Eredeti cikk dátuma: 2020. augusztus 24.
Eredeti cikk címe: Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19
Eredeti cikk szerzői: Rebecca J. Cox, Karl A. Brokstad
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41577-020-00436-4
Fordító(k): dr. Serly Julianna
Lektor(ok): Furka Tünde
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Vinkovits Mária

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Nemrégiben napvilágot látott jelentések szerint aggodalomra okot, hogy a SARS-CoV-2 ellen termelt antitestek nem maradnak fenn a szérumban a vírusfertőzés utáni felépülést követően. A szérumbeli specifikus antitestek hiánya azonban nem feltétlenül jelenti azt, hogy az immunológiai memória hiányzik. Ebben a tanulmányban azt mutatjuk be, hogy a B- és a T-sejtek relatíve mennyire járulnak hozzá a SARS-CoV-2 elleni immunitáshoz, valamint hogyan befolyásolhatják az eredményes kezelés és a COVID19 elleni vakcina kifejlesztését.

A COVID19-et a koronavírusok családjába tartozó SARS-CoV-2-vírusfertőzés okozza. Jelenleg négy humán koronavírust (HCoV-ot) tartanak számon, amelyek légzőszervi fertőzéseket vagy „közönséges náthát” okoznak (a 229E, az NL63, az OC43 és a HKU1 vírusok), valamint további három koronavírust, amelyek zoonotikus eredetűek, és súlyos betegséget okoznak emberben, ezek a SARS-CoV, a MERS-CoV és a SARS-CoV-2, amelyek 2003-ban, 2012-ben, illetve 2019-ben bukkantak fel. A koronavírus-fertőzés utáni immunitás hónapokig vagy akár évekig is fennmarad1. Érdekes, hogy a HCoV-ok elleni keresztreaktív immunválaszt a súlyos fertőzés fokozhatja, 20-ból 12 SARS-CoV-val megfertőződött betegnél négyszeres növekedést mértek az IgG-szintben, amely keresztreaktivitást mutatott az OC43-mal és/vagy a 229E HCoV-okkal2. Még mindig nem világos, milyen hosszan marad fenn az immunitás, miután valaki felépült a SARS-CoV-2-fertőzésből. Egy friss jelentés alapján valószínű, hogy a vírus elleni antitestek csak 2 hónapig maradnak fenn, és ebből arra következtetnek, hogy a vírus elleni „immunitás” nem lehet hosszú életű3. Ezzel egybecseng az a jelentés, amelyben enyhe esetekben4 gyors antitestszint-csökkenést mértek, ami az IgG körülbelül 21 napos féléletideje alapján várható is volt. Fontos feleleveníteni, hogy a memória B- és T-sejtek még akkor is fennmaradhatnak, ha nem mérhető a szérumbeli antitestek szintje. Alább a SARS-CoV-2 elleni B- és T-sejtes immunitást mutatjuk be jelenlegi ismereteink alapján, valamint azt, hogy a védelem mennyire korrelál az immunitással, ami hasznos lehet a vakcinahatásossági vizsgálatokban (1. ábra).

a | A SARS-CoV-2-fertőzés a veleszületett immunitás és a dendritikus sejtek (DC-k) aktiváláshoz vezet, ami kiváltja a vírusspecifikus T- és B-sejtes válaszokat. Jelenleg keveset tudunk a SARS-CoV-2-re adott memóriajellegű immunválaszról, amely viszont fontos lesz a hatásos vakcina kifejlesztésében. b | A SARS-CoV-2 elleni adaptív immunitás valószínűsíthető időbeli lezajlása. CTL, citotoxikus T-limfocita; TFH, follikuláris segítő T-sejt; TH, segítő T-sejt; Treg, regulátor T-sejt.

A SARS-CoV-2-fertőzésnek sokféle kimenetele lehetséges, beleértve a nagy arányban fellépő tünetmentes fertőzést, a súlyos tüdőgyulladást, az akut légzési distressz szindrómát (ARDS), a többszervi elégtelenséget és a halált. Habár a SARS-CoV-2-fertőzés antitestválaszt vált ki, az antitestek szintje a betegség súlyosságától, valamint a kiindulási vírusmennyiségtől függhet. A víruseliminációt követően a B-sejteket már nem stimulálja vagy bírja osztódásra semmi a továbbiakban. Az IgG és az IgM antitesteket olyan tünetmentes hordozókban is megtalálták, akik SARS-CoV-2 tesztje pozitív lett, de ezek az antitestek jelentősen alacsonyabb szinten voltak jelen, mint a COVID19-betegekben (ref.5); ezeket az eredményeket még kiterjesztett vizsgálatokban ellenőrizni kell. A tüskefehérje és a receptorkötő domén (RBD) elleni antitestek a neutralizáló ellenanyagok legfontosabb célpontjai, mivel meggátolják azt, hogy a vírus a légutakban az epitélsejtekhez kötődjön az ACE2 belépési receptor segítségével. Hatékony neutralizáló antitestválaszt mutattak ki kórházban kezelt COVID19-betegekben, és az ezekből a betegekből nyert humán monoklonális antitestek (mAbs) a tüskefehérje többféle epitópját célozták6, ami ígéretes lehet a kezelés szempontjából. Ezekben a neutralizáló antitestekben nem mutatható ki jelentős szomatikus hipermutáció, ami biztató a tüskefehérje-alapú vakcinafejlesztésben. Továbbá a rekonvaleszcens plazma alapú terápia a vizsgálatok alapján a súlyos állapotú betegekben csökkenti a halálozást. Még nem világos, hogy a SARS-CoV-2 indukálta antitestek vagy az antitesttiterek, amelyek védenek az újrafertőződéstől, mennyire hosszú életűek; a laboratóriumi módszerek közötti eltérések nagyon bonyolulttá teszik ennek meghatározását.

A SARS-CoV-2-re specifikus memória B- és T-sejtek termelésének kiváltása (a keringő antitestekkel szemben) fontos a hosszú távú védelem szempontjából. A follikuláris segítő T-sejtek (TFH) váltják ki a humorális immunválaszok érését, és hozzájárulnak a specifikus memória B-sejtek létrehozásához, hogy az esetleges újrafertőződéskor gyorsan reagálni tudjanak. A SARS-CoV-2-re specifikus T-sejtek olyan véletlenszerűen alakult és előre összeállított T-sejt-poolból gyűlnek össze, amelynek tagjai képesek felismerni a specifikus vírusepitópokat. A specifikus CD4+ T-sejtek a potens B-sejtes válaszok kiváltásában fontosak, amely az antitestek affinitáséréséhez vezet, és a tüskespecifikus T-sejt szintje korrelál a szérum IgG és IgA titerekkel7. Nagymértékű immunválaszt fedeztek fel SARS-CoV-2-fertőzésből felépült egyénekben, amelyben a tüskespecifikus neutralizáló ellenanyagok, a memória B-sejtek és a cirkuláló TFH-sejtek is részt vesznek8. Habár a tüskespecifikus CD4+ T-sejteket kimutatták COVID19-betegekben, egészséges egyének esetében, akikben a SARS-CoV-2-fertőzést nem lehetett detektálni, 30-50%-ban szintén találtak CD4+ T-sejteket, és 20%-ukban CD8+ citotoxikus T-sejteket7. Ezek a T-sejtek elképzelhető, hogy keresztreaktivitást mutatnak más HCoV-okkal, de azt még nem bizonyították, hogy ez védelmet nyújt a COVID19-betegséggel szemben. Továbbá SARS-CoV-2-re specifikus CD4+ és CD8+ T-sejteket találtak enyhe COVID19-esetekben a konvaleszcens fázisban, és úgy tűnik, ezek a T-sejtek felismerik a virális tüske, a nukleoprotein és a mátrix eredetű peptideket, valamint egyéb virális fehérjéket is7. Ahogy egyre többet tudunk a SARS-CoV-2 vírus elleni többirányú immunválaszról, elkezdjük megérteni, hogyan korrelál a védelemmel, és a már létező HCoV-okkal szembeni immunitás hogyan befolyásolja a fertőzés kimenetelét.

A CD4+ és CD8+ T-sejtek csökkenésével járó limfopénia jelzi a COVID19-betegség súlyosságát, és gyakran összefüggésbe hozzák a kimerült T-sejtekkel, amelyekben csökkent a proliferációs képesség és emelkedett a proinflammatorikus citokinek szintje. SARS-CoV-val fertőzött betegek 2003-as vizsgálatában azt találták, hogy a fertőzés hosszan tartó T-sejt-válaszokat vált ki, és ez legalább 6 évig tart, de nem keletkeznek hosszú távú memória B-sejtek9. Fontos megjegyezni, hogy ezek a T-sejtek keresztreaktivitást mutattak a SARS-CoV-2-vel még 17 évvel később is10, de még nem ismert, hogy milyen mértékű védelmet nyújtanak. Ennél még fontosabb megjegyezni, hogy a tudományos adatok idejében történő megosztása globálisan alapvető fontosságú, hogy megérthessük a SARS-CoV-2 elleni B- és T-sejtes válaszokat, és hogy kiderítsük, melyik immunválasz biztosít védelmet az első fertőzés és az újrafertőződés ellen is.

Jelenleg sok vakcinát fejlesztenek, és a SARS-CoV-, de különösen a MERS-vakcinák fejlesztése során gyűjtött tapasztalatok hasznosak a SARS-CoV-2 elleni vakcinajelöltek gyors fejlesztéséhez. Biztató eredményekről számoltak be sok különböző vakcinaplatform esetében, ahol gyakran az antitestválaszokat mérték (például a nukleinsav- és a vírusvektor-vakcinák esetében), és ezek a vakcinák már a humán klinikai vizsgálatok későbbi fázisába léptek. A 2009-es sertésinfluenza-világjárvány során a nyugati világban 6 hónap alatt tették elérhetővé az első vakcinát, amely a szezonális influenzavakcina-termelésen alapult. Mivel jelenleg nem áll rendelkezésre szabadalmaztatott CoV-vakcina, de a jelenlegi világjárvány sürgető, egészséges fiatal önkénteseken folynak kontrollos humán vizsgálatok, hogy megtalálják a kapcsot a védelemmel, amely fontos lehet a vakcinák értékelésének felgyorsítása végett, és azért, hogy végleges adatokkal szolgáljanak arra, melyik immunválasz nyújt hosszú távú védelmet. Végső soron az immunmemória-válaszok kihasználása a hatásos vakcinák kifejlesztéséhez szükséges, és a vakcinákat a világ minden részén elérhetővé kell tenni azért, hogy a világjárványt meg lehessen fékezni.

References

  1. 1.

Huang, A. T. et al. A systematic review of antibody mediated immunity to coronaviruses: antibody kinetics, correlates of protection, and association of antibody responses with severity of disease. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.14.20065771 (2020).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  1. 2.

Chan, K. H. et al. Serological responses in patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus infection and cross-reactivity with human coronaviruses 229E, OC43, and NL63. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12, 1317–1321 (2005).

CAS Article Google Scholar 

  1. 3.

Seow, J. et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.07.09.20148429 (2020).

Article Google Scholar 

  1. 4.

Ibarrondo, F. J. et al. Rapid decay of anti–SARS-CoV-2 antibodies in persons with mild Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2025179 (2020).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar 

  1. 5.

Long, Q. et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat. Med. 26, 1200–1204 (2020).

CAS Article Google Scholar 

  1. 6.

Liu, L. et al. Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature 584, 450–456 (2020).

CAS Article Google Scholar 

  1. 7.

Grifoni, A. et al. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell 181, 1489–1501 (2020).

CAS Article Google Scholar 

  1. 8.

Juno, J. A. et al. Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0995-0 (2020).

Article PubMed Google Scholar 

  1. 9.

Tang, F. et al. Lack of peripheral memory B cell responses in recovered patients with severe acute respiratory syndrome: a six-year follow-up study. J. Immunol. 186, 7264–7268 (2011).

CAS Article Google Scholar 

  1. 10.

Le Bert, N. et al. SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature 584, 457–462 (2020).

Article Google Scholar

Köszönetnyilvánítás

R.J.C. vezeti az Influenzaközpontot a Department of Microbiology tanszéken (Haukeland University Hospital) és a University of Bergen egyetemen Norvégiában. K.A.B. a Department of Safety, Chemistry and Biomedical laboratory sciences tanszéken is dolgozik a Western Norway University of Applied Sciences egyetemen Norvégiában. Az Influenzaközpontot (Influenza Centre) a norvégiai Ministry of Health and Care Services; Helse Vest (F-11628), a Trond Mohn Stifftelse, a Norwegian Research Council Globvac (284930); az Európai Unió (EU IMI115672, FLUCOP, H2020 874866 INCENTIVE); és a Nanomedicines Flunanoair (ERA-NETet EuroNanoMed2 i JTC2016) támogatja.

Szerzői információk

A szerzők munkahelyei

  1. Influenza Centre, Department of Clinical Science és Department of Microbiology, University of Bergen és Haukeland University Hospital, Bergen, Norvégia


Eredeti cikk dátuma: 2020. augusztus 24.
Eredeti cikk címe: Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19
Eredeti cikk szerzői: Rebecca J. Cox, Karl A. Brokstad
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41577-020-00436-4
Fordító(k): dr. Serly Julianna
Lektor(ok): Furka Tünde
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Vinkovits Mária

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Rebecca J. Cox

  1. Broeglemann Research Laboratory, Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norvégia

Karl A. Brokstad

Levelező szerző

Levelező szerző: Rebecca J. Cox.

Etikai nyilatkozatok

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzőknél nem áll fenn összeférhetetlenség.