Stratégiai megközelítés a COVID19-oltóanyag kutatás-fejlesztéséhez

Eredeti cikk dátuma: 2020. május 29.
Eredeti cikk címe: A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D
Eredeti cikk szerzői: Lawrence Corey, John R. Mascola, Anthony S. Fauci, Francis S. Collins
Eredeti cikk elérhetősége: https://science.sciencemag.org/content/368/6494/948
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Szabó Edit
Lektor(ok): dr. Serly Julianna
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Vinkovits Mária

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

Absztrakt

A köz- és a magánszféra közötti partnerség és a harmonizált klinikai vizsgálatok platformjának célja az engedélyeztetés és a forgalmazás felgyorsítása.

Példátlan szükség van egy rendkívül nagyszámú egyén immunizálására elegendő, biztonságos és hatékony oltás előállítására és terjesztésére annak érdekében, hogy megvédjük a világ egész népességét a súlyos akut légzőszervi szindróma – koronavírus 2 (SARS-CoV-2) – morbiditása és mortalitása jelentette folyamatos fenyegetettségtől. Az oltás globális igénye és a világjárvány széles földrajzi diverzitása egynél több hatékony oltási megközelítést igényel. Az együttműködés alapvető fontosságú a biotechnológiai és gyógyszeripari cégek között, amelyek közül sokan sokféle oltási megközelítést javasolnak (1). A SARS-CoV-2 elleni hatékony oltóanyagnak a teljes fejlesztési útja megköveteli, hogy az ipar, a kormány és a tudományos közösség soha nem látott módon működjön együtt, mindenki a saját erősségeivel hozzájárulva. Cikkünk témája egy ilyen, a közelmúltban kialakult együttműködési program: az ACTIV (a COVID19 terápiás intervenciók és oltások felgyorsítása), amely a köz- és a magánszféra partnersége. Az Amerikai Nemzeti Egészségvédelmi Intézet (NIH) vezetésével ez az erőfeszítés valamennyi ágazat erősségeit összehozza a jelenlegi globális sürgős szükség során. Továbbá megvitatjuk az együttműködési platformot a harmonizált, randomizált, kontrollos oltási hatásossági vizsgálatok elvégzéséhez. Ennek a mechanizmusnak az a célja, hogy párhuzamosan összegyűjtse az alapvető biztonságossági és hatásossági adatokat több potenciális oltóanyagról, hogy felgyorsítsa több oltási platform oltóanyagának engedélyezését és terjesztését, és elősegítse a COVID19 (2019-es koronavírus-betegség) elleni vakcina kifejlesztését.

Jelenleg keveset tudunk arról, miből épül fel a COVID19 elleni protektív immunválasz. A SARS-CoV-1-betegektől, valamint a közelmúltban megfertőződött SARS-CoV-2-betegektől származó adatok a fertőzés után viszonylag magas szintű immunválaszokat mutatnak, különös tekintettel a gazdasejtekbe jutást közvetítő felszíni (tüske-) fehérjére adott antitest-válaszokra. A későbbi újrafertőződés elleni védelemhez szükséges immunitás típusára vagy szintjére irányuló in vivo adatok, valamint a védelem valószínűsíthető időtartama azonban jelenleg nem ismertek. A SARS-CoV-1 állatmodelljeiben a rekombináns alegységfehérjékkel és a vírus- és nukleinsavoltással előállított vakcinákkal történő immunizálás, valamint a tüskefehérjére specifikus neutralizáló ellenanyagok passzív átadása megmutatta, hogy védelmet nyújt a kísérleti fertőzésekkel szemben (2, 3). A végpontok a fertőzés elleni védelemtől a vírus replikációjának és a betegségnek a módosításáig változnak. Ezek az adatok optimizmusra adnak okot, mivel egy erősen immunogén oltás kiváltja a védelemhez szükséges megfelelő mértékű és minőségű antitestválaszokat. Nem világos, hogy a T-sejt-immunitás milyen szerepet játszik a betegség korai megelőzésében vagy enyhítésében, sem állatkísérleti modellekben, sem az emberi koronavírus-betegségben (4); ez egy másik ok, amiért a vakcinafejlesztést sokféle megközelítésben kell folytatni.

