Acetazolamid, nifedipin és foszfodiészteráz-gátlók: Kiegészítő terápiás lehetőségekként való használatuk alátámasztása a 2019-es koronavírus-betegségben (COVID19)

Eredeti cikk dátuma: 2020. március 20.
Eredeti cikk címe: Acetazolamide, Nifedipine and Phosphodiesterase Inhibitors: Rationale for Their Utilization as Adjunctive Countermeasures in the Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Eredeti cikk szerzői: Isaac Solaimanzadeh
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7096066/
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Serly Julianna
Lektor(ok): dr. Monoki Magdolna
Nyelvi lektor(ok): Papp Eszter, PhD
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

Absztrakt

A 2019-es koronavírus (COVID19)-járványban sürgősen szükség van hatékony kezelési módszerekre. Bár vizsgálják az antivirális terápiát és a vakcinálási lehetőségeket, egyelőre nem érhetők el azonnali kezelési módok. A publikáció célja, hogy a COVID19 patofiziológiájának segítségével körvonalazza a kezelési lehetőségeket a jelenleg elérhető publikált klinikai adatok kontextusában. Ez a cikk egy másik légzőszervi betegség, a magashegyi tüdőödéma (HAPE), kontextusában vizsgálja a COVID19-cel kapcsolatos publikált adatokat. A két állapot jelentős hasonlóságokat mutat, ami előre jelezheti a patofiziológiai lefolyást. Ebből következően potenciális kezelési lehetőségek merülhetnek fel.

A COVID19 és a HAPE esetében is az artériás vér parciális oxigénnyomásának beléglegzett oxigénfrakcióhoz viszonyított aránya csökkent, ami együtt jár a hipoxiával és a szapora légzéssel is. Mindkét állapot esetében jellemzőnek tűnik az alacsony szén-dioxid szint is. A radiológiai képen tejüveghomály látszik a COVID19 betegek 86%-ánál, illetve foltos infiltrátumok is jelen vannak. A HAPE-s betegeknél szintén láthatóak foltos infiltrátumok a tüdőmezőkben, gyakran aszimmetrikus mintázatot mutatnak, és a CT leleten látható a fokozott tüdőrajzolat és tejüvegszerű elváltozások is. A kiterjedt tejüveghomály leggyakrabban a hidrosztatikus tüdőödéma jele. Az emelkedett fibrinogénszint mindkét állapotban valószínűleg az ödémaképződés másodlagos jele inkább, mint a koagulációs rendszer aktivációja. Egy elhalálozott COVID19 beteg boncolási eredménye tüdőödémával összefüggő kétoldali diffúz alveoláris károsodást, gyulladásos gócokat és korai szakaszban levő akut légzési distressz szindróma (ARDS) jeleit tárta fel. Magát a HAPE-t az emelkedett tüdőkapilláris-nyomás eredményezte, és megváltoztatta az alveolo-kapilláris áteresztőképességet a magas pulmonális artériás hidrosztatikai nyomás révén, ami fehérjében gazdag és enyhén vérzéses tüdőödémához vezetett. Úgy tűnik, a COVID19 és a HAPE egyaránt ARDS-hez vezet. Ennek ismeretében a hasonló tünetekkel járó HAPE esetében az acetazolamid hatékonynak mutatkozott. Az acetazolamid sokféleképpen hat a különböző szervrendszerekre, potenciálisan csökkenti a hipoxiás pulmonális vazokonstrikciót, és fokozza a légzési perctérfogatot és a kilégzési vitálkapacitást is. Más gyógyszerek, például a nifedipin és a foszfodiészteráz-gátlók, használatát is számba vették, amelyek szintén a pulmonális nyomás csökkentését célozzák.

Ez az összefoglaló cikk a COVID19-cel foglalkozik a HAPE-vel párhuzamba állítva. Kiemeltük az abnormális légzési paramétereket, amelyek mindkét állapotra jellemzőek. A HAPE kezelésében használt hatékony gyógyszereket javasoljuk a COVID19 kezelése során. A járvány terjedése sürgető egészségügyi vészhelyzetet teremt, életek ezrei forognak kockán, ezért próbálkozni kell olyan eljárásmódokkal, amelyek növelhetik a túlélést. Az acetazolamid, a nifedipin és a foszfodiészteráz-gátlók lehetséges gyógyszeres terápiák.

Hogyan hivatkozzon erre a cikkre

Solaimanzadeh I (March 20, 2020) Acetazolamide, Nifedipine and Phosphodiesterase Inhibitors: Rationale for Their Utilization as Adjunctive Countermeasures in the Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Cureus 12(3): e7343. DOI 10.7759/cureus.7343Kategóriák: Fertőző Betegség, Pulmonológia, Közegészségügy

Kulcsszavak: koronavírus, covid19, magashegyi tüdőödéma, légzéstámogatás, vuhani koronavírus, acetazolamid, tejüveghomály, hipoxia, covid2019, új koronavírus

Bevezetés és háttér

A 2019-es koronavírus (COVID19)-járványban sürgősen szükség van hatékony kezelési módszerekre. Bár vizsgálják az antivirális terápiát, és dolgoznak vakcinákon és klinikai vizsgálatokon, egyelőre nem érhetők el azonnali kezelési módok [1].

Ideális körülmények között a gyógyszereket meghatározott szándékkal tervezik, profilozzák és tesztelik, hogy a patofiziológiai folyamatok elindítói ellen harcoljanak. Ez azonban nem mindig lehetséges, és előfordulhat olyan eset, amikor a kezelési eszköztárat a hasonló betegségjellemzők alapján érdemes megfontolni. A terápiás beavatkozások tervezéséhez fontolóra lehet venni a hasonló klinikai képet. Ezen felül, a betegség végzetes kimenetelét megakadályozhatják a kiegészítő kezelések, amik nem feltétlenül gyógyítják meg az alapbetegséget. Ezért a támogató terápiák és a kiegészítő kezelések egyaránt segíthetik a betegeket a vírusos fertőzés túlélésében.

A publikáció célja, hogy a COVID19 patofiziológiájának segítségével körvonalazza a kezelési lehetőségeket a jelenleg elérhető publikált klinikai adatok kontextusában. A betegség jellemzőit egy hasonló légzőszervi betegséggel vetjük össze, ezáltal potenciális kezelési lehetőségek merülhetnek fel.

Áttekintés

A légzőszervi és lélegeztetőgépes támogató kezelés jelenti jelenleg a kezelés fő módszereit [2]. A légzési elégtelenség szakaszos progresszióját figyelték meg – hangsúlyozva a légzési elégtelenség elsőbbségét az általános klinikai állapotromlás során [3].

Ezért a hasonló légzőszervi betegségek kezelési stratégiáinak összegyűjtése hasznos lehet. Az eddig publikált tanulmányok alapján a klinikai adatok azt mutatják, hogy az akut hipoxiás légzési válasz során megjelenő tünetek nagyon hasonlóak a magashegyi tüdőödémáéhoz (HAPE).

Először is, súlyos esetben, mind a COVID19, mind a HAPE esetében csökkent az artériás vér parciális oxigénnyomásának belégzett oxigénfrakcióhoz viszonyított aránya (PaO₂:FiO₂ arány), ami együtt jár a hipoxiával és a szapora légzéssel is [4,5]. Úgy tűnik, a COVID19 betegek hajlamosak az alacsony szén-dioxid szintre, a szén-dioxid medián parciális nyomása (PaCO₂) 34 Hgmm (interkvartilis tartomány: 30-38; normál tartomány: 35-48), amely adat egy 138 hospitalizált beteget vizsgáló, nemrégiben a JAMA folyóiratban megjelent cikkből származik [6].

A kezdeti hipoxiás kitettség nagy magasságokban azonnali ventilációnövekedéshez vezet, ami nagy mennyiségű szén-dioxid ürítéssel jár, és hipokapniát okoz [7]. Továbbá a nem akklimatizálódott hegymászók vérgázértékeiben súlyos esetben jelentős artériás oxigéncsökkenés látható, ami az alveolo-artériás oxigénkülönbség növekedésének köszönhető, habár ettől az artériás PaCO₂ nem változott jelentősen [8]. Összefoglalva, a hipoxia és a hipokapnia mindkét állapotban megjelenik, de ezen kívül más tünetek is vannak.

A radiológiai képen tejüveghomály látszik a COVID19 betegek 86%-ánál, 76%-nál kétoldali a megjelenés, és 33%-nál perifériás [9]. Fontos megjegyezni, hogy nem jelent meg üregképződés, diszkrét nodulusok, pleurális folyadék és limfadenopátia [10]. Ezen kívül foltos infiltrátumok jelenléte volt megfigyelhető [11]. A HAPE-s betegeknél szintén láthatóak foltos infiltrátumok a tüdőmezőkben, gyakran aszimmetrikus mintázatot mutatnak, és a CT leleten látható a fokozott tüdőrajzolat és tejüvegszerű elváltozások is [12-14]. A kiterjedt tejüveghomály leginkább a hidrosztatikus tüdőödémára jellemző, és ez központi jelentőségű a továbblépéshez [15].

Minden idősebb betegnél, egy családi klaszterben, emelkedett fibrinogénszintet mértek [16]. Ezzel párhuzamosan a fibrinháló-képződés markerei jelentősen emelkedettek voltak a HAPE-s betegeknél, és ebben az állapotban az emelkedett fibrinogénszint valószínűleg az ödémaképződés másodlagos jele sem, mint a koagulációs rendszer aktivációja [8]. Összességében ezek a specifikus pulmonális megjelenési formák egyértelműen megegyeznek a COVID19 és HAPE esetében.

Természetesen sok mindent kell még megismernünk a COVID19 patofiziológiájáról. A COVID19 virulenciájára vonatkozó jellemzőinek vizsgálata, illetve a gyulladásos válaszok és hatásuk az alveoláris integritásra további tanulmányozást igényel. Egy elhalálozott COVID19 beteg boncolási eredménye tüdőödémával összefüggő kétoldali diffúz alveoláris károsodást, gyulladásos gócokat, és korai szakaszban levő akut légzési distressz szindróma (ARDS) jeleit tárta fel [17]. A HAPE-t eleinte az emelkedett tüdőkapilláris-nyomás eredményezi [18]. A HAPE megváltoztatja az alveolo-kapilláris áteresztőképességet a magas pulmonális artériás hidrosztatikai nyomás révén, ami fehérjében gazdag és enyhén vérzéses tüdőödémához vezet[19]. A COVID19 és HAPE egyaránt ARDS-hez vezet [5,17].

Mégis megállapíthatjuk, hogy a kezelés korai elkezdése megelőzheti az ARDS kialakulását. Függetlenül a patofiziológiai okoktól, nyilvánvalóak és természetükben hasonlóak az erős klinikai végpontok. Végül is a jellegzetes tüdőspecifikus paraméterek a súlyos betegségekben összehasonlíthatóak (1. táblázat).

Ezek ismeretében az acetazolamidról mutatták ki, hogy hatékony terápia a magashegyi betegségben.

Az acetazolamid sokféleképpen hat a különböző szervrendszerekre [20]. Hatásosan csökkenti a hipoxiás pulmonális vazokonstrikciót [21]. Acetazolamidot is szedő mászóknál fokozott légzési perctérfogatot és kilégzési vitálkapacitást mutattak ki [22].

Továbbá a COVID19 betegek több mint 70%-ának emelkedett a laktát-dehidrogenáz szintje [23]; ami szintén összefüggésben lehet a hipoxiával. Következésképpen az acetazolamidnak olyan fiziológiás hatása van, ami késlelteti a plazmában a laktátszint-emelkedést anélkül, hogy hatással lenne a ventilációs küszöbértékre [24].

Más gyógyszerekről, például a nifedipinről és a foszfodiészteráz-gátlókról is kimutatták, hogy hatásosak az analóg HAPE esetében, és szintén a pulmonális nyomás csökkentését célozzák (2. táblázat) [25,26].

Következtetések

Ez az összefoglaló cikk a COVID19-cel foglalkozik a HAPE-vel párhuzamba állítva. Kiemeltük az abnormális légzési paramétereket, amelyek mindkét állapotra jellemzőek. A HAPE kezelésében használt hatékony gyógyszereket javasoljuk a COVID19 kezelése során. A járvány terjedése sürgető egészségügyi vészhelyzetet teremt, életek ezrei forognak kockán, ezért próbálkozni kell olyan eljárásmódokkal, amelyek növelhetik a túlélést. Az acetazolamid, a nifedipin és a foszfodiészteráz-gátlók lehetőséget jelenthetnek a kezelésben.

További információ

Közzététel

Szerzői érdekeltségek: Az ICMJE egységes közzétételi nyomtatványa szerint minden szerző a következő nyilatkozatot teszi: Fizetési/szolgáltatási információ: Minden szerző úgy nyilatkozott, hogy nem kapott anyagi támogatást semmilyen szervezettől a beküldött munkájához. Pénzügyi kapcsolatok: Minden szerző úgy nyilatkozott, hogy nem áll vagy állt pénzügyi kapcsolatban jelenleg vagy az utóbbi három évben semmilyen szervezettel, amelynek érdeke fűződhetne a beküldött munkához. Egyéb kapcsolatok: Minden szerző úgy nyilatkozott, hogy nem áll kapcsolatban olyanokkal vagy nem végez olyan tevékenységet, aki vagy amely befolyásolta volna a beküldött munkát.

