Eredeti cikk dátuma: 2020. május 11.
Eredeti cikk címe: BCG-induced trained immunity: can it offer protection against COVID-19?
Eredeti cikk szerzői: Luke A. J. O’Neill, Mihai G. Netea
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0337-y
Fordító(k): Kovácsné Tesléry Beáta
Lektor(ok): dr. Chahlaoui Eszter
Nyelvi lektor(ok): Papp Eszter, Rét Anna
Szerkesztő(k): Kovács László

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Beszámolók szerint a Bacille Calmette–Guérin (BCG) oltás csökkenti a légúti fertőzésekre való hajlamot. Felvetették, hogy a hatást a veleszületett immunmechanizmusok általános hosszú távú erősítése közvetítette, amelyet edzett immunitásnak is neveznek. Itt átbeszéljük a BCG-oltás nem specifikus jótékony hatásait a vírusfertőzésekkel szemben, illetve hogy ez a vakcina védelmet nyújthat-e a COVID19-cel szemben.

A COVID19 egy újfajta légúti fertőzés, amelynek szövődménye súlyos tüdőgyulladás és akut légzési distressz szindróma (ARDS) lehet. Egy újonnan azonosított vírus kórokozó okozza, amelyet 2020. február 11-én súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2-nek (SARS-CoV-2) neveztek el.  A legtöbb SARS-CoV-2-vel fertőzött személy tünetmentes marad, vagy enyhe-középsúlyos betegség alakul ki, amelyre főleg a felső légút tünetek jellemzők. A betegek egy jelentős kisebbségénél azonban súlyos tüdőgyulladás alakul ki ARDS-sel, légzési elégtelenséggel és akár halállal, különösen az idősebb betegek esetében [1]. A cikk írásakor a SARS-CoV-2 már több mint 264 000 embert ölt meg, több mint 2 millióan fertőződtek meg, és világszerte a gazdasági tevékenységek jelentős mértékű leállítását okozta, amely várhatóan súlyosabb recesszióhoz vezet, mint az 1930-as évekbeli nagy gazdasági világválság volt. Miközben a világ sok részén a járvány megfékezésére irányuló szigorú intézkedéseket vezettek be, az esetek száma még mindig nő. Jelenleg Európa és az Egyesült Államok a járvány gócpontjai, de a fejlődő országokban is nő az esetek száma, ami a súlyos globális egészségügyi krízistől való félelmet táplálja. Várható, hogy a fertőzés a populációban elbújva fennmarad az elkövetkező években, és rendszeresen kitör, amikor a karanténintézkedéseket enyhítik, vagy télen, amikor a vírus könnyebben terjed. Csak egy hatékony oltóanyag fékezheti meg a vírus terjedését, de ennek kifejlesztése várhatóan 12-18 hónapig tart. Ez idő alatt sürgősen szükség van más intézkedésekre, hogy megakadályozzuk a vírus terjedését.  A BCG-oltás egy áthidaló megoldás lehet, amíg a specifikus COVID19-oltóanyag elkészül.

A BCG-oltás átprogramozza a veleszületett immunitást

A Bacille Calmette–Guérin (BCG) egy élő, gyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyag, amelyet a tuberkulózis ellen fejlesztettek ki a 20. század kezdetén a párizsi Pasteur Intézetben. Azóta a világon a leggyakrabban használt oltás lett, évente körülbelül 130 millió gyermeket oltanak be vele. Érdekes módon azonban az 1920-as évekbeli európai bevezetését követően hamarosan a járványügyi vizsgálatok arról számoltak be, hogy a BCG-oltás erősen csökkentette a csecsemőhalálozást, és ez nem magyarázható csak a tuberkulózis csökkenésével (korábban felülvizsgálták [2]). Később más helyeken folytatott hasonló vizsgálatok, beleértve randomizált kontrollált vizsgálatokat is azt mutatták, hogy a BCG-oltás hatására a fiatal csecsemők halálozása akár 50%-kal is csökkent [3]. Úgy tűnt, a gyermekkori halálozás BCG-oltás általi csökkenése az egyéb, BCG-vel nem rokonságban álló fertőző ágensek, különösen a légúti fertőzések és az újszülöttkori szepszis elleni védelemnek köszönhető. Habár a szerzők ezekben a vizsgálatokban nem tettek különbséget a bakteriális és a vírusos fertőzések között, jól ismert, hogy gyermekek esetében a légúti fertőzések fő okozói a víruspatogének. Ezt a hipotézist megerősítette egy Guinea-Bissau-ban végzett vizsgálat, amely megmutatta, hogy a BCG-oltás csökkentette a légúti óriássejtes vírus okozta fertőzés előfordulását [4]. A BCG-oltás hasonló védőhatását találták a légúti fertőzésekkel szemben idősebb személyeknél Indonéziában [5], egy Japánban végzett klinikai vizsgálat pedig igazolta, hogy védelmet nyújt a tüdőgyulladással szemben a tuberkulinre negatív idősebb személyeknél [6]. Végül egy dél-afrikai serdülőkön nemrégiben végzett tanulmány is arról beszámol, hogy a légúti fertőzések 70%-kal csökkentek a BCG-védőoltás hatására [7]. Az 1a ábra a vírusfertőzések azon körét mutatja be, amelyekről kimutatták, hogy a BCG-oltás véd ellenük.

BCG

a | A Bacille Calmette–Guérin (BCG) oltóanyagról kimutatták, hogy számos víruspatogén ellen véd, beleértve a légúti óriássejtes vírust (RSV), az influenzavírus A-t és a herpes simplex 2-es típusú vírust (HSV2). Véd majd a súlyos akut légúti tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) ellen is?

b | Egy oltást követően a különböző patogénekre adott, megnövekedett veleszületett immunválaszhoz vezető edzett immunitást a veleszületett immunsejtek metabolikus és epigenetikus átírása közvetíti, ami fokozott géntranszkripcióhoz és jobb gazdaszervezet-védelemhez vezet.

c | Az edzett immunitás mint eszköz a populáció immunitásának fokozására egy járvány idején, míg egy specifikus vakcina nem áll rendelkezésre. TNF, tumor nekrózis faktor.

Ezeket a klinikai vizsgálatokat kísérleti vizsgálatokkal egészítették ki, hogy megpróbálják megfejteni a mechanizmusokat, amelyek révén a BCG-oltás indukálja a védőhatásokat. Spencer és mtsai. [8] kimutatták, hogy a BCG-oltás csökkentette az influenza A vírustiterét egerekben, amely hatás a makrofágoktól függ. A BCG-oltás szintén védelmet nyújtott a herpes simplex vírus 2-es típusa (HSV-2) ellen egy kontrollált fertőzési modellben, amelyet újszülött egereken végeztek [9], míg a muramil-dipeptid (MDP), amely a mikobakteriális sejtfal komponense, szubkután adása védett a tehénhimlővírus és a HSV-2 fertőzések ellen egerekben [10]. Ezt a hatást a peritoneális makrofágok közvetítették [10], ami arra utal, hogy a BCG-oltás erős hatással van a gazdaszervezet védekezésének veleszületett immunkomponensére. Ezzel összhangban egy nemrégi, rágcsálókon végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a BCG-oltás intravénás adása a splenociták és a peritoneális makrofágok megnövekedett citokintermeléshez vezetett, ex vivo különféle, egymással rokonságban nem álló kórokozókkal végzett újrastimuláció során.

A BCG-oltás ezen vírusfertőzés elleni előnyös hatásaiért felelős sejtszintű és molekuláris mechanizmusokat részletesen csak az utóbbi évtizedben tanulmányozták [11]. Az egészséges önkéntesek BCG-oltása a proinflammatorikus citokinek, pl. IL-1ß, tumor nekrózis faktor (TNF) és IL-6 megnövekedett termeléséhez vezetett, amikor ezen személyekből származó monocitákat ex vivo stimuláltak egymással rokonságban nem álló patogénekkel [12]. Érdekes módon ezen hatások a mieloid sejtek transzkripcionális, epigenetikus és metabolikus átprogramozásával járnak a BCG-vel oltott személyeknél. Az epigenetikus változások a hiszton kémiai módosulásaiként manifesztálódnak (metiláció és acetiláció), aminek eredménye a megnövekedett kromatin-hozzáférés, könnyebbé válik az antimikrobiális válaszok szempontából fontos gének átírása és javul a sejtműködés [13]. Továbbá a metabolikus átprogramozás bizonyos metabolitok szelektív akkumulálódásához vagy depléciójához vezet, amelyek ezt a folyamatot szabályozzák, kofaktorként működve számos enzimosztály esetében, amelyek az epigenetikus változásokat közvetítik (1b ábra).

A BCG-oltás után a veleszületett immunsejtek fenotípusaiban látott hosszú távú változások a veleszületett immunmemória tényleges indukciójává válnak, amelyet edzett immunitásnak neveztek el. Azt feltételezték, hogy az edzett immunitás indukciója legalább részben az a mechanizmus, amelyen keresztül a BCG-oltás az előnyös hatásait kiváltja. Az elgondolás itt az, hogy a BCG-oltás epigenetikusan edzett monocita- és/vagy természetes ölősejtek populációjához vezet, amelyek legvalószínűbb, hogy a csontvelőben találhatók. A kórokozókkal társult molekuláris mintázatok (PAMP-ok; amelyek származhatnak baktériumokból vagy vírusokból) challenge-e után ezek a veleszületett immunsejtek fokozott választ mutatnak, elősegítve a gazdaszervezet védekezését. Ez magyarázhatja, hogy a tuberkulózis elleni vakcina miért nyújt védelmet több kórokozó ellen.

Egy nemrégiben, egészséges önkéntesekkel elvégzett vizsgálatban kimutatták, hogy a BCG-oltás csökkenti a virémiát a sárgalázoltást (amely egy élő, gyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyag) követően. Ez a válasz a monociták epigenetikus változásaival van kapcsolatban, amely összefügg a javult vírusellenes válaszokkal [14]. Összefoglalva, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BCG-oltás által kialakult edzett immunitás szignifikáns védelemet nyújt többféle vírusfertőzés ellen.

BCG-oltás: eszköz a COVID19-cel szembeni védelemben?

Ezen adatok alapján azt feltételezték, hogy a BCG-oltás hatékony megelőző intézkedés lehet a SARS-CoV-2-fertőzéssel szemben, és/vagy csökkentheti a COVID19-betegség súlyosságát. Ökológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy azokban az országokban és régiókban, ahol alkalmazzák BCG-oltást a lakosság körében, alacsonyabb a fertőzések száma és kisebb a COVID19 miatti halálozás [15]. Miközben ezek az adatok valójában a BCG-oltás védő hatását sugallják, az ilyen tanulmányok nem tudnak határozott bizonyítékot adni az ok-okozati összefüggésre, több velejáró torzítás miatt. Ide tartoznak egyrészt a különféle helyeken élő populációk demográfiai és genetikai struktúrájának különbségei; másodszor a különböző helyeken alkalmazott nem farmakológiai intervenciók különbségei (például karantén vagy közösségi távolságtartás); harmadszor a COVID19-esetek diagnosztizálási és jelentési különbségei; és negyedszer az, hogy a járványgörbe mely szakaszán tartottak az adott helyek. Ezen eredmények ellenére a BCG-oltás és a COVID19 közötti kapcsolat ezekben a vizsgálatokban érdekesnek tűnik. Nem ismert, hogy az idősebb embereknél a BCG-oltás után sok évvel megmarad-e az edzett monociták készlete. Egy lehetséges magyarázat az, hogy a BCG-vel oltott gyermekek kevésbé fogékonyak a SARS-COV-2-fertőzésre, és ezért kevésbé adják át a vírust az idősebb populációknak, habár ezt bizonyítani kellene.

Ezen fontos korlátok miatt randomizált kontrollált vizsgálatok szükségesek annak a hipotézisnek a legjobb minőségű bizonyításához, amely szerint a BCG-oltás védelmet nyújthat a COVID19-cel szemben. A SARS-COV-2-járvány közvetlen fenyegetése miatt a vizsgálatokat pragmatikus vizsgálatokként kell tervezni és elkezdeni, megvalósítható elsődleges végpontokkal, amelyek gyorsan elvégezhetők és rövid időn belül eredménnyel szolgálhatnak. Észszerű azt javasolni, hogy ezeket először a nagy fertőzési kockázatot vagy nagy halálozási kockázatot jelentő populációkban kezdjék, például a COVID19-es betegekkel vagy idősebb személyekkel szoros kontaktusban dolgozó kórházi személyzetnél. A BCG-oltás hatékonyságát felmérő vizsgálatokat végeznek az egyének ezen kategóriáiban jelenleg Hollandiában, Ausztráliában és Görögországban, miközben más vizsgálatokat terveznek az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban, Dániában, Franciaországban, Uruguayban, Tanzániában, Ugandában és Dél-Afrikában. Ez egy jelentős fordulat, és tükrözi a COVID19 súlyosságát a globális egészség szempontjából.

Az egyik fontos szempont összefügg a BCG-oltás által kiváltott veleszületett immunválasz fokozásával. Lehet hogy ez ártalmas, figyelembe véve azt a tényt, hogy egy túlzott citokinválasz komplikációkkal társul a COVID19-betegeknél [16]? Azzal érvelnénk, hogy a BCG-vel oltott egészséges egyénekben, akiknél a veleszületett antimikrobiális mechanizmusokat az edzett immunitás erősítené, ez valószínűleg gátolt vírusreplikációhoz, csökkent vírusterheléshez és ezt követően kevesebb gyulladáshoz és tünetekhez vezet. Ezt a hipotézist a sárgalázoltást követő virémia csökkenése támasztja alá, olyan személyeknél, akiket korábban BCG-vel oltottak [15]. Ezzel szemben a magas kockázatú (például idősebb) személyeknél a kezdeti hiányos antivirális válasz magas vírusterhelést, elégtelen szisztémás gyulladást válthat ki és súlyos betegséget okozhat.  A szisztémás gyulladás láncának megszakítása előnyös hatás lehet ezeknél a betegeknél.

Feltételezzük, hogy a BCG-oltás által bevezetett edzett immunitás védelmet nyújthat a COVID19-cel szemben, de ezt a hipotézist szigorú, randomizált klinikai vizsgálatok során kell még vizsgálni. Az edzett immunitás indukálására szolgáló megközelítés a COVID19-cel szembeni védekezésben nem csak a BCG-re korlátozódhat: valójában vannak feltevések, hogy az orális polio vakcina védhet az egymással nem rokonságban álló vírusfertőzések ellen, és az új, rekombináns BCG alapú VPM1002 vakcina hasonló hatású lehet, ezért került a megfontolásra a klinikai vizsgálatok során. Egy valami végül látható: az edzett immunitás alkalmazása fontos eszköz a felbukkanó patogének ellen. A BCG-t (vagy más stimulust, amely edzett immunitást hoz létre) gyorsan lehet tesztelni és végül a járvány kezdetén alkalmazni, áthidalva azt az 1-2 éves időszakot, míg a specifikus oltóanyag kifejlesztésre nem kerül (1c ábra). Bár valószínű, hogy ezen időszakon belül lesz oltóanyagunk a SARS-CoV-2 ellen, valójában erre semmi garancia nincs. Ezért ez a lehetőség jelenleg különös erőt hordoz magában, ahol sürgősen szükség van a stratégiák kifejlesztésére a SARS-COV-2 megfékezésére és a járvány korlátozására, ami a Föld népességének egyharmadát karanténba helyezte.

Irodalom

  1. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497–506 (2020)
  2. Shann, F. The non-specific effects of vaccines. Arch. Dis. Child 95, 662–667 (2010).
  3. Aaby, P. et al. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J. Infect. Dis. 204, 245–252 (2011).
  4. Stensballe, L. G. et al. Acute lower respiratory tract infections and respiratory syncytial virus in infants in Guinea-Bissau: a beneficial effect of BCG vaccination for girls community based case-control study. Vaccine 23, 1251–1257 (2005).
  5. Wardhana, et al. The efficacy of Bacillus Calmette-Guerin vaccinations for the prevention of acute upper respiratory tract infection in the elderly. Acta Med. Indones. 43, 185–190 (2011).
  6. Ohrui, T. et al. Prevention of elderly pneumonia by pneumococcal, influenza and BCG vaccinations [Japanese]. Nihon Ronen Igakkai Zasshi 42, 34–36 (2005).
  7. Nemes, E. et al. Prevention of M. tuberculosis infection with H4:IC31 vaccine or BCG revaccination. N. Engl. J. Med. 379, 138–149 (2018).
  8. Spencer, J. C., Ganguly, R. & Waldman, R. H. Nonspecific protection of mice against influenza virus infection by local or systemic immunization with Bacille Calmette-Guerin. J. Infect. Dis. 136, 171–175 (1977).
  9. Starr, S. E. et al. Effects of immunostimulants on resistance of newborn mice to herpes simplex type 2 infection. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 152, 57–60 (1976).
  10. Ikeda, S., Negishi, T. & Nishimura, C. Enhancement of non-specific resistance to viral infection by muramyldipeptide and its analogs. Antivir. Res. 5, 207–215 (1985).
  11. Moorlag, S. et al. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin. Microbiol. Infect. 25, 1473–1478 (2019).
  12. Kleinnijenhuis, J. et al. Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 17537–17542 (2012).
  13. Netea, M. G. et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Science 352, aaf1098 (2016).
  14. Arts, R. J. W. et al. BCG vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host Microbe 23, 89–100 (2018).
  15. Gursel, M. & Gursel, I. Is global BCG vaccination-induced trained immunity relevant to the progression of SARS-CoV-2 pandemic? Allergy https://doi.org/10.1111/all.14345 (2020).
  16. Mehta, P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033–1034 (2020).

Köszönetnyilvánítás

L.A.J.O.N.-t az Európai Kutatási Tanács (European Research Council) (834370 sz.) ösztöndíja és egy Wellcome Trust Investigator Award támogatta. M.G.N.-t az ERC (833247 sz.) ösztöndíja és a Netherlands Association for Scientific Research Spinoza ösztöndíja támogatta.