Mindegyik széles körben használt vakcina elsődleges célja a magas szintű biztonság, és emellett fennáll az elméleti kockázata annak, hogy az oltás a későbbi SARS-CoV-2-fertőzés súlyosbodását okozhatja. Erről a macskafélék koronavírusa esetében számoltak be, és néhány vakcinával kiváltott SARS-CoV-1-fertőztés esetében figyelték meg állatmodellekben (5). Ezek a preklinikai adatok azt sugallják, hogy a vakcinával összefüggő fokozott légzőszervi betegség szindrómát olyan gyengén protektív antitestek kombinációja váltja ki, amelyek immunkomplex-lerakódást idéznek elő a segítő T-sejt 2 (T_H2) felé eltolódó immunválasszal együtt. Nemrégiben felülvizsgálták a vakcina kiváltotta immunaktiválás mögött rejlő lehetséges mechanizmust és az e kockázat minimalizálására szolgáló eszközöket (6). Fontos a konformáció szempontjából helyes antigének felépítése a funkcionálisan hatékony antitestek kiváltására – egy olyan tanulság, amelyet a vakcinával kiváltott fokozott alsó légúti megbetegedésből vontak le a formalinnal inaktivált légúti óriássejtes vírus (RSV) oltásban részesülő csecsemők esetében. A SARS-CoV-2-fertőzés állatmodelljeit jelenleg is fejlesztik, és ezek a modellek használhatók a védelemhez kapcsolódó immunválaszok jobb megértésére (7).

KLINIKAI ÉS IMMUNOLÓGIAI VÉGPONTOK

A COVID-oltás hatékonyságának meghatározására szolgáló elsődleges végpontot szintén meg kell vitatni. A két leggyakrabban említett: (i) a szerokonverzió által kimutatott fertőzés elleni védelem és (ii) a klinikai tünetekkel járó betegség megelőzése, különös tekintettel a betegség súlyosságának enyhítésére, ideértve a magas intenzitású orvosi ellátást igénylő betegség gyakoriságát, amikor valamelyest csökken a kórházi ápolás szükségessége. Ez megköveteli az oltás COVID19-betegség súlyosságára gyakorolt hatásának különféle epidemiológiai és orvosi körülmények közötti vizsgálatát, mind a fiatalabbak, mind az időskorúak, valamint az alig ellátott kisebbségek körében. Mindezeket a kérdéseket ki kell értékelni a kezdeti hatásossági vizsgálatok összefüggésében. Ezeknek a végpontoknak az elérése összekapcsolódhat azzal, hogy a transzmisszós képesség csökken az adott populációban.

Az elsődleges végpontok, amelyek a betegség tüneteinek csökkentésével járnak, nagyobb számú beteg bevonását igénylik a vizsgálatokba, mivel a tünetmentes fertőzések becslések szerint az összes COVID19-esetnek 20-40%-át jelentik (8). A kezdeti hatásossági vizsgálatokba ezután nagyszámú vizsgálati személyt kell bevonni, mind a szerológiai, mind a klinikai végpontok folyamatos monitorozásával. A szerológiai végpontokra vonatkozó klinikai vizsgálati protokollok kidolgozásának bizonyos komplexitásához vezető fő kihívás az incidencia-arányszámok pontos ismerete (9). Az ilyen többközpontú kísérleti stratégia kritikus követelménye, hogy független laboratóriumokat állítsanak fel hasonló vagy azonos validált szerológiai vizsgálatokkal, amelyek optimális körülményeket teremtenek a többféle oltóanyaghoz és a többszörös oltási hatásossági vizsgálatokhoz. Meg kell követelni, hogy ezeket a laboratóriumokat használják minden klinikai vizsgálathoz, vagy meg kell osztani a vizsgálatból származó kritikus mintákat. Intenzív kutatás alatt állnak azok a paraméterek, amelyekkel meg lehetne különböztetni az oltás kiváltotta immunválaszt a fertőzésétől, és azonnal vizsgálatokat kell kidolgozni ennek a kérdésnek a kezelésére.

A hatásossági vizsgálatokat mind előny, mind ártalmasság szempontjából ki kell értékelni. A SARS-CoV-2 reexpozíciójának valószínűsége sokkal nagyobb, mint a SARS-CoV-1-é, amely már nem kering a közösségben, ezért szükséges a potenciális pozitív immunválasz értékelése reexpozíció esetén. Ez a követelmény nem zárja ki a fent felsorolt végpontokon alapuló engedélyezést; ez azonban azt jelzi, hogy az eredeti oltási kohorszok hosszabb idejű nyomon követését kell elvégezni. A klinikai és szerológiai végpontok tartósságát szintén vizsgálni kell, mivel az immunitás csökkenése gyakori az emberi koronavírus-fertőzéseknél (10). A koronavírusok viszonylag magas mutációs rátájú egyszálú RNS-genommal rendelkeznek. Noha a SARS-CoV-2-járvány kialakulása során történt némi genetikai eltolódás, a tüskefehérje nagyobb változásai eddig nem voltak jelentős mértékűek, főleg a neutralizáció szempontjából fontos régiókban; ez óvatos optimizmusra ad okot, hogy a jelenleg kidolgozott oltások a jövőben, 6-12 hónap múlva keringő törzsek ellen is hatásosak lesznek (11).

Javasolták annak lehetőségét, hogy kontrollos humán fertőzéses kísérleteket végezzenek, amelyekben kevés önkéntest oltanak be, majd később SARS-CoV-2-vel fertőznék meg őket. Az ilyen kísérletek hasznosak lehetnek a potenciális immunkorrelációk meghatározására vagy a kevésbé hatékony vakcinázási megközelítések megítélésére. Ennek a megközelítésnek azonban hiányosságai vannak a patofiziológia és a biztonságosság szempontjából (12). A fiatal, egészséges egyénekben a COVID19 következtében kialakuló súlyos betegség vagy halál kockázata meglehetősen alacsony, de mégsem nulla, és még nincsenek bizonyítottan hatékony kezelési módszerek a SARS-CoV-2-fertőzés ellen, hogy az önkéntesek esetében az adódó szövődményeket csökkenteni lehessen. Valószínű, hogy a SARS-CoV-2 fertőző törzse természeténél fogva enyhe megbetegedést okoz a legtöbb önkéntesnél, és ezért nem mutatja ugyanazt a tüdőpatofiziológiát, amelyet egyes betegeknél észleltek. Ezenkívül a fiatal egészséges felnőttekben a részleges hatásosság nem jelzi előre a hasonló mértékű hatásosságot az idősebbek körében, akiknél a COVID19-betegség mellett további társbetegségek állnak fenn, és nem igazolja a legfontosabb fogékony csoportokba történő átvitel esetleges csökkentését sem. Vajon érdemes-e ilyen kísérleteket folytatni, vagy kedvező hatást gyakorol-e a vakcinák kidolgozásának határidejére, ha egy független etikai testület, klinikai kísérleti szakemberek és az oltásfejlesztési szakértői csoport gondosan értékeli a vakcinafejlesztést?

Az ACTIV modell a SARS-CoV-2-oltás fejlesztésében

A köz- és a magánszféra közötti partnerségben szükséges partnerek nem azonos, de harmonizált hatásossági vizsgálatokon alapulnak, amelyek összekapcsolódnak az együttműködő klinikai vizsgálati hálózatokkal és laboratóriumokkal, a független Adat- és Biztonságosságfigyelő Bizottsággal, valamint a védelem korrelációjának meghatározására szolgáló független statisztikai csoporttal.

OLTÓANYAGPLATFORMOK

Jó irányba mutat, hogy a vakcinafejlesztésre tett erőfeszítések gyorsan beindultak, és számos nagyobb oltási platform a klinikai értékelés felé halad. Ezek magukban foglalják a hagyományos rekombináns fehérjét, a replikálódó és a nem replikálódó vírusvektorokat, valamint a DNS- és mRNS-alapú megközelítéseket. Ezen vakcinaplatformok mindegyikének vannak előnyei és korlátai. A fontos jellemzők közé tartozik a gyártás sebessége és rugalmassága, a biztonság és a reaktogenitás, a humorális és celluláris immunogenitási profil, az immunitás tartóssága, a gyártás nagysága és költsége, a vakcina stabilitása és a hideglánc követelményei. Valószínűleg egyetlen oltás vagy oltóanyagplatform sem felel meg önmagában a globális igénynek, ezért a többirányú törekvés stratégiai megközelítése feltétlenül szükséges.

