Eredeti cikk dátuma: 2020. április 20.
Eredeti cikk címe: Association Between BCG Policy and COVID19 Infection Rates is Significantly Confounded by Age and is Unlikely to Alter Infection or Mortality Rates
Eredeti cikk szerzői: Stefan Anchev Kirov (Bristol-Myers Squibb)
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.researchgate.net/publication/340463940_Association_Between_BCG_Policy_and_COVID19_Infection_Rates_is_Significantly_Confounded_by_Age_and_is_Unlikely_to_Alter_Infection_or_Mortality_Rates
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Kardos László
Lektor(ok): dr. Benedek-Kováts Emese
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Varga Katalin

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

---

---

Absztrakt

A közelmúltban számos publikációban vizsgálták az országok BCG-oltási protokollja, valamint a COVID19 morbiditása és mortalitása közötti összefüggést. