Eredeti cikk dátuma: 2020. március 27.
Eredeti cikk címe: Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma
Eredeti cikk szerzői: Chenguang Shen, PhD; Zhaoqin Wang, PhD; Fang Zhao, PhD; et al Yang Yang, MD; Jinxiu Li, MD; Jing Yuan, MD; Fuxiang Wang, MD; Delin Li, PhD; Minghui Yang, PhD; Li Xing, MM; Jinli Wei, MM; Haixia Xiao, PhD; Yan Yang, MM, Jiuxin Qu, MD; Ling Qing, MM; Li Chen, MD; Zhixiang Xu, MM; Ling Peng, MM; Yanjie Li, MM; Haixia Zheng, MM; Feng Chen, MM; Kun Huang, MM; Yujing Jiang, MM, Dongjing Liu, MD; Zheng Zhang, MD; Yingxia Liu, MD; Lei Liu, MD
Eredeti cikk elérhetősége: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763983#243527165
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Legindi Zoltán
Lektor(ok): dr. Szabad Zoltán, dr. Serly Julianna, dr. Benedek-Kováts Emese
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Varga Katalin

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


Kulcskérdések

Kérdés: Hasznos lehet-e a rekonvaleszcens plazma transzfúziója koronavírus betegség 2019 (COVID19) miatt kritikus állapotban lévő betegek kezelésében?

Eredmények: Ebben a kontrollcsoport nélküli esetsorozatban 5 COVID19 és akut respiratorikus distressz szindrómában (ARDS) szenvedő, kritikus állapotú beteg kapott neutralizáló antitestet tartalmazó rekonvaleszcens plazmát, melyet a klinikai állapotuk javulása követett.

Jelentőség: Ezek az előzetes eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a rekonvaleszcens plazma transzfúziója segíthet a COVID19 és az ARDS betegségben szenvedő, kritikus állapotú betegek kezelésében, viszont ez a felvetés véletlenszerű klinikai vizsgálatok értékelését igényli.

Absztrakt

Fontosság

A 2019-es koronavírus betegség (COVID19) egy olyan világjárvány, melynek a mortalitása jelentős és nincs ellene megfelelő terápiás hatóanyag. Kiemelten fontos, hogy találjunk új, hatékony kezelési módokat.

Cél

Annak megállapítása, hogy hasznos lehet-e a rekonvaleszcens plazma transzfúziója a koronavírus betegség 2 (SARS-CoV-2) fertőzés miatt kritikus állapotban lévő, súlyos akut légzési elégtelenségben szenvedő betegek kezelésében.

Tervezés, helyszín és résztvevők

A laboratóriumi vizsgálattal igazolt COVID19 és akut légzőszervi distressz szindrómában (ARDS) szenvedő, 5 olyan kritikus állapotú beteg esetsorozata, akik megfelelnek a következő kritériumoknak: gyors lefolyású tüdőgyulladás és a vírusellenes kezelés ellenére is folyamatosan magas vírusterhelés; PaO2/FiO2 <300; és gépi lélegeztetés. Mind az 5 beteg rekonvaleszcens plazma kezelésben részesült. A vizsgálatot a kínai Shenzenben, a Shenzeni 3. számú Népkórház fertőző osztályán végezték 2020. január 20-a és március 25-e között. A nyomon követés utolsó napja 2020. március 25-e volt. A rekonvaleszcens plazma transzfúziója előtti és utáni klinikai eredményeket összevetették.

Kitettség

A betegeknek adott rekonvaleszcens plazma SARS-CoV-2-re specifikus antitest (lgG) kötődési titere meghaladta az 1:1000 mennyiséget  (a végponti hígítási titert enzimhez kapcsolt  immunoszorbens vizsgálattal [ELISA] határozták meg), valamint a 40-es értéknél nagyobb neutralizáló titert (végponti hígítási titer), amelyek 5 olyan betegtől származtak, akik felépültek a COVID19-betegségből. A rekonvaleszcens plazmát a felvételüket követő 10. és 22. nap között kapták.

Legfontosabb kimenetelek és intézkedések

A testhőmérséklet változása, a Sequential Organ Failure Assessment (szekvenciális szervi elégtelenség értékelő SOFA) pontok (tartomány: 0-24, ahol a magasabb pontszám súlyosabb betegségre utal), PaO2/FiO2 arány, vírusterhelés, szérum antitest-titer, rutin vérkép és biokémiai vizsgálatok, ARDS, légzés- és extrakorporális membrán oxigenizációs (ECMO) támogatás a rekonvaleszcens plazma transzfúziója előtt és után.

Eredmények

A kezelés ideje alatt mind az 5 páciens (36-65 év közötti, 2 nő) gépi lélegeztetésben részesült, antivirális készítményeket és metilprednizolont kapott. A plazmatranszfúziót követően az 5 betegből négynél 3 napon belül normalizálódott a testhőmérséklet, a SOFA-pontszám csökkent és 12 napon belül a PaO2/FiO2 emelkedett (előtte: 172-276, utána 284-366). A transzfúziót követő 12 napon belül a vírusterhelés csökkent és negatív lett, míg a SARS-CoV-2-re specifikus ELISA és a neutralizáló antitesttiterek emelkedtek (előtte: 40-60, utána, a 7. napon 80-320). Az ARDS a transzfúziót követő 12. napon 4 páciensnél enyhült és 2 héten belül 3 beteget le is vettek a lélegeztető gépről. 5 betegből hármat kiengedtek a kórházból (a kórházi tartózkodásuk ideje 53, 51 és 55 nap), 2 állapota pedig stabilizálódott a transzfúziót követő 37. napra.

Következtetés és relevancia

Ebben a kontrollcsoport nélküli esettanulmányban 5 COVID19-ben és ARDS-ben szenvedő kritikus állapotú beteg kapott neutralizáló antitestet tartalmazó rekonvaleszcens plazmát, melyet a klinikai állapotuk javulása követett. A korlátozott mintaelemszám és a kísérlet elrendezése kizárja, hogy határozott kijelentést tegyünk a kezelés esetleges hatékonysága kapcsán, ugyanakkor ezek a megfigyelések klinikai vizsgálatok keretében történő értékelést igényelnek.

Bevezető

A kínai Vuhan városából származó, súlyos akut légzési tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) járvány gyorsan terjed világszerte1. 2020. március 24-ig Kína 81 767 esetről számolt be, melyből 3281 végződött halállal, és a WHO a 2019-es koronavírus(COVID19)-betegséget világjárvánnyá nyilvánította. 2020. március 18-ig megközelítőleg 195 ország jelentett eseteket2.

A COVID19-betegség ellen specifikus terápiás hatóanyagok vagy vakcinák nem állnak rendelkezésre3. Számos terápia, például a remdesivir és a favipiravir kapcsán folynak vizsgálatok3,4, de ezeknek a gyógyszereknek a vírusok elleni hatékonysága még nem ismert. A rekonvaleszcens plazma használatát a 2014-es ebola vírus okozta járvány során empirikus kezelésként ajánlották, a közel-keleti légúti tünetegyüttest okozó koronavírus (MERS) kezelésére a protokollt 2015-ben dolgozták ki5. Ez a megközelítés a többi vírusfertőzés, mint például a SARS-CoV, a H5N1 madárinfluenza és a H1N1 influenza, kapcsán is azt sugallja, hogy a rekonvaleszcens plazma transzfúziója hatásos610. A korábbi beszámolók szerint a legtöbb beteg a rekonvaleszcens plazmatranszfúziót egy alkalommal kapta911. Egy, a 2009-es A típusú influenza (H1N1) pandémia során végzett vizsgálatban a súlyos fertőzések rekonvaleszcens plazmával történő kezelését (n = 20 beteg) csökkent légúti vírusterheléssel, szérum citokinválasszal és mortalitással hozták összefüggésbe10. Egy másik, 80 SARS beteget érintő vizsgálatban a rekonvaleszcens plazmát kapók körében a tünetek megjelenését követő 22. napon magasabb volt a hazabocsátottak aránya, mint azoknál, akik nem részesültek ilyen terápiában12. Ennek megfelelően ezek az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a rekonvaleszcens plazmatranszfúzió alkalmazása hasznos lehet a SARS-CoV-2 vírussal fertőzött betegek kezelésében.

A jelen tanulmány célja a COVID19-betegségben szenvedő, kritikus állapotú betegek rekonvaleszcens plazmatranszfúzióval történő kezelésével összefüggő kezdeti klinikai tapasztalatok bemutatása.

Módszerek

A vizsgálatot a kínai Shenzenben, a Shenzeni 3. számú Népkórház fertőző osztályán végezték 2020. január 20-a és március 25-e között. A nyomon követés utolsó napja 2020. március 25-e volt. A vizsgálatot jóváhagyta a Shenzeni 3. számú Népkórház etikai bizottsága és valamennyi beteg az írásbeli hozzájárulását adta.

Betegek

A laboratórium kvantitatív reverztranszkripciós polimeráz-láncreakció (qRT-PCR) (GeneoDX Co, Ltd) alkalmazásával igazolta a COVID19-betegséget13, és a rekonvaleszcens plazmakezeléshez azokat a betegeket választották ki, akik megfeleltek a következő kritériumoknak: (1) vírusellenes kezelés ellenére súlyos, gyors lefolyású tüdőgyulladásuk és folyamatosan magas vírusterhelésük volt; (2) PaO2/FiO2  <300 (a PaO2 értéket Hgmm-ben, és a belélegzett oxigénfrakciót a FiO2 értékkel mérték)14; továbbá (3) akkor vagy korábban lélegeztető gépre helyezték. A szérumot valamennyi páciens esetében a rekonvaleszcens plazmatranszfúziót megelőző napon vették le, és enzimhez kapcsolt immunoszorbens vizsgálatot (ELISA) végeztek és neutralizáló antitesttitereket mértek. A betegek ABO vércsoportját is meghatározták, hogy biztosítsák a potenciális összeférhetőséget a rekonvaleszcens donorplazmával, mindegyikük egymás után 2, 200-250 ml ABO összeférhető rekonvaleszcens plazmatranszfúziót (összesen 400 ml rekonvaleszcens plazma) kapott a donortól történt levétel napján. A betegek folyamatosan kapták a vírus elleni készítményeket mindaddig, amíg a SARS-CoV-2 vírusterhelés negatívvá nem vált.

Betegség súlyosság szerinti osztályozása

A laboratórium által SARS-CoV-2-fertőzöttnek minősített betegek közül azok számítanak kritikus állapotúnak, akikre az alábbiak bármelyike jellemző: (1) gépi lélegeztetést igénylő légzési elégtelenség, (2) sokk, melyet a megfelelő folyadékbevitel ellenére is szükséges vazopresszor terápia és megemelkedett laktátszint (>2 mmol/l) jellemez, vagy (3) egyéb, intenzív kezelést (ITO) igénylő szervi elégtelenség.

Donorok

Az 5 rekonvaleszcens plazmát adó donor életkora 18 és 60 év között volt. Ezek a donorok felépültek a SARS-CoV-2-fertőzésből és felkérték őket, hogy – írásbeli hozzájárulásukat követően – adjanak a rekonvaleszcens plazmájukból. Korábban valamennyi donornál laboratórium igazolta a COVID19 fennállását, majd később, a véradás idején végzett tesztjük negatív lett a SARS-CoV-2 és egyéb légzőszervi vírusokra, mint a Hepatitis B, C, és HIV vírusokra és a szifiliszre. A donorok legalább 10 napig jól (tünetmentesek) voltak és a SARS-CoV-2-re specifikus szérum antitesttiter értéke meghaladta az 1:1000 értéket, míg a neutralizáló antitesttiter meghaladta a 40 értéket. A felajánlást követően minden donortól 400 ml rekonvaleszcens plazmát nyertek aferézissel, majd a plazmát még aznap transzfundálták a páciensekbe.