Számos vállalat fejleszt nukleinsavalapú oltásokat, köztük a Moderna, a BioNTech/Pfizer, a CuraVac (mRNS-alapú) és az Inovio (DNS-alapú). A DNS- és mRNS-alapú vakcinák gyorsan előállíthatók a vírusszekvencia alapján, ami lehetővé teszi a gyors utat a klinikumhoz (13, 14). Jelenleg a DNS optimális immunogenitása elektroporációt vagy injektoros célbajuttatást igényel, hogy megkönnyítse a DNS bejutását a sejtekbe. Az mRNS-vakcinák lipid nanorészecskéket használnak az mRNS védelmére és továbbítására, valamint az immunogén hatékony adjuvánsára. Ezen lipid nanorészecskék méretezhetősége és hőmérsékleti stabilitása olyan kérdések, amelyekkel foglalkozni kell. Noha a nukleinsav-vakcinákkal kapcsolatos korai szakaszban levő klinikai tapasztalatok széles skálája áll rendelkezésre, egyiküknek sincs széles körű felhasználási engedélye. Optimizmustán tekintünk az előttünk álló útra, ugyanakkor továbbra is fennáll némi bizonytalanság, amely megköveteli e termékek immunogenitásának és biztonságosságának gyors értékelését, miközben a kereskedelmi tapasztalatok hiányával is foglalkozni kell.

A hagyományos rekombináns fehérjetechnológia használható a tüskefehérje expresszálására (pl. Sanofi, Novavax), és bár a gyártáshoz szükséges sejtvonalak létrehozásának ideje hosszabb, mint a nukleinsavalapú oltóanyagoké, erős kereskedelmi tapasztalatok állnak rendelkezésre a fehérje- és fehérjerészecske-oltásokkal kapcsolatban, ideértve az engedélyezett hepatitis B, a humán papillomavírus, a varicella zoster és az influenzaoltásokat. A fehérjevakcinák erős adjuvánst igényelnek, amely kritikus jelentőségű lehet a túlnyomóan T_H1-típusú immunválasz kiváltásában; bizonyos adjuvánsok elérhetősége azonban korlátozott lehet. A vírusvektor-vakcinák a jól jellemzett vektorok – beleértve az adenovírust (Ad) és a vezikuláris sztomatitisz vírust (VSV) – egyikébe kódolják a kérdéses virális gént. A replikációs hibás adenovírus 26 (rAd26)-ot, amely nemrégiben biztonságosnak és immunogénnek bizonyult az Ebola-vírus-fertőzés megelőzésében, a Janssen Pharmaceuticals fejlesztette ki a COVID19-re (15). Ezzel a platformmal lehetőség van a tömeggyártásra. A specifikus vírusvektorral szembeni meglévő immunitás csökkentheti az immunogenitást, és ezzel a korai stádiumban végzett vizsgálatok során foglalkozni kell. Az Oxfordi Egyetem és az AstraZeneca által kifejlesztett rekombináns csimpánz Ad-vektor (ChAdOx1) szintén bekerült klinikai vizsgálatokba. A ChAd oltóanyagok hasonló változatait már korábbi klinikai vizsgálatok során tesztelték, amelyekben biztonságosnak és immunogénnek bizonyultak. A VSV-vektor oltóanyagplatform replikációkompetens, ezért robusztus és valószínűleg tartós immunválaszt vált ki egyetlen adaggal. A Merck által engedélyeztetett VSV-Ebola-oltás nagyon hatékony egyetlen adag beadása után, bár reaktogenitása bizonyos populációkban korlátozott lehet. Ez a sokféle megközelítés biztosítja a populáció részére széles körben igénybe vehető méretezhető termelés lehetőségét.

STRATÉGIAI EGYÜTTMŰKÖDÉSEK

Az ACTIV köz- és magánszféra partnerségének keretében az NIH együttműködött az Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztérium testvérügynökségeivel, köztük az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökséggel, a Betegségmegelőzési és Járványvédelmi Központtal és az Orvosbiológiai Alkalmazott Kutatási és Fejlesztési Hatósággal; egyéb amerikai kormányzati szervekkel, beleértve a Védelmi és Veteránügyek Minisztériumát; az Európai Gyógyszerügynökséggel; valamint a tudományos élet képviselőivel, a jótékonysági szervezetekkel, több mint 15 biogyógyszerészeti vállalattal és az NIH Alapítvánnyal. Ez a fórum lehetővé teszi a vakcinakísérletek tervezésével kapcsolatos megbeszéléseket és konszenzust, a gyors adatmegosztást, valamint az állami és a magánszektor közötti szoros együttműködést a vakcinahatásossági vizsgálatok gyors és hatékony elvégzése érdekében. Egyre inkább egyetértés van abban a kérdésben, hogy az oltási kísérletekhez vagy független laboratóriumokat kell használni, vagy mintákkal és adatokkal hozzájárulni olyan helyettesítő markerek előállításához, amelyek végső soron felgyorsítják az engedélyezést és a hatásosság általános összehasonlítását. Közös intézményi felülvizsgálati testületet, valamint egy közös, keresztkutatási Adat- és Biztonságosságfigyelő Bizottságot (DSMB) kell igénybe venni annak érdekében, hogy az összes vállalat szabályozási keretét összehangolják, és a szabályozó ügynökségek, valamint a nyilvánosság objektív módon értékelhesse az egyes megközelítésekre vonatkozó hatás méretét. Mivel a lehetséges oltóanyagok készen állnak arra, hogy belépjenek a fázis I-be, a fázis III. tervezését együttesen kell elvégezni. Noha a figyelem középpontjában az Egyesült Államokban zajló vizsgálatok állnak, az ACTIV-program keretében létrehozott COVID19-megelőzési hálózatoknak globális fókuszúnak kell lenniük, valamint az Egészségügyi Világszervezettel, a járványra való felkészültség innovációs együttműködésével és más globális jótékonysági partnerekkel együttes koordinációnak is meg kell történnie.

Harmonizált konszenzusos protokollokra lesz szükség az oltási módszerek relatív hatékonyságának átlátható értékeléséhez. Ezt a harmonizációt legjobban olyan köz- és magánszféra-partnerségekkel lehet elérni, mint az ACTIV, amelyben a kormány által támogatott központi laboratóriumok és független biostatisztikusok kulcsfontosságú forrást jelentenek a hatásossági vizsgálatokhoz, ezáltal szabványosított módszert biztosítva a különféle típusú vakcinák relatív immunválaszának értékeléséhez (lásd az ábrát). Az ilyen laboratóriumok javítják a képességet, hogy meg lehessen határozni az oltás és a védelem összefüggését, ami felgyorsíthatja az összes oltás engedélyezését, valamint segíthet meghatározni azokat a populációkat, amelyek védő immunitást szereznek. Az adatokat meg kell osztani a vállalatok között, és független statisztikai értékelésnek kell alávetni, lehetővé téve a védelem potenciális helyettesítő markerének korai felmérését, amely jelentősen felgyorsítaná az engedélyezést és a terjesztést. Ilyen adatok csak a korai harmonizáció és együttműködés útján szerezhetők be, a hatásossági vizsgálatok tervezése és az ábrán leírt együttműködés megvalósításával: együttműködő klinikai vizsgálati helyek alkalmazásával, a hatékonysági vizsgálatok monitorozásával egy közös DSMB-n keresztül, független statisztikusokkal, akik valós időben férnek hozzá a keresztvizsgálati adatokhoz, és központosított immunitási monitorozó laboratóriumokkal. Ezekre az újításokra a vakcinafejlesztési folyamatban szükség van a klinikai vizsgálatokba bevezetendő platformtechnológiák gyors fejlődésének eléréséhez. Globális erőfeszítés, globális együttműködés és átláthatóság szükséges annak érdekében, hogy maximumális sebességet, valódiságot és döntéshozatalt érjünk el, ami a tudományos haladás időben történő előmozdításához elengedhetetlen. Mindezen programok számára léteznek modellek, és feltétlenül szükség van ezeknek az ötleteknek a gyors megvalósítására, ha azon vagyunk, hogy sikerüljön elérni azt az ütemtervet, amely lehetővé teszi a COVID19 előtti társadalmi interakciókhoz való visszatérést.

TÖMEGTERMELÉS

A százmilliónyi vagy milliárdnyi adag oltás előállításához szükséges gyártási képesség az egész világ vakcinagyártásának kapacitását lefoglalja. Noha új technológiákat és gyárakat lehet fejleszteni a termelés fenntartására, azonnali finanszírozásra van szükség a megfelelő biológiai gyártási infrastruktúrához, ideértve a töltési/befejezési lépéseket is, amelyek ampullázott vakcinatermékeket biztosítanak a terjesztéshez. A költség, az elosztási rendszer, a hidegláncra vonatkozó követelmények és a széles körű lefedettség biztosítása mind potenciális akadályt képez abban, hogy az oltások végül eljussanak az egyénekhez és a közösségekhez. Mindezen kérdések globális együttműködést igényelnek az egészségügyi ellátás és a közgazdaságtan területén részt vevő szervezetek között.

A korábbi normalitáshoz történő visszatéréséhez feltétlenül szükséges a SARS-CoV-2-oltások kifejlesztése. E cél elérése érdekében a köz-, a magán- és a jótékonysági szektor összes erőforrásának stratégiai módon kell részt vennie. Az ACTIV köz-magán-partnerség és az együttműködésen alapuló harmonizált hatásossági vizsgálatok teszik lehetővé a modelleket közös célunk elérésére.

Irodalomjegyzék és megjegyzések

1. N. Lurie, M. Saville, R. Hatchett, J. Halton, Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed. N. Engl. J. Med. 10.1056/NEJMp2005630 (2020).
2. J. ter Meulen, A. B. H. Bakker, E. N. van den Brink, G. J. Weverling, B. E. E. Martina, B. L. Haagmans, T. Kuiken, J. de Kruif, W. Preiser, W. Spaan, H. R. Gelderblom, J. Goudsmit, A. D. M. E. Osterhaus, Human monoclonal antibody as prophylaxis for SARS coronavirus infection in ferrets. Lancet 363, 2139–2141 (2004). doi:10.1016/S0140-6736(04)16506-9pmid:15220038
3. H. Bisht, A. Roberts, L. Vogel, A. Bukreyev, P. L. Collins, B. R. Murphy, K. Subbarao, B. Moss, Severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein expressed by attenuated vaccinia virus protectively immunizes mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 6641–6646 (2004). doi:10.1073/pnas.0401939101pmid:15096611
4. J. Huang, Y. Cao, J. Du, X. Bu, R. Ma, C. Wu, Priming with SARS CoV S DNA and boosting with SARS CoV S epitopes specific for CD4+ and CD8+ T cells promote cellular immune responses. Vaccine 25, 6981–6991 (2007). doi:10.1016/j.vaccine.2007.06.047pmid:17709158
5. M. Bolles, D. Deming, K. Long, S. Agnihothram, A. Whitmore, M. Ferris, W. Funkhouser, L. Gralinski, A. Totura, M. Heise, R. S. Baric, A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J. Virol. 85, 12201–12215 (2011). doi:10.1128/JVI.06048-11pmid:21937658
6. B. S. Graham, Rapid COVID-19 vaccine development. Science 10.1126/science.abb8923 (2020). doi:10.1126/science.abb8923
7. B. Rockx, T. Kuiken, S. Herfst, T. Bestebroer, M. M. Lamers, B. B. Oude Munnink, D. de Meulder, G. van Amerongen, J. van den Brand, N. M. A. Okba, D. Schipper, P. van Run, L. Leijten, R. Sikkema, E. Verschoor, B. Verstrepen, W. Bogers, J. Langermans, C. Drosten, M. Fentener van Vlissingen, R. Fouchier, R. de Swart, M. Koopmans, B. L. Haagmans, Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science 368, eabb7314 (2020). doi:10.1126/science.abb7314 pmid:32303590
8. T. M. McMichael, D. W. Currie, S. Clark, S. Pogosjans, M. Kay, N. G. Schwartz, J. Lewis, A. Baer, V. Kawakami, M. D. Lukoff, J. Ferro, C. Brostrom-Smith, T. D. Rea, M. R. Sayre, F. X. Riedo, D. Russell, B. Hiatt, P. Montgomery, A. K. Rao, E. J. Chow, F. Tobolowsky, M. J. Hughes, A. C. Bardossy, L. P. Oakley, J. R. Jacobs, N. D. Stone, S. C. Reddy, J. A. Jernigan, M. A. Honein, T. A. Clark, J. S. Duchin, Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N. Engl. J. Med. 10.1056/NEJMoa2005412 (2020). doi:10.1056/NEJMoa2005412 pmid:32220208
9. S. M. Kissler, C. Tedijanto, E. Goldstein, Y. H. Grad, M. Lipsitch, Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science 368, eabb5793 (2020). doi:10.1126/science.abb5793 pmid:32291278
10. W. Liu, A. Fontanet, P.-H. Zhang, L. Zhan, Z.-T. Xin, L. Baril, F. Tang, H. Lv, W.-C. Cao, Two-year prospective study of the humoral immune response of patients with severe acute respiratory syndrome. J. Infect. Dis. 193, 792–795 (2006). doi:10.1086/500469pmid:16479513
11. T. Bedford et al., Cryptic transmission of SARS-CoV-2 in Washington State. medRxiv 2020.04.02.20051417 [preprint].
12. S. K. Shah, F. G. Miller, T. D. Darton, D. Duenas, C. Emerson, H. Fernandez Lynch, E. Jamrozik, N. S. Jecker, D. Kamuya, M. Kapulu, J. Kimmelman, D. MacKay, M. J. Memoli, S. C. Murphy, R. Palacios, T. L. Richie, M. Roestenberg, A. Saxena, K. Saylor, M. J. Selgelid, V. Vaswani, A. Rid, Ethics of controlled human infection to study COVID-19. Science 10.1126/science.abc1076 (2020). doi:10.1126/science.abc1076
13. K. A. Dowd, S.-Y. Ko, K. M. Morabito, E. S. Yang, R. S. Pelc, C. R. DeMaso, L. R. Castilho, P. Abbink, M. Boyd, R. Nityanandam, D. N. Gordon, J. R. Gallagher, X. Chen, J.-P. Todd, Y. Tsybovsky, A. Harris, Y. S. Huang, S. Higgs, D. L. Vanlandingham, H. Andersen, M. G. Lewis, R. De La Barrera, K. H. Eckels, R. G. Jarman, M. C. Nason, D. H. Barouch, M. Roederer, W.-P. Kong, J. R. Mascola, T. C. Pierson, B. S. Graham, Rapid development of a DNA vaccine for Zika virus. Science 354, 237–240 (2016). doi:10.1126/science.aai9137pmid:27708058
14. N. Pardi, M. J. Hogan, R. S. Pelc, H. Muramatsu, H. Andersen, C. R. DeMaso, K. A. Dowd, L. L. Sutherland, R. M. Scearce, R. Parks, W. Wagner, A. Granados, J. Greenhouse, M. Walker, E. Willis, J.-S. Yu, C. E. McGee, G. D. Sempowski, B. L. Mui, Y. K. Tam, Y.-J. Huang, D. Vanlandingham, V. M. Holmes, H. Balachandran, S. Sahu, M. Lifton, S. Higgs, S. E. Hensley, T. D. Madden, M. J. Hope, K. Karikó, S. Santra, B. S. Graham, M. G. Lewis, T. C. Pierson, B. F. Haynes, D. Weissman, Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination. Nature 543, 248–251 (2017). doi:10.1038/nature21428pmid:28151488
15. D. Milligan, M. M. Gibani, R. Sewell, E. A. Clutterbuck, D. Campbell, E. Plested, E. Nuthall, M. Voysey, L. Silva-Reyes, M. J. McElrath, S. C. De Rosa, N. Frahm, K. W. Cohen, G. Shukarev, N. Orzabal, W. van Duijnhoven, C. Truyers, N. Bachmayer, D. Splinter, N. Samy, M. G. Pau, H. Schuitemaker, K. Luhn, B. Callendret, J. Van Hoof, M. Douoguih, K. Ewer, B. Angus, A. J. Pollard, M. D. Snape, Safety and Immunogenicity of Novel Adenovirus Type 26- and Modified Vaccinia Ankara-Vectored Ebola Vaccines: A Randomized Clinical Trial. JAMA 315, 1610–1623 (2016). doi:10.1001/jama.2016.4218pmid:27092831

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS: Köszönjük C. Dieffenbachnak és E. Erbeldingnek az éleslátású megbeszéléseket és megjegyzéseket, valamint M. Minernek a szerkesztői segítséget.

Kapcsolódó anyagok: Inaktivált SARS-CoV-2 vakcinajelölt kifejlesztése