Hivatkozások

1. Li G, De Clercq E: Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020, 19:149-150. 10.1038/441573-020-00016-0
2. Arabi YM, Fowler R, Hayden FG: Critical care management of adults with community- acquired severe respiratory viral infection. Intensive Care Med. 2020, 46:315-328. 10.1007/s00134-020-05943-5
3. Huang C, Wang Y, Li X, et al.: Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020, 395:497-506. 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
4. Wang M, Zhou Y, Zong Z, et al.: A precision medicine approach to managing 2019 novel coronavirus pneumonia. Precis Clin Med. 2020, pbaa002:10.1093/pcmedi/pbaa002
5. Ma SQ, Wu TY, Cheng Q, Li P, Bian H: Acute respiratory distress syndrome secondary to high- altitude pulmonary edema: a diagnostic study. J Med Lab Diagn. 2013, 4:1-7.10.5897/JMLD12.007

6. Wang D, Hu B, Hu C, et al.: Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020, 323:1061-1069. 10.1001/jama.2020.1585
7. Taylor AT: High-altitude illnesses: physiology, risk factors, prevention and treatment. Rambam Maimonides Med J. 2011, 2:e0022. 10.5041/RMMJ. 10022
8. Bartsch PE, Waber U, Haeberli AN, Maggiorini M, Kriemler S, Oelz O, Straub WP: Enhanced fibrin formation in high-altitude pulmonary edema. J Appl Physiol. 1987, 63:752-757. 10.1152/jappl.1987.63.2.752
9. Kanne JP: Chest CT findings in 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections from Wuhan, China: key points for the radiologist. Radiology. 2020, 295:200241. 10.1148/radiol.2020200241
10. Chung M, Bernheim A, Mei X, et al.: CT imaging features of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Radiology. 2020, 295:200230. 10.1148/radiol.2020200230
11. Pan Y, Guan H, Zhou S, et al.: Initial CT findings and temporal changes in patients with the novel coronavirus pneumonia (2019-nCoV): a study of 63 patients in Wuhan, China. (Epub ahead of print). Eur Radiol. 2020, 10.1007/s00330-020-06731-x
12. Kobayashi T, Koyama S, Kubo K, Fukushima M, Kusama S: Clinical features of patients with high-altitude pulmonary edema in Japan. Chest. 1987, 92:814-821. 10.1378/chest.92.5.814
13. Bartsch P, Swenson ER, Maggiorini M: Update: high altitude pulmonary edema. Adv Exp Med Biol. 2001, 502:89-106. 10.1007/978-1-4757-3401-0_8
14. Zhou Q: Standardization of methods for early diagnosis and on-site treatment of high- altitude pulmonary edema. Pulm Med. 2011, 2011:7. 10.1155/2011/190648
15. Hewitt MG, Miller WT Jr, Reilly TJ, Simpson S: The relative frequencies of causes of widespread ground-glass opacity: a retrospective cohort. Eur J Radiol. 2014, 83:1970-1976. 10.1016/j.ejrad.2014.06.025
16. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al.: A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020, 395:514-523. 10.1016/S0140-6736(20)30154-9
17. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al.: Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. (Epub ahead of print). Lancet Respir Med. 2020, 10.1016/S2213-2600(20)30076-X
18. Maggiorini M, Mélot C, Pierre S, et al.: High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure. Circulation. 2001, 103:2078-2083.10.1161/01.CIR.103.16.2078

19. Swenson ER, Maggiorini M, Mongovin S, Gibbs JSR, Greve I, Mairbaurl H, Bartsch P: Pathogenesis of high-altitude pulmonary edema: inflammation is not an etiologic factor . JAMA. 2002, 287:2228-2235. 10.1001/jama.287.17.2228
20. Leaf DE, Goldfarb DS: Mechanisms of action of acetazolamide in the prophylaxis and treatment of acute mountain sickness. J Appl Physiol. 2007, 102:1313-1322.10.1152/japplphysiol.01572.2005
21. Swenson ER: Carbonic anhydrase inhibitors and hypoxic pulmonary vasoconstriction . Respir Physiol Neurobiol. 2006, 151:209-216. 10.1016/j.resp.2005.10.011
22. Larson EB, Roach RC, Schoene RB, Hornbein TF: Acute mountain sickness and acetazolamide: clinical efficacy and effect on ventilation. JAMA. 1982, 248:328-332.10.1001/jama.1982.03330030034021
23. Chen N, Zhou M, Dong X, et al.: Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020, 395:507-513. 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
24. Scheuermann BW, Kowalchuk JM, Paterson DH, Cunningham DA: Carbonic anhydrase inhibition delays plasma lactate appearance with no effect on ventilatory threshold. J Appl Physiol. 2000, 88:713-721. 10.1152/jappl.2000.88.2.713
25. Bartsch P, Maggiorini M, Ritter M, Noti C, Vock P, Oelz O: Prevention of high-altitude pulmonary edema by nifedipine. N Engl J Med. 1991, 325:1284-1289.10.1056/NEJM199110313251805
26. Maggiorini M: Prevention and treatment of high-altitude pulmonary edema. Prog Cardiovasc Dis. 2010, 52:500-506. 10.1016/j.pcad.2010.03.001

További terápiás lehetőségek itt.