Klinikai adatok

Az 5 páciensre vonatkozó, a rekonvaleszcens plazmatranszfúzió előtti és utáni klinikai információkat a kórház számítógépes rendszerének áttekintésével gyűjtötték, és a következőket tartalmazták: demográfiai adatok, a felvételi napok száma a tünetek megjelenését követően, az aktuális tünetek, a különböző kezelések adatai, beleértve a gépi lélegeztetést, antivirális terápiát és szteroidokat, a klinikai adatokat, többek között a testhőmérsékletet, a PaO2/FiO2 értéket, a szekvenciális szervi elégtelenség (SOFA) értékelő pontjait (0-24, ahol a magasabb pontszám súlyosabb betegségre utal); a laboratóriumi adatokat, beleértve a fehérvérsejtszámot, limfocitaszámot, a máj- és vesefunkciókat értékelő kémiai paneleket, a ciklus küszöbértékét (Ct), a gyulladási faktorokat, mint C-reaktív fehérje (CRP), a prokalcitonin és az IL-6 szint; és szérum antitesttitert (IgG, IgM és a neutralizáló antitesteket); a mellkasi képalkotók adatait, valamint a szövődményekre vonatkozó információkat, mint például az akut légzőszervi distressz szindróma (ARDS), a bakteriális tüdőgyulladás vagy a többszervi elégtelenség.

Kvantitatív RT-PCR

A SARS-CoV-2 betegséggel kapcsolatos qRT-PCR-t a korábban leírtak szerint végezték13. A kórházi ápolás alatt gyűjtött orrgarati mintákat vírusszállító dobozban küldték a laboratóriumba. A mintákból a Kínai Élelmiszer- és Gyógyszerhatóság által engedélyezett QIAamp RNA Vírus Kit (Qiagen) alkalmazásával teljes nukleinsavextrakciót végeztek, míg a kereskedelmi forgalomban kapható, a specifikusan a 2019-nCov kimutatására szolgáló kittel (GeneoDX Co) végezték el a qRT-PCR vizsgálatot. Minden egyes RT-PCR-elemzés során kaptak egy Ct-értéket, ami azoknak a ciklusoknak a számát jelölte, ami szükséges volt ahhoz, hogy a fluoreszcens jel átlépje a pozitív teszt küszöbértékét: egy magasabb Ct-érték alacsonyabb vírusterhelésre utal. A mintákat pozitívnak tekintették, ha a Ct-érték 37,0 vagy annál alacsonyabb volt, illetve akkor volt negatív, ha az értéket nem lehetett meghatározni. A 37-et meghaladó Ct-értéket mutató vizsgálatokat megismételték. A mintát akkor fogadták el pozitívnak, ha a megismételt vizsgálat eredménye megegyezett az előzetes vizsgálatéval, és a Ct-érték 37 és 40 közé esett. Ha a megismételt vizsgálat során nem lehetett meghatározni a Ct-értéket, a mintát negatívnak tekintették. A klinikai mintákkal és a SARS-CoV-2-vírussal kapcsolatos valamennyi eljárást 3. szintű biológiai biztonságú laboratóriumban végezték. Az 5 recipiens Ct-értékeit a transzfúzióhoz képest a -1., 1., 3., 7. és 12. napon ellenőrizték.

ELISA

A mikrotiter lemezeket (Sangon Biotech) egy éjszakára 4°C-on tartották 4 μg/ml rekombináns SARS-CoV-2 RBD (receptorkötő domén) fehérjével bevonva (50 μl/lyuk), melyet a laboratóriumunk a 293-T sejtekben termeltetett. A lemezeket háromszor mosták 0,1%vol/vol Tween-20 (PBST) tartalmú foszfátpuffer (PBS) oldattal, majd 2 órán keresztül 37 °C-on (2%wt/vol zsírmentes száraz tejport tartalmazó PBS oldattal) blokkolták. A szérummintákat kezdeti koncentrációként 200-szorosára hígították PBS-ben, majd a szérum háromszoros hígítási sorozatát mérték a lyukakhoz, és 60 percig 37°C-on inkubálták. 3 mosás után 100 μl torma-peroxidázzal konjugált kecske antihumán IgG (az IgG antitesttiter észleléséhez) és IgM (az IgM antitesttiter érzékeléséhez) antitest oldatot (Sangon Biotech) adtak minden egyes lyukhoz, majd 60 percig 37°C-on inkubálták. 5 mosás után szobahőmérsékleten és sötétben 100 μl tetrametilbenzidint (Sangon Biotech) adtak hozzá. 15 perc múlva a reakciót 2M H2SO (kénsav) oldattal leállították. Az abszorbanciát 450 nm-en mérték. Minden mintát három párhuzamosban futtattak. Az ELISA titereket a végponti oldatban határozták meg.

Szérum neutralizációs vizsgálat

A Vero sejteket (10′4) a fertőzés előtt 24 órán keresztül tenyésztették egy 96-lyukú (Costar) lemezen. A fertőzés napján a sejteket kétszer mosták. A páciensek szérummintáit 30 percig inkubálták 56°C-on, majd kétszeresre hígították a sejtkultúra médiumában (Modified Eagle Medium). Az oldott szérumminta (2-től 2056-szoros hígítású) alikvotjait (40 μl) adták az 50 μl sejtkultúrát tartalmazó médiumhoz, amely BetaCoV/Shenzhen/SZTH-003/2020 törzsvírus (melyet a kórház izolált, GISAID hozzáférési szám: EPI_ISL_406594)15 szövetkultúrát fertőző dózisának (TCID50) 50-szeresét tartalmazta a 96-lyukú lemezen, majd 2 órán keresztül inkubálták 37°C-on 5% CO2 jelenlétében. A vírus-antitest keveréket ezután hozzáadták a sejtekhez a 96-lyukú lemezen, majd a lemezeket 37°C-on inkubálták, majd egy ötnapos inkubálást követően mikroszkópos vizsgálatnak vetették alá, hogy megállapítsák a citopátiás hatást. A szérum legnagyobb hígítású oldatát, amely mutatta a SARS-CoV-2 gátlási aktivitását, neutralizáló antitesttiterként rögzítették. A vizsgálatot három párhuzamos vizsgálatban egészséges önkéntesek negatív kontrollmintájával végezték.

Eredmények

Öt beteget (36-73 évesek, 2 nő) kezeltek a rekonvaleszcens plazmával. Egyikük sem dohányzott, és ötből négynek nem volt előzetes betegsége. Mind az 5 beteg részesült különböző vírusellenes és szteroidterápiában (1. táblázat). A rekonvaleszcens plazmát a felvételüket követő 10. és 22. nap között kapták.

A Ct érték a kórházi felvételük idején 18,9 és 38,0 között volt, a plazmatranszfúzió napján pedig 22,0 és 35,9 között (2. táblázat és 1A ábra). Ez a transzfúziót követő 1 napon belül emelkedett (javult). Az 5. számú beteg Ct értéke a transzfúziót követő 1. napon, a 3. és 4. számú betegé a 3. napon, az 1. és 2. számú betegé a transzfúziót követő 12. napon vált negatívvá (2. táblázat).

A SOFA-pontszám a plazmatranszfúziót megelőzően 2 és 10 között volt, majd a transzfúziót követő 12. napon 1 és 4 közé csökkent (2. táblázat és 1B ábra). A PaO2/FiO2 értéke a transzfúzió előtt 172 és 276 között volt, majd a transzfúziót követő 7. napon belül 5 betegből 4 esetében növekedett (javult) (átlag: 206-290), majd a plazmakezelést követő 12. napon jelentősen emelkedett (284-366) (2. táblázat és 1C ábra). A plazmatranszfúzió előtt a testhőmérséklet 36,7 és 39,0°C között mozgott, a transzfúziót követő harmadik napon pedig normalizálódott (2. táblázat és 1D ábra).

A kezelést követően az 1., a 2., a 4. és az 5. beteg esetén a CRP, a prokalcitonin és az IL-6 gyulladást jelző biomarkerek, míg a 3. betegnél a CRP és prokalcitonin értékek csökkentek (2. táblázat).

Ezeknél a betegeknél a tüdő komputertomográfiai vizsgálata a plazmatranszfúziót megelőzően minden esetben súlyos tüdőgyulladást mutatott, majd a plazmatranszfúziót követő harmadik napon az 1. beteg tüdőkárosodásának javulása volt látható (Melléklet 1e-ábra), míg a többi beteg esetében a plazma kezelést követő 3. napon a tüdőkárosodás fokozatos javulása volt érzékelhető (Melléklet 2., 3., 4. és 5.e-ábra).

A rekonvaleszcens plazma adása előtti napon a donorok RBD-specifikus IgG és IgM ELISA titerei 1800 és 16 200 között voltak (ELISA végponti hígítási titerek) (3. táblázat). A SARS-CoV-2 elleni vírusneutralizáló titerek értéke 80 és 480 között volt (neutralizáló végponti hígítási titerek). A rekonvaleszcens transzfúziót megelőző napon az 5 beteg RBD-specifikus IgG ELISA titerei 1800 és 48 600 közötti értéket mutattak, míg az IgM-titerek 5400 és 145 800 között mozogtak (A Melléklet e-Táblázat). A rekonvaleszcens plazma transzfúzióját követően ezeknek a betegeknek a szérumában az IgG- és IgM-titerek az idő függvényében emelkedtek. A kezelt betegek IgG-titerei 145 800, 5400, 5400, 145 800 és 145 800, míg az IgM-titerei 145 800, 5400, 5400, 437 400 és 145 000 értékre emelkedtek a transzfúziót követő 3. napon. Ezek az IgG- és IgM-titerek a transzfúziót követő 7. napon megtartották a magas szintet (2A ábra és 2B ábra e-Táblázat a Mellékletben). Az 5 kezelt neutralizáló antitesttiterei a transzfúzió előtt 40 és 160 között voltak, majd egy nappal a transzfúziót követően elérték a 320, 80, 80, 160 és 240, a 7. napon pedig a 320, 160, 160, 240 és 480 értéket (2C ábra; e-Táblázat a Mellékletben).

A transzfúzió idején mind az 5 beteg gépi lélegeztetésben részesült, és 3 beteget (a 3., a 4. és az 5. számút) levettek a lélegeztető gépről (2. táblázat). A plazmakezelés idején a 2. számú beteg ECMO kezelésben részesült, melyre a transzfúziót követő 5. napon már nem volt szükség (2. táblázat). A 3., a 4. és az 5. számú beteget kiengedték a kórházból (a kórházi tartózkodásuk hossza: 53, 51 és 55 nap). 2020. március 25-re az 1. és 2. számú beteg maradt kórházi kezelés alatt, melynek hossza addig fejenként 37 nap volt.

Diszkusszió

Ebben az esettanulmány-sorozatban 5 kritikus állapotban lévő COVID19-beteget kezeltek rekonvaleszcens plazmával. A Ct értékelés szerint a rekonvaleszcens plazmával történő kezelés napjai alatt a vírusterhelés csökkent, és a betegek klinikai állapota javult, ahogy azt a testhőmérséklet csökkenése, a javult PaO2/FiO2 értékek és a mellkasfelvételek is mutatták. Négy beteg esetén, akik gépi lélegeztetésben és ECMO-kezelésben részesültek, a plazmatranszfúziót követő 9. napon nem volt szükség tovább a légzéstámogatásra.

A korábbi vizsgálatok beszámoltak a rekonvaleszcens plazmatranszfúzió alkalmazásáról különböző fertőzések kezelése során6,10,16. Például SARS betegek (n = 50) esetén jelentősen magasabb volt a kórházból kiengedettek száma a betegség megjelenését követő 22. napon (73,4% vs. 19,0%; P<.001), és alacsonyabb volt a halálozási arány (0% vs 23,8%; P = .049) a rekonvaleszcens plazmával kezelt csoportban (n = 19), mint a szteroidkezelésben részesültek csoportjában (n = 21)17. Egy másik tanulmány szerint, amelyben 93 A típusú influenzában (H1N1) szenvedő beteget vizsgáltak, azoknál, akik rekonvaleszcens plazma kezelésben részesültek (n = 20) jelentősen kisebb volt a halálozás (20% vs 54,8%; P = .01) és alacsonyabb volt a medián limfocitaszám az intenzív osztályra történő felvételkor, mint a kontrollcsoportban (n = 73)10.

Ebben a vizsgálatban a plazma gyűjtése és transzfúziója egy korábban leírt tanulmány szerint történt10. Ezen kívül a plazma levétele a donoroktól és a transzfúziója a páciensbe ugyanazon a napon történt, ami segített megőrizni a plazma természetes aktivitását.

A korábbi vizsgálatok megállapították, hogy a vírusterhelés nagy mértékben összefügg a betegség súlyosságával és lefolyásával18. A humán A típusú influenza (H5N1) halálos végkifejletét a magas vírusterheléssel és a hipercitokinémiával magyarázták19. A vírus elleni kezelés mellett a vírusspecifikus neutralizáló antitest, amely felgyorsíthatja a vírus felszámolását és megakadályozza, hogy behatoljon a célsejtekbe, a gazdatest fő víruskorlátozó és vírustól megtisztító mechanizmusaként működik2022. Jelen vizsgálat során a SARS-CoV-2 a legalább 10 napig adott vírusellenes kezelés ellenére mind az 5 betegnél továbbra is kimutatható volt, a rekonvaleszcens plazma adását követően azonban a vírusterhelés hamarosan csökkent és egy idő után nem volt kimutatható. Az ELISA eredményei alapján a donoroktól származó valamennyi plazmában magasak voltak a vírusspecifikus IgG és IgM ELISA titerek. Ezen kívül az 5 páciens vírusfertőzésének korlátozása szempontjából lényeges neutralizáló antitesttiterek jelentősen növekedtek a plazmatranszfúziót követően. Az eredmények felvetik annak lehetőségét, hogy a rekonvaleszcens plazmából származó antitestek hozzájárulhatnak a vírus eltűnéséhez és a tünetek javulásához. A vírusneutralizáló antitestek mellett a HIV-1 vírus in vivo vizsgálata során bizonyították, hogy az antitestek felgyorsították a fertőzött sejtek tisztulását.23 A vizsgálat során a rekonvaleszcens plazmakezelés alatt és azt követően valamennyi beteg kapott vírusellenes szereket is, többek között interferont és lopinavir/ritonavirt, ami szintén hozzájárulhatott a vírus megfigyelt eltűnéséhez.

Korlátok

Ennek a vizsgálatnak több korlátja is volt. Először is, kicsi volt a mintaelemszám, és nem volt kontrollcsoportja. Másodszor, nem egyértelmű, hogy ezeknek a betegeknek nem javult volna-e az állapota a rekonvaleszcens plazma transzfúziója nélkül is, bár a Ct és a PaO2/FiOváltozások bíztatóak. Harmadszor, valamennyi pácienst több, egyéb készítménnyel is kezelték (beleértve a vírus elleni gyógyszereket is), és így nem dönthető el, hogy a megfigyelt javulás nem a rekonvaleszcens plazma, hanem a többi terápia eredménye-e. Negyedszer, a plazmatranszfúzióra a kórházi felvételt követő 10-22. napon került sor; így nem dönthető el, hogyha időben másképp történt volna a kezelés, az eltérő eredménnyel járt volna-e. Ötödször, nem ismert, hogy ez a módszer csökkentené-e a halálozási arányt.

Következtetések

Ebben a kontrollcsoport nélküli esettanulmányban 5 COVID19-ben és ARDS-ben szenvedő, kritikus állapotú beteg kapott neutralizáló antitestet tartalmazó rekonvaleszcens plazmát, melyet a klinikai állapotuk javulása követett. A korlátozott mintaméret és a kísérleti elrendezés kizárja, hogy határozott kijelentést tegyünk a kezelés esetleges hatékonysága kapcsán, ugyanakkor ezek a megfigyelések klinikai vizsgálatok kereteiben történő értékelést igényelnek.

Irodalomjegyzék

1. Huang  C, Wang  Y, Li  X,  et al.  Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.  Lancet. 2020;395(10223):497-506.PubMedGoogle ScholarCrossref

2. WHO. Novel coronavirus (COVID-19) situation. Updated March 24, 2020 https://who.sprinklr.com/explorer

3. Wu  Z, McGoogan  JM.  Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention.  JAMA. 2020. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2648ArticlePubMedGoogle Scholar

4. Lu  H.  Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV).  Biosci Trends. 2020;14(1):69-71.PubMedGoogle ScholarCrossref

5. Chen  L, Xiong  J, Bao  L, Shi  Y.  Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19.  Lancet Infect Dis. 2020;S1473-3099(20)30141-9.PubMedGoogle Scholar

6. Kraft  CS, Hewlett  AL, Koepsell  S,  et al; Nebraska Biocontainment Unit and the Emory Serious Communicable Diseases Unit.  The use of TKM-100802 and convalescent plasma in 2 patients with Ebola virus disease in the United States.  Clin Infect Dis. 2015;61(4):496-502.PubMedGoogle ScholarCrossref

7. van Griensven  J, Edwards  T, de Lamballerie  X,  et al; Ebola-Tx Consortium.  Evaluation of convalescent plasma for Ebola virus disease in Guinea.  N Engl J Med. 2016;374(1):33-42.PubMedGoogle ScholarCrossref

8. Florescu  DF, Kalil  AC, Hewlett  AL,  et al.  Administration of brincidofovir and convalescent plasma in a patient with Ebola virus disease.  Clin Infect Dis. 2015;61(6):969-973.PubMedGoogle ScholarCrossref

9. Zhou  B, Zhong  N, Guan  Y.  Treatment with convalescent plasma for influenza A (H5N1) infection.  N Engl J Med. 2007;357(14):1450-1451.PubMedGoogle ScholarCrossref

10. Hung  IF, To  KK, Lee  CK,  et al.  Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection.  Clin Infect Dis. 2011;52(4):447-456.PubMedGoogle ScholarCrossref

11. Burnouf  T, Radosevich  M.  Treatment of severe acute respiratory syndrome with convalescent plasma.  Hong Kong Med J. 2003;9(4):309.PubMedGoogle Scholar

12. Cheng  Y, Wong  R, Soo  YO,  et al.  Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong.  Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46.PubMedGoogle ScholarCrossref

13. Yang  Y, Yang  M, Shen  C,  et al Evaluating the accuracy of different respiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viral shedding of 2019-nCoV infections. Preprint. medRxiv. Preprint posted online February 17, 2020. doi:10.1101/2020.02.11.20021493

14. Villar  J, Blanco  J, del Campo  R,  et al; Spanish Initiative for Epidemiology, Stratification & Therapies for ARDS (SIESTA) Network.  Assessment of PaO₂/FiO₂ for stratification of patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome.  BMJ Open. 2015;5(3):e006812. doi:10.1136/bmjopen-2014-006812PubMedGoogle Scholar

15. Liu  C, Yang  Y, Gao  Y,  et al Viral architecture of SARS-CoV-2 with post-fusion spike revealed by Cryo-EM. bioRxiv. Preprint posted online March 5, 2020. doi:10.1101/2020.03.02.972927

16. Yeh  KM, Chiueh  TS, Siu  LK,  et al.  Experience of using convalescent plasma for severe acute respiratory syndrome among healthcare workers in a Taiwan hospital.  J Antimicrob Chemother. 2005;56(5):919-922.PubMedGoogle ScholarCrossref

17. Mair-Jenkins  J, Saavedra-Campos  M, Baillie  JK,  et al; Convalescent Plasma Study Group.  The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis.  J Infect Dis. 2015;211(1):80-90.PubMedGoogle ScholarCrossref

18. Ng  KT, Oong  XY, Lim  SH,  et al.  Viral load and sequence analysis reveal the symptom severity, diversity, and transmission clusters of rhinovirus infections.  Clin Infect Dis. 2018;67(2):261-268.PubMedGoogle ScholarCrossref

19. de Jong  MD, Simmons  CP, Thanh  TT,  et al.  Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia.  Nat Med. 2006;12(10):1203-1207.PubMedGoogle ScholarCrossref

20. Shen  C, Chen  J, Li  R,  et al.  A multimechanistic antibody targeting the receptor binding site potently cross-protects against influenza B viruses.  Sci Transl Med. 2017;9(412):eaam5752.PubMedGoogle Scholar

21. Shen  C, Zhang  M, Chen  Y,  et al.  An IgM antibody targeting the receptor binding site of influenza B blocks viral infection with great breadth and potency.  Theranostics. 2019;9(1):210-231.PubMedGoogle ScholarCrossref

22. Wang  C, Li  W, Drabek  D,  et al A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. Preprint posted online March 12, 2020. doi:10.1101/2020.03.11.987958

23. Lu  CL, Murakowski  DK, Bournazos  S,  et al.  Enhanced clearance of HIV-1-infected cells by broadly neutralizing antibodies against HIV-1 in vivo.  Science. 2016;352(6288):1001-1004.PubMedGoogle ScholarCrossref