Eredeti cikk dátuma: 2020. április 13.
Eredeti cikk címe: Is COVID-19 an Endothelial Disease? Clinical and Basic Evidence
Eredeti cikk szerzői: Celestino Sardu, Jessica Gambardella , Marco Bruno Morelli , Xujun Wang , Raffaele Marfella , Gaetano Santulli
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.preprints.org/manuscript/202004.0204/v1
Eredeti cikk státusza: preprint
Fordító(k): Jerkovich Gyula
Lektor(ok): dr. Serly Julianna
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


Absztrakt

A 2019-es koronavírus-betegségben (COVID19) szenvedő betegek által leggyakrabban jelentett tünetek a köhögés, a láz és a légszomj. A COVID19-betegeknél általában megfigyelt főbb események (pl. magas vérnyomás, trombózis, tüdőembólia) azonban arra utalnak, hogy a vírus az endotéliumot célozza, az emberi test egyik legnagyobb kiterjedésű sejtrétegét. Ebben a cikkben klinikai és preklinikai bizonyítékokat foglalunk össze, amelyek alátámasztják a hipotézist, hogy a COVID19 fő célpontja az endotélium.

Bevezetés

A 2019-es koronavírus-betegség (COVID19) globális méretű népegészségügyi válsághelyzetet jelent.

Az első COVID19-betegeket a kínai Hupej tartománybeli Vuhanból jelentették 2019 decemberében, azóta a betegség, amelyet a SARS-CoV-2 (súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2) okoz, világszerte elterjedt1. A leggyakrabban jelentett tünetek a köhögés, a láz és a légszomj. A betegség patofiziológiája magyarázza, miért a légzőszervi tünetek a leggyakoribbak: a vírus a gazdasejteken található angiotenzinkonvertáló enzim 2-höz (ACE2)2, 3 kötődik, amely nagyon gyakori a tüdőben4. Az ACE2-t azonban az endotélsejtek (EC-k)5, 6 is expresszálják, és a COVID19-betegeknél általában megfigyelt főbb klinikai események (pl. magas vérnyomás7, trombózis8, tüdőembólia9) látszólag arra utalnak, hogy a vírus az endotéliumot célozza, az emberi test egyik legnagyobb kiterjedésű sejtrétegét10

A COVID19 patogenezise

A SARS-CoV-2 a tüskének elnevezett sejtfelszíni glikoproteinjének (peplomer) segítségével hatol be a gazdasejtbe, és kimutatták, hogy az ACE2 tölti be a másodlagos receptor szerepét ebben a folyamatban11, 12. Ezért lehetséges, hogy az egyes szövetekben az ACE2 gyakorisága korrelál az adott szövet kóros elváltozásával13-16. A SARS-CoV-2 behatolásánál az emberi sejtek felszínén lévő más receptorok szerepét is felvetették, többek között a transzmembrán szerin-proteáz 2 (TMPRSS2)17, a sziálsav-receptorok18, 19 és az extracelluláris mátrix metalloproteináz-inducerek (CD147, ami baziginként is ismert) is szóba kerültek20

Érdekes, hogy az endotélsejtek mind a 4 receptorfajtát expresszálják21-24 (1. ábra). Ezek közül az ACE2 a legtöbbet tanulmányozott receptor16, 25-29;például kimutatták, hogy genetikai inaktiválása H5N1-fertőzött egerekben súlyos tüdőkárosodást okoz30, ugyanakkor rekombináns humán ACE2-t kifejező egerekben enyhíti a H5N1 vírus által okozott tüdőkárosodást30. Fontos megjegyezni, hogy jelenleg az ACE2 a kardiológusok körében heves vita tárgyát képezi31-34, és egyes aggályok szerint a hipertónia kezelésére többek között alkalmazott renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS) gátló hatóanyagok hozzájárulhatnak az egészségre gyakorolt nemkívánatos hatásokhoz16, 35, 36; kimutatták, hogy a TMPRSS2 kötődik a vírus tüske glikoproteinjéhez17; nemrégiben publikált szerkezeti vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a koronavírusok kötődhetnek a sziálsavreceptorokhoz18; kimutatták, hogy a CD147 szerepe alapvető a citomegalovírus endotélsejtekbe jutásában24.

Az endoteliális diszfunkció olyan szisztémás állapotot jelent, amelyben az endotélium elveszíti fiziológiás tulajdonságait, ami magába foglalja a vazodilatáció elősegítését, a fibrinolízist és a trombociták összecsapódásának megakadályozását; továbbá úgy tűnik, az endoteliális diszfunkciót gyakran észlelik diabéteszes betegeknél37. Cikkünkben azokat a klinikai és preklinikai eredményeket tárgyaljuk, amelyek alátámasztják hipotézisünket: a COVID19 károsítja az endoteliális funkciót (2. ábra).

A hipertónia és a COVID19

Több vizsgálóorvos felhívta a figyelmet arra, hogy a COVID19-betegek körében az átlagnál nagyobb a hipertónia gyakorisága38, 39. Emellett úgy tűnik, a hipertónia szorosan összefügg az előrehaladott életkorral, ami a COVID19 mortalitásának az egyik legerősebb előrejelzője8,40. A Vuhan környékén végzett obszervációs és retrospektív vizsgálatok szerint a hipertónia valóban a COVID19-cel együtt leggyakrabban előforduló társbetegség, 15-31,2%-os gyakorisággal8, 41-44. A legnagyobb vizsgálatot Guan és munkatársai végezték 2019. december 11. és 2020. január 29. között. Vizsgálatukban 1099 kórházban kezelt és járóbetegről közöltek adatokat, akik laboratóriumi teszttel igazolt SARS-CoV-2-fertőzöttek voltak41; ebben a kohorszban 165 betegnek (kb. 15%) volt magas vérnyomása41. A szerzők értékelték a betegség súlyosságát, valamint az intenzív osztályra (ITO) való felvétel, a gépi lélegeztetés és a halálozás összesített adatait is, és arra a következtetésre jutottak, hogy a hipertóniás betegek 23,7%-a volt súlyos állapotú (szemben a normotenziós betegek 13,4%-ával), és közülük 35,8% (szemben a normotenzíós betegek 13,7%-ával) került az összetett végpontot jelentő intenzív osztályra, lélegeztetőgépre és hunyt el41.

A hipertenziós betegek magas arányát a COVID19-betegek körében később egy vuhani kórházban kezelt 41 betegnél végzett prospektív vizsgálatban42 megerősítették, majd egy igazolt SARS-CoV-2-fertőzött betegeken végzett nagyobb vizsgálat is bizonyította, amelybe 138 kórházban kezelt beteget vontak be43. Megjegyzendő, hogy az utóbbi közleményben a hipertónia aránya 31,2% volt, és a SARS-CoV-2-fertőzött hipertóniás betegek 58,3%-a került intenzív osztályra, szemben a normotenziós betegek 21,6%-os arányával43; ez azt bizonyítja, hogy az ITO-n kezelt COVID19-betegeknél társbetegségként gyakran fordul elő hipertónia43. Hasonlóképpen, a jinyintani kórház és a vuhani tüdőkórház 191 COVID19-betege közül 58 (30%) volt hipertóniás, közülük 26 (a hipertóniás betegek 48%-a) nem élte túl a koronavírus-betegséget, míg a túlélők száma 32 (23%) volt8.

Végül egy további megerősítés a hipertóniás betegek 30%-os arányára a COVID19 súlyosságán alapuló, 140 betegnél végzett elemzés Vuhanból: 58 beteget soroltak a súlyos, 82 beteget a nem súlyos csoportba: a súlyos csoportban a hipertóniás betegek aránya 37,9%, a nem súlyos COVID19-betegeknél az arány 24,4% volt44. Összességében ezek az eredmények alátámasztják a hipertónia szerepét a COVID19-világjárványban: először is, a COVID19-betegek körében a leggyakoribb társbetegség a hipertónia; másodszor, a legrosszabb prognózisú betegek körében, akiknél a legmagasabb a mortalitási arány, hipertóniát mutattak ki. 

Ezek a vizsgálatok számos kérdést is felvetnek a hipertónia és a COVID19 közötti összefüggéssel kapcsolatban. Tudjuk, hogy a hipertónia világszerte az egyik leggyakoribb betegség és társbetegség, „csendes gyilkosnak” is nevezik, amely széleskörben elterjed a világon mindenhol45. Véleményünk szerint az, hogy a rossz prognózisú COVID19-betegeknél gyakoribb a hipertónia, annak tudható be, hogy a hipertónia kóroki tényezőként szerepel a COVID19-betegség kialakulásában. 

Újabb közlemények igazolták, hogy az USA-ban az afroamerikai COVID19-betegek körében magasabb a morbiditási és a mortalitási ráta, mint a kaukázusi populációban46. Érdemes megjegyezni, hogy több vizsgálatban kimutatták: a hipertónia prevalenciája magasabb a feketéknél, mint a fehéreknél47, azt is kimutatták, hogy az ACE-gátlók (ACEi) és az angiotenzin II receptorblokkolók (ARS) hatásossága a feketéknél alacsonyabb, mint a fehér populációban48.

ACE2 és hipertónia elleni gyógyszerek: Mit tudunk róluk?

A hipertónia kezelésére nagyon hatásos módszert jelentenek az ACE-gátlók és az ARS gyógyszerek45. Ezek a gyógyszerek az ACE gátlásával (ACEi) vagy az angiotenzin receptorok blokkolásával (ARS) csökkentik a renin-angiotenzin tengely hatásait. A tudományos közösség és az orvosok körében egyre inkább felmerül a kérdés, lehetséges-e, hogy az ACEi/ARS hatással van a hipertóniás COVID19-betegek prognózisára is16, 49, 50.

Sajnálatos módon nincsenek kimondottan magas vérnyomás elleni gyógyszerelésre és fertőzött hipertóniás COVID19-betegekre vonatkozó adatok. 

Az ACEi, ill. ARS hatóanyagoknak az ACE2 molekuláris útvonalaiban játszott szerepe ellentmondásos: preklinikai tanulmányokból származó adatok szerint patkányokban az angiotenzin II szintézisének vagy aktivitásának szelektív blokkolása növeli az ACE2-génexpressziót vagy az -aktivitást51-54; hasonlóképpen, ha infarktusos patkányokat angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB) kezelnek, nő az angiotenzin-1-7 és az ACE2 plazmakoncentrációja55. Egereknél az ARB-kezelés növelte az ACE2 mRNS- és proteinszintjét56, 57, és megakadályozta az ACE2 proteinkoncentrációjának angiotenzin II által indukált csökkenését58. Hasonlóan fontos, hogy patkány-szívizomsejtekben a mineralokortikoidreceptor-blokkolók megakadályozták az ACE2 mRNS-expressziójának aldoszteron indukálta csökkenését59, növelték az ACE2 expresszióját és aktivitását egérszívben és 10 szívinfarktusban elhunyt betegtől nyert, monocitákból származó makrofágokban60.

Mindazonáltal nincs arra klinikai bizonyíték, hogy az ACE-gátlók közvetlenül befolyásolják az ACE2-aktivitásával összefüggő molekuláris útvonalakat. Leírták például, hogy a vizeletben mért ACE2-szintek magasabbak olmezartánnal kezelt betegeknél, mint a kezelésben nem részesülő kontrollcsoportban, de ezt az eredményt nem figyelték meg más ARS-hatóanyagokkal vagy enalaprillal kezelt betegeknél61; egy másik vizsgálatban éppen ellenkezőleg azt írták le, hogy ACEi- vagy ARS-hatóanyagokat szedő betegekben az ACE2 aktivitása a nem kezelt betegekhez képest nem változott49. Megjegyezzük, hogy kimutatták: a klinikailag előírt ACE-gátlók nem gátolják az ACE2 karboxipeptidáz funkcióját62. Az ACE2 hatása főleg az ACE hatásának ellensúlyozása63: valóban, amíg az ACE az angiotenzin I-ből angiotenzin II-t állít elő, az ACE2 az angiotenzin II-t aktív heptapeptiddé alakítja (angiotenzin 1-7), amelynek vazodilatatív, antioxidáns és gyulladáscsökkentő tulajdonságai vannak64-66.

Egyes források újabban azt szorgalmazzák, hogy a továbbiakban ne alkalmazzanak ACE-gátlókat és angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB-ket), sem megelőzés céljából, sem a COVID19 gyanúja esetén67. Tekintettel arra, hogy az ACE-gátlókat és az ARB-ket világszerte gyakran alkalmazzák, ezeknek a hatóanyagoknak az alkalmazásával kapcsolatban sürgősen szükséges volna a kísérleti bizonyítékon alapuló iránymutatás a COVID19-betegekre vonatkozóan. Megjegyzendő, hogy nincs bizonyíték arra, hogy az ACEi és az ARS hogyan hat a keringő ACE2 expressziójára és/vagy az ACE2 tüdőspecifikus expressziójára SARS-CoV-2-fertőzésben. Ezért csupán feltételezhető, hogy a humán ACE2 expressziója változhat, azt módosíthatja a hipertónia és/vagy más patológiás állapotok, amelyek a SARS-CoV-2-fertőzés alatt jelentkeznek. Másrészt, még ha feltesszük is, hogy az ACEi/ARS hatóanyagok módosíthatják az ACE2 szintjét és aktivitását emberben, a jelenlegi vizsgálatok nem utalnak arra, hogy ezek a hatások segítenék a SARS-CoV-2-vírus fokozott kötődését és/vagy bejutását. 

Felvetették, hogy a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjének ACE2-höz kötődése okozza a sejtmembránból induló ACE2-csendesítést68. Ebből az következik, hogy az ACE2 csendesítése emberben az ACEi/ARS hatóanyagok védő hatásának elvesztéséhez vezethet69. Az ACE2 ilyen módon bekövetkező csendesítése vonzó kutatási terület54, 70. Ez valós terápiás célpont lehet hipertóniás COVID19-betegek válaszreakciónak javítása és a klinikai prognózis tekintetében. Ezenkívül egyes vizsgálóorvosok rekombináns ACE2 alkalmazásával az ACE2-szint helyreállítását javasolták, hogy visszafordítsák a vírusfertőzés során bekövetkező tüdőkárosodás folyamatát. Ezeket a hatásokat már tanulmányozzák folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban (ClinicalTrials.gov NCT04287686) amellett, hogy kórházban (NCT04312009) vagy járóbetegként kezelt (NCT04311177) COVID19-betegeknél alkalmazzák a lozartánt. Lehetséges, hogy a COVID19 patogenezisében (és a klinikai kezelés eredményességében) fontos szerepe van az ACE2-polimorfizmusoknak is, amivel kapcsolatban az ACE-hez képest viszonylag kevés vizsgálati adat áll rendelkezésre71, 72

Végül figyelembe kell vennünk azt is, hogy a világméretű COVID19-járvány alatt hipertóniás betegeknél nagyobb a szívizom-károsodás és a kedvezőtlen kimenetel gyakorisága48, 73, 74. Ezért hipertóniás COVID19-betegeknél nem szabad abbahagyni a korábban elkezdett ACEi/ARS-kezelést. A tüdő- és szívizomvédő hatások elvesztése káros lehet45. Ráadásul, ha az ACEi/ARS-kezelésről megfelelő utánkövetés nélkül áttérnek másik hipertónia elleni terápiára, előfordulhat, hogy a vérnyomás szabályozása nem lesz megfelelő. Tehát be kell tartani, amit több orvosi szervezet javasol67: hipertóniás betegeknél SARS-CoV-2-fertőzés esetén elégséges klinikai vizsgálatok és nyilvánvaló bizonyíték hiányában nem szabad abbahagyni az eddigi kezelést és/vagy áttérni másik terápiára. 

A diabétesz és a COVID19

A cukorbetegség a COVID19-betegeknél gyakori társbetegség, rosszabb prognózist jelent75-77. 2020. január 1. előtt a vuhani Huanan halpiacon

járt betegeknél leírt ismeretlen eredetű tüdőgyulladásos esetek vizsgálata során kiderült, hogy 20%-uknál fordult elő diabétesz42. Hasonlóképpen, a Guan és munkatársai által vizsgált 1099 COVID19-beteg között

7,4%-nak volt diabétesze: ez a százalékos arány a súlyos betegeknél 16,2% (szemben a nem súlyos esetek 5,7%-ával)41; ráadásul, ha összeadjuk az összetett végpontot jelentő, ITO-n kezelt, gépi lélegeztetést igénylő és elhalálozott betegek számát, a cukorbetegek aránya 35,8% (szemben az ebbe a csoportba nem tartozók 13,7%-os arányával)41. Összegezve, a diabétesz a COVID19-betegeknél gyakori társbetegség, kockázati tényező és független prognosztikai tényező. A COVID19-betegeknél a diabétesz negatív hatásaira erős bizonyítékkal szolgál két metaanalízis78, 79

Az egyidejűleg diabéteszben és COVID19-betegségben szenvedő betegek rosszabb prognózisa azzal a ténnyel függhet össze, hogy a tüdőgyulladás, amely a későbbi klinikai stádiumban jelentkezik, sokkal ellenállóbb az orvosi terápiákkal, az oxigénadagolással és a gépi lélegeztetéssel szemben, ami ITO-s ellátást tesz szükségessé. Ezeket az adatokat elemezték egy korábbi, SARS-betegeken végzett vizsgálatban, amelyben kimutatták az ismert diabéteszes kórelőzmény és az éhomi plazmaglükózszint (FPG), valamint az elhalálozás és a morbiditási ráta közötti összefüggést, és igazolták, hogy a diabéteszesek százalékos aránya szignifikánsan magasabb az elhunyt betegek között, mint a túlélőknél (21,5% vs. 3,9%, p < 0,01)80. A hipoxémiával (SaO2 < 93%) járó diabétesznél azonban magasabbak az FPG-szintek, és az FPG-értékek ettől független összefüggését találták a megnövekedett mortalitási veszélyhányadossal (1,1, 95% CI: 1,0–1,1) és hipoxiával (1,1, 95% CI: 1,0–1,1), amikor kor és nem szerint korrigálták az adatokat80. A szerzők következtetése szerint a diabétesz (3,0, 95% CI: 1,4–6,3) és az FPG ≥ 7,0 mmol/l (3,3, 95% CI: 1,4–7,7) a mortalitás független prediktorai80

COVID19-betegeknél a diabétesz incidenciája az ITO-n kezelt/súlyos esetekben kétszer akkora, mint a nem ITO-n kezelt/súlyos esetekben79. Valóban, egy SARS-CoV-2-vel fertőzött kohorszban a diabétesszel diagnosztizált alcsoportban 2,26-szoros volt a kedvezőtlen kimenetelek kockázata78. Sajnálatos módon COVID19-betegek diabétesz elleni gyógyszerelésére vagy glükózhomeosztázisára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a körülmény valóban korlátozó, mivel leírták, hogy súlyos SARS-okozta tüdőgyulladásban a diabétesz diagnózisa és a megváltozott glükózhomeosztázis rosszabb prognózist és magasabb halálozási kockázatot jelent80. Ezért a diabétesz elleni gyógyszerezés és a glükózhomeosztázis vizsgálata hasznosítható volna azoknál a betegeknél, akiknél magasabb a COVID19-cel kapcsolatos rossz prognózis és elhalálozás kockázata. Ha a COVID19-betegek esetében a speciális antidiabetikumok javítják a glükózhomeosztázist, ennek, véleményünk szerint, az lehet az eredménye, hogy javul a klinikai kimenetel, csökken a halálozás. Ezeket az adatokat azonban COVID19-re vonatkozó klinikai vizsgálatokban nem közlik, ezeket újabb vizsgálatokban kell tanulmányozni.

A trombózis és a COVID19

A COVID19-betegeknél gyakran észlelhetők véralvadási zavarok szervi rendellenességgel és koagulopátiával, ami magasabb mortalitást okoz81. Fontos adatok származnak a felvételkor és a kórházi tartózkodás alatt COVID19-betegektől vett vérminták koagulációs tesztadataiból, mint a protrombin idő (PI), az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI), az antitrombin-aktivitás (AT), a fibrinogén, a fibrin degradációs termék (FDP) és a D‐dimer82. Azoknál a betegeknél, akik elhaláloznak, a felvételkor szignifikánsan magasabb a D-dimer és az FDP szintje, és hosszabb a PI, összehasonlítva a túlélőkkel82. Ezenkívül a fibrinogénszint szignifikáns csökkenését és alacsonyabb AT-szinteket figyeltek meg halálos kimenetelű eseteknél a kórházi tartózkodás késői szakaszában, ami megfelel a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) klinikai diagnózisának82. Ezért a COVID19-betegeknél DIC alakul ki, különösen a késői stádiumokban83. Két vuhani kórházban vizsgált 191 COVID19-betegnél, akiknél felvételkor a D-dimer-szint 1 μg/l felett volt, 18-szoros elbocsátás előtti halálozási esélyt mértek8. Megjegyzendő, hogy amikor a DIC oka szisztémás fertőzés, az túlzott akut szisztémás gyulladásos válaszreakcióval jár, ami szorosan összefügg az endoteliális diszfunkcióval84

Ismert, hogy a COVID19-ben észlelthez hasonló, zavart szabályozású immunválasz, különösen a betegség késői stádiumaiban, meghatározó szerepet játszik az endoteliális diszfunkcióban és a trombózisban85, 86, valamint a vírusfertőzésekben alapvető a mikrovaszkuláris permeabilitás87. A tüdőendotélium alapvető gátat képez a vér és az interstícium között, és létfontosságú szabályozó szerepet tölt be; nevezetesen az endotélsejtek (EC-k) képviselik a tüdősejtek 1/3-át88, és a tüdőendotél károsodása az akut légzési distressz szindróma (ARDS) megnyilvánulásának tekinthető89. A koronavírus által kiváltott súlyos ARDS állati modelljeiben kimutatták, hogy a tüdőben a csökkent ACE2-aktivitás és ACE2-hiány fokozott érrendszeri permeabilitáshoz és a tüdőödéma súlyosbodásához vezet66. Kimutatták, hogy a COVID19-betegeknél leírt akut pulmonális embólia (APE)90, 91

a vírusos tüdőgyulladás klinikai állapotának romlását okozza92, 93. Érdekes módon ismert, hogy a hipertónia, a trombózis és a DIC meghatározó kulcstényezője az endoteliális diszfunkció94-98. Retrospektív vizsgálatban 25 COVID19 miatti tüdőgyulladásban szenvedő beteg adatait értékelték, a D-dimer-mediánjuk 6,06 g/ml volt, és pulmonális CT angiográfiával (PCTA) akut tüdőembóliát (APE) mutattak ki9. Ebben az analízisben 10 betegnél igazoltak PCTA-val APE-t. Elsősorban a tüdőartéria kis ágaiban találtak APE-t, a vérrög 3 betegnél antikoaguláns terápia után részlegesen vagy teljesen felszívódott9. Fentiek miatt fontos a magasabb APE-kockázatú COVID19-betegek azonosítása, az APE diagnosztizálására a PCTA alkalmazása, különösen a szignifikánsan magasabb D-dimer-értékek esetén. A trombózist előidéző események kontrollja és csökkentése, és az APE megakadályozása érdekében szükséges lehet a véralvadásgátlás99.

A véralvadásgátlás a COVID19 terápiájában

Ahogy korábban tárgyaltuk, a SARS-CoV-2-fertőzés endoteliális diszfunkciót és hiperkoagulációs állapotot okozhat. Ezt az állapotot súlyosbítja a hipoxia, amely növeli a vér viszkozitását és a hipoxiával kiváltható, transzkripciósfaktor-függő jelátviteli útvonal aktivitását100. Következésképpen ezek a jelenségek a kis pulmonális erekben elzáródással és mikrotrombózissal járó APE kialakulásához vezethetnek, amint az megfigyelték kritikus állapotú COVID19-betegeknél101. A COVID19, az APE-eseteken kívül, szepszissel összefüggő DIC-et (szepszis indukálta koagulopátia, SIC) okozhat84. Tehát a COVID19 kezelésére egyre inkább előtérbe kerül az antikoagulánsterápia.

A vuhani Huazhong tudományos és műszaki egyetemének Tongji kórházában elvégzett retrospektív vizsgálatban a szerzők 449 súlyos COVID19-beteg adatait elemezték99. A súlyos COVID19-betegség diagnózisa azt jelenti, hogy a percenkénti légzésszám igazoltan ≥ 30, a nyugalmi artériás oxigénszaturáció ≤ 93% és PaO2/FiO2 ≤ 300 Hgmm99. Visszamenőleg átvizsgálták ezeknek a betegeknek az alvadási tesztjeit és klinikai jellemzőit, és a túlélők és az elhunytak adatainak összehasonlításával értékelték a heparinterápia hatását99. 94 beteg kapott alacsony molekulatömegű heparint (LMWH, napi 40-60 mg enoxaparin) és 5 beteg kapott nem frakcionált heparint (UFH, napi 10000-15000 egység), más antikoaguláns nélkül99. A heparinterápia szignifikánsan csökkentette a mortalitást ≥ 4 SIC-érték esetén (40,0% vs. 64,2%, p < 0,05), de nem csökkentette a SIC < 4 esetében (29,0% vs. 22,6%, p > 0,05)99. A 28 napos mortalitás pozitívan korrelál a D-dimerrel, a PI-értékekkel és az életkorral, és negatívan korrelál a trombocitaszámmal99.

A szerzők leírták ezen kívül, hogy a vizsgált populáció D-dimer-értékek szerinti csoportosítása esetén, akik nem kaptak heparint, azoknál a mortalitás emelkedése növekvő D-dimer-mennyiséggel kapcsolódott, és 20%-kal csökkent azoknak a heparint kapó betegeknek a mortalitása, akiknél a D-dimer koncentrációja nagyobb volt 3,0 g/ml-nél99. Ebből következően úgy tűnik, a heparinos kezelés összefügg a koagulopátiás, súlyos COVID19-betegek jobb prognózisával. A COVID19-betegek teljes klinikai értékeléséhez szükséges a laboratóriumi és képalkotási adatok elemzése is. Úgy gondoljuk, hogy COVID19-betegeknél, ha a D-dimer értéke 4-szerese a normál felső határértéknek, naponta kell monitorozni a PI/APTI, fibrinogén és D-dimer-értékeket, és javasolt a véralvadásgátló terápia, ha nem ellenjavallt az adott betegeknél. A súlyos, igazolt COVID19-betegségben a hiperkoaguláció és a szervi elégtelenség a szepszis kiváltotta DIC korai stádiumának bizonyítéka lehet. Másrészt lehetséges, hogy a véralvadásgátló kezelés csak bizonyos betegeknél előnyös. Ebből következik, hogy a COVID19-betegeknél ennek az eredménynek a megerősítésére további prospektív vizsgálatokra, más antiaggregánsok és antikoagulánsok (különböző dózisokban történtő) tesztelésére is szükség lehet, beleértve az új típusú, direkt orális antikoagulánsokat (NOAC vagy DOAC).

Egyéb terápiás megközelítések

Újabban lehetséges COVID19-ellenes terápiaként javasolták a klorokin és a hidroxiklorokin alkalmazását102, 103, jóllehet, a pontos molekuláris mechanizmus továbbra sem ismert; ha igazolódik az a hipotézisünk, hogy az endotélsejtek szerepe kulcsfontosságú a COVID19-betegségben, lehetséges, hogy ezek a hatóanyagok az endoteliális diszfunkció javításával fejtik ki kedvező hatásaikat. Valóban, álláspontunkkal összhangban kimutatták, hogy e maláriaellenes hatóanyagok javítják az endoteliális funkciót104, 105, és azáltal módosítják az ACE2 glikolizációs profilját, hogy növelik az intracelluláris organellumok pH-ját, beleértve a lizoszómákat és a Golgi-apparátust is106. Meglepő módon hasonló eredményeket írtak le kolchicinre107, azitromicinre108 és tocilizumabra109, amelyeket újabban javasoltak a COVID19 kezelésére102, 110

Finanszírozás: A Santulli-laboratórium részben a következő támogatásokban részesült: NIH (R01-HL146691, R01-DK033823, R01DK123259, P30-DK020541 és R00-DK107895 G.S. számára), valamint az American Heart Association (AHA-20POST35211151 J.G. számára).

Összeférhetetlenség: nem áll fenn.

Irodalomjegyzék

  1. Hui DS, E IA, Madani TA, Ntoumi F, Kock R, Dar O, Ippolito G, McHugh TD, Memish ZA, Drosten C, Zumla A and Petersen E. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health – The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;91:264-266.
  2. Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N and Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020;46:586-590.
  3. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF and Shi ZL. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579:270-273.
  4. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G and van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631-7.
  5. Lovren F, Pan Y, Quan A, Teoh H, Wang G, Shukla PC, Levitt KS, Oudit GY, Al-Omran M, Stewart DJ, Slutsky AS, Peterson MD, Backx PH, Penninger JM and Verma S. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295:H1377-84.
  6. Sluimer JC, Gasc JM, Hamming I, van Goor H, Michaud A, van den Akker LH, Jutten B, Cleutjens J, Bijnens AP, Corvol P, Daemen MJ and Heeneman S. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and activity in human carotid atherosclerotic lesions. J Pathol. 2008;215:273-9.
  7. Schiffrin EL, Flack J, Ito S, Muntner P and Webb C. Hypertension and COVID-19. Am J Hypertens. 2020.
  8. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H and Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054-1062.
  9. Chen J, Wang X, Zhang S, Liu B, Wu X, Wang Y, Wang X, Yang M, Sun J and Xie Y. Findings of Acute Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients. Lancet. 2020.
  10. Cooke JP. The endothelium: a new target for therapy. Vasc Med. 2000;5:49-53.
  11. Letko M, Marzi A and Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol. 2020;5:562-569.
  12. Wang Q, Zhang Y, Wu L, Niu S, Song C, Zhang Z, Lu G, Qiao C, Hu Y, Yuen KY, Wang Q, Zhou H, Yan J and Qi J. Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2. Cell. 2020.
  13. Xu H, Zhong L, Deng J, Peng J, Dan H, Zeng X, Li T and Chen Q. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci. 2020;12:8.
  14. Jia HP, Look DC, Shi L, Hickey M, Pewe L, Netland J, Farzan M, Wohlford-Lenane C, Perlman S and McCray PB, Jr. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. J Virol. 2005;79:14614-21.
  15. Perico L, Benigni A and Remuzzi G. Should COVID-19 Concern Nephrologists? Why and to What Extent? The Emerging Impasse of Angiotensin Blockade. Nephron. 2020:1-9.
  16. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong J, Turner AT, Raizada MK, Grant MB and Oudit GY. Angiotensin Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System. Circ Res. 2020.
  17. Matsuyama S, Nao N, Shirato K, Kawase M, Saito S, Takayama I, Nagata N, Sekizuka T, Katoh H, Kato F, Sakata M, Tahara M, Kutsuna S, Ohmagari N, Kuroda M, Suzuki T, Kageyama T and Takeda M. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117:7001-7003.
  18. Tortorici MA, Walls AC, Lang Y, Wang C, Li Z, Koerhuis D, Boons GJ, Bosch BJ, Rey FA, de Groot RJ and Veesler D. Structural basis for human coronavirus attachment to sialic acid receptors. Nat Struct Mol Biol. 2019;26:481-489.
  19. Hulswit RJG, Lang Y, Bakkers MJG, Li W, Li Z, Schouten A, Ophorst B, van Kuppeveld FJM, Boons GJ, Bosch BJ, Huizinga EG and de Groot RJ. Human coronaviruses OC43 and HKU1 bind to 9-O-acetylated sialic acids via a conserved receptor-binding site in spike protein domain A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:2681-2690.
  20. Chen Z, Mi L, Xu J, Yu J, Wang X, Jiang J, Xing J, Shang P, Qian A, Li Y, Shaw PX, Wang J, Duan S, Ding J, Fan C, Zhang Y, Yang Y, Yu X, Feng Q, Li B, Yao X, Zhang Z, Li L, Xue X and Zhu P. Function of HAb18G/CD147 in invasion of host cells by severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Infect Dis. 2005;191:755-60.
  21. Yang J, Feng X, Zhou Q, Cheng W, Shang C, Han P, Lin CH, Chen HS, Quertermous T and Chang CP. Pathological Ace2-to-Ace enzyme switch in the stressed heart is transcriptionally controlled by the endothelial Brg1-FoxM1 complex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:E5628-35.
  22. Aimes RT, Zijlstra A, Hooper JD, Ogbourne SM, Sit ML, Fuchs S, Gotley DC, Quigley JP and Antalis TM. Endothelial cell serine proteases expressed during vascular morphogenesis and angiogenesis. Thromb Haemost. 2003;89:561-72.
  23. Huang DT, Lu CY, Chi YH, Li WL, Chang LY, Lai MJ, Chen JS, Hsu WM and Huang LM. Adaptation of influenza A (H7N9) virus in primary human airway epithelial cells. Sci Rep. 2017;7:11300.
  24. Vanarsdall AL, Pritchard SR, Wisner TW, Liu J, Jardetzky TS and Johnson DC. CD147 Promotes Entry of Pentamer-Expressing Human Cytomegalovirus into Epithelial and Endothelial Cells. mBio. 2018;9.
  25. Rivellese F and Prediletto E. ACE2 at the centre of COVID-19 from paucisymptomatic infections to severe pneumonia. Autoimmun Rev. 2020:102536.
  26. Touyz RM, Li H and Delles C. ACE2 the Janus-faced protein – from cardiovascular protection to severe acute respiratory syndrome-coronavirus and COVID-19. Clin Sci (Lond). 2020;134:747-750.
  27. Leng Z, Zhu R, Hou W, Feng Y, Yang Y, Han Q, Shan G, Meng F, Du D, Wang S, Fan J, Wang W, Deng L, Shi H, Li H, Hu Z, Zhang F, Gao J, Liu H, Li X, Zhao Y, Yin K, He X, Gao Z, Wang Y, Yang B, Jin R, Stambler I, Lim LW, Su H, Moskalev A, Cano A, Chakrabarti S, Min KJ, Ellison-Hughes G, Caruso C, Jin K and Zhao RC. Transplantation of ACE2(-) Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging Dis. 2020;11:216-228.
  28. Brake SJ, Barnsley K, Lu W, McAlinden KD, Eapen MS and Sohal SS. Smoking Upregulates Angiotensin-Converting Enzyme-2 Receptor: A Potential Adhesion Site for Novel Coronavirus SARS-CoV-2 (Covid-19). J Clin Med. 2020;9.
  29. Jakovac H. COVID-19 – is the ACE2 just a foe? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020.
  30. Zou Z, Yan Y, Shu Y, Gao R, Sun Y, Li X, Ju X, Liang Z, Liu Q, Zhao Y, Guo F, Bai T, Han Z, Zhu J, Zhou H, Huang F, Li C, Lu H, Li N, Li D, Jin N, Penninger JM and Jiang C. Angiotensinconverting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat Commun. 2014;5:3594.
  31. Guo J, Huang Z, Lin L and Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers on Onset and Severity of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
  32. Mourad JJ and Levy BI. Interaction between RAAS inhibitors and ACE2 in the context of COVID-19. Nat Rev Cardiol. 2020.
  33. South AM, Diz D and Chappell MC. COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequences. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020.
  34. Chen L, Li X, Chen M, Feng Y and Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res. 2020.
  35. Sommerstein R, Kochen MM, Messerli FH and Grani C. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Do Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers Have a Biphasic Effect? J Am Heart Assoc. 2020;9:e016509.
  36. Danser AHJ, Epstein M and Batlle D. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020:HYPERTENSIONAHA12015082.
  37. Avogaro A, Albiero M, Menegazzo L, de Kreutzenberg S and Fadini GP. Endothelial dysfunction in diabetes: the role of reparatory mechanisms. Diabetes Care. 2011;34 Suppl 2:S285-90.
  38. Esler M and Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens. 2020.
  39. Fang L, Karakiulakis G and Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020.
  40. Wu J, Leung KSM, Bushman M, Kishore N, Niehus R, de Salazar P, Cowling BJ, Lipsitch M and Leung G. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat Med. 2020.
  41. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS and China Medical Treatment Expert Group for C. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
  42. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J and Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
  43. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X and Peng Z. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020.
  44. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, Akdis CA and Gao YD. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020.
  45. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I and Group ESCSD. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39:3021-3104.
  46. Garg S, Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, Cummings C, Holstein R, Prill M, Chai S, Kirley P and Alden NB. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with LaboratoryConfirmed Coronavirus Disease 2019 — COVID-NET, 14 States, March 1–30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020.
  47. Fuchs FD. Why do black Americans have higher prevalence of hypertension?: an enigma still unsolved. Hypertension. 2011;57:379-80.
  48. Lackland DT. Racial differences in hypertension: implications for high blood pressure management. Am J Med Sci. 2014;348:135-8.
  49. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA and Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020.
  50. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020.
  51. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI and Gallagher PE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111:2605-10.
  52. Jessup JA, Gallagher PE, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Chappell MC and Ferrario CM. Effect of angiotensin II blockade on a new congenic model of hypertension derived from transgenic Ren-2 rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291:H2166-72.
  53. Igase M, Strawn WB, Gallagher PE, Geary RL and Ferrario CM. Angiotensin II AT1 receptors regulate ACE2 and angiotensin-(1-7) expression in the aorta of spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289:H1013-9.
  54. South AM, Tomlinson L, Edmonston D, Hiremath S and Sparks MA. Controversies of reninangiotensin system inhibition during the COVID-19 pandemic. Nat Rev Nephrol. 2020.
  55. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB and Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43:970-6.
  56. Jin HY, Song B, Oudit GY, Davidge ST, Yu HM, Jiang YY, Gao PJ, Zhu DL, Ning G, Kassiri Z, Penninger JM and Zhong JC. ACE2 deficiency enhances angiotensin II-mediated aortic profilin1 expression, inflammation and peroxynitrite production. PLoS One. 2012;7:e38502.
  57. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J and Batlle D. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
  58. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, Putko B, Kassiri Z, Turner AJ and Oudit GY. Angiotensin II induced proteolytic cleavage of myocardial ACE2 is mediated by TACE/ADAM-17: a positive feedback mechanism in the RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167-76.
  59. Yamamuro M, Yoshimura M, Nakayama M, Abe K, Sumida H, Sugiyama S, Saito Y, Nakao K, Yasue H and Ogawa H. Aldosterone, but not angiotensin II, reduces angiotensin converting enzyme 2 gene expression levels in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ J. 2008;72:1346-50.
  60. Keidar S, Gamliel-Lazarovich A, Kaplan M, Pavlotzky E, Hamoud S, Hayek T, Karry R and Abassi Z. Mineralocorticoid receptor blocker increases angiotensin-converting enzyme 2 activity in congestive heart failure patients. Circ Res. 2005;97:946-53.
  61. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Ohno K, Shibata S, Tanaka M, Watanabe Y, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Takizawa H, Saitoh S, Ura N, Shimamoto K and Miura T. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens. 2015;28:15-21.
  62. Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, Turner AJ and Hooper NM. Evaluation of angiotensinconverting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J. 2004;383:45-51.
  63. Nicholls J and Peiris M. Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat Med. 2005;11:821-2.
  64. Santos RA. Angiotensin-(1-7). Hypertension. 2014;63:1138-47.
  65. El-Hashim AZ, Renno WM, Raghupathy R, Abduo HT, Akhtar S and Benter IF. Angiotensin(1-7) inhibits allergic inflammation, via the MAS1 receptor, through suppression of ERK1/2- and NF-kappaB-dependent pathways. Br J Pharmacol. 2012;166:1964-76.
  66. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang C and Penninger JM. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875-9.
  67. Patel AB and Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. 2020.
  68. Glowacka I, Bertram S, Herzog P, Pfefferle S, Steffen I, Muench MO, Simmons G, Hofmann H, Kuri T, Weber F, Eichler J, Drosten C and Pohlmann S. Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63. J Virol. 2010;84:1198-205.
  69. Luque M, Martin P, Martell N, Fernandez C, Brosnihan KB and Ferrario CM. Effects of captopril related to increased levels of prostacyclin and angiotensin-(1-7) in essential hypertension. J Hypertens. 1996;14:799-805.
  70. Chen L and Hao G. The role of angiotensin-converting enzyme 2 in coronaviruses/influenza viruses and cardiovascular disease. Cardiovasc Res. 2020.
  71. Fan Z, Wu G, Yue M, Ye J, Chen Y, Xu B, Shu Z, Zhu J, Lu N and Tan X. Hypertension and hypertensive left ventricular hypertrophy are associated with ACE2 genetic polymorphism. Life Sci. 2019;225:39-45.
  72. Pinheiro DS, Santos RS, Jardim P, Silva EG, Reis AAS, Pedrino GR and Ulhoa CJ. The combination of ACE I/D and ACE2 G8790A polymorphisms revels susceptibility to hypertension: A genetic association study in Brazilian patients. PLoS One. 2019;14:e0221248.
  73. Bonow RO, Fonarow GC, O’Gara PT and Yancy CW. Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol. 2020.
  74. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, Wang H, Wan J, Wang X and Lu Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020.
  75. Gentile S, Strollo F and Ceriello A. COVID-19 Infection in italian people with diabetes: lessons learned for our future (an experience to be used). Diabetes Res Clin Pract. 2020:108137.
  76. Ma RCW and Holt RIG. COVID-19 and diabetes. Diabet Med. 2020.
  77. Muniyappa R and Gubbi S. COVID-19 Pandemic, Corona Viruses, and Diabetes Mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020.
  78. Fadini GP, Morieri ML, Longato E and Avogaro A. Prevalence and impact of diabetes among people infected with SARS-CoV-2. J Endocrinol Invest. 2020.
  79. Li B, Yang J, Zhao F, Zhi L, Wang X, Liu L, Bi Z and Zhao Y. Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China. Clin Res Cardiol. 2020.
  80. Yang JK, Feng Y, Yuan MY, Yuan SY, Fu HJ, Wu BY, Sun GZ, Yang GR, Zhang XL, Wang L, Xu X, Xu XP and Chan JC. Plasma glucose levels and diabetes are independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. Diabet Med. 2006;23:623-8.
  81. Zhang MD, Xiao M, Zhang S, Xia P, Caio W and Jiang W. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. NEJM. 2020.
  82. Tang N, Li D, Wang X and Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18:844847.
  83. Lin L, Lu L, Cao W and Li T. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection-a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020;9:727-732.
  84. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M, Scientific, Standardization Committee on DIC, the S, Standardization Committee on P, Critical Care of the International Society on T and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019;17:1989-1994.
  85. Schulz C, Engelmann B and Massberg S. Crossroads of coagulation and innate immunity: the case of deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2013;11 Suppl 1:233-41.
  86. Mezger M, Nording H, Sauter R, Graf T, Heim C, von Bubnoff N, Ensminger SM and Langer HF. Platelets and Immune Responses During Thromboinflammation. Front Immunol. 2019;10:1731.
  87. Steinberg BE, Goldenberg NM and Lee WL. Do viral infections mimic bacterial sepsis? The role of microvascular permeability: A review of mechanisms and methods. Antiviral Res. 2012;93:2-15.
  88. Zeng H, Pappas C, Belser JA, Houser KV, Zhong W, Wadford DA, Stevens T, Balczon R, Katz JM and Tumpey TM. Human pulmonary microvascular endothelial cells support productive replication of highly pathogenic avian influenza viruses: possible involvement in the pathogenesis of human H5N1 virus infection. J Virol. 2012;86:667-78.
  89. Maniatis NA and Orfanos SE. The endothelium in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Curr Opin Crit Care. 2008;14:22-30.
  90. Xie Y, Wang X, Yang P and Shutong Z. COVID-19 complicated by acute pulmonary embolism. Radiology. 2020.
  91. Danzi GB, Loffi M, Galeazzi G and Gherbesi E. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J. 2020.
  92. Jolobe OMP. Similarities Between Community-Acquired Pneumonia and Pulmonary Embolism. Am J Med. 2019;132:e863.
  93. Ishiguro T, Matsuo K, Fujii S and Takayanagi N. Acute thrombotic vascular events complicating influenza-associated pneumonia. Respir Med Case Rep. 2019;28:100884.
  94. Santulli G. MicroRNAs and Endothelial (Dys) Function. J Cell Physiol. 2016;231:1638-44.
  95. Santulli G. Endothelial cells: The heart attack of the Clones. Sci Transl Med. 2018;10.
  96. Yuan Q, Yang J, Santulli G, Reiken SR, Wronska A, Kim MM, Osborne BW, Lacampagne A, Yin Y and Marks AR. Maintenance of normal blood pressure is dependent on IP3R1-mediated regulation of eNOS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:8532-7.
  97. Gando S, Levi M and Toh CH. Disseminated intravascular coagulation. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16037.
  98. Walborn A, Rondina M, Mosier M, Fareed J and Hoppensteadt D. Endothelial Dysfunction Is Associated with Mortality and Severity of Coagulopathy in Patients with Sepsis and Disseminated Intravascular Coagulation. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;25:1076029619852163.
  99. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D and Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020.
  100. Gupta N, Zhao YY and Evans CE. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res. 2019;181:77-83.
  101. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J and Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8:420-422.
  102. Rubin EJ, Baden LR and Morrissey S. Audio Interview: New Research on Possible Treatments for Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e30.
  103. Yazdany J and Kim AHJ. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020.
  104. Le NT, Takei Y, Izawa-Ishizawa Y, Heo KS, Lee H, Smrcka AV, Miller BL, Ko KA, Ture S, Morrell C, Fujiwara K, Akaike M and Abe J. Identification of activators of ERK5 transcriptional activity by high-throughput screening and the role of endothelial ERK5 in vasoprotective effects induced by statins and antimalarial agents. J Immunol. 2014;193:3803-15.
  105. Rahman R, Murthi P, Singh H, Gurusinghe S, Mockler JC, Lim R and Wallace EM. The effects of hydroxychloroquine on endothelial dysfunction. Pregnancy Hypertens. 2016;6:259-262.
  106. Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, Li Y, Hu Z, Zhong W and Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020;6:16.
  107. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H, Maruhashi T, Kurisu S, Kihara Y, Mutoh A and Ueda SI. Effect of short-term colchicine treatment on endothelial function in patients with coronary artery disease. Int J Cardiol. 2019;281:35-39.
  108. Parchure N, Zouridakis EG and Kaski JC. Effect of azithromycin treatment on endothelial function in patients with coronary artery disease and evidence of Chlamydia pneumoniae infection. Circulation. 2002;105:1298-303.
  109. Ruiz-Limon P, Ortega R, Arias de la Rosa I, Abalos-Aguilera MDC, Perez-Sanchez C, Jimenez-Gomez Y, Peralbo-Santaella E, Font P, Ruiz-Vilches D, Ferrin G, Collantes-Estevez E, Escudero-Contreras A, Lopez-Pedrera C and Barbarroja N. Tocilizumab improves the proatherothrombotic profile of rheumatoid arthritis patients modulating endothelial dysfunction, NETosis, and inflammation. Transl Res. 2017;183:87-103.
  110. Ahn DG, Shin HJ, Kim MH, Lee S, Kim HS, Myoung J, Kim BT and Kim SJ. Current Status of Epidemiology, Diagnosis, Therapeutics, and Vaccines for Novel Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). J Microbiol Biotechnol. 2020;30:313-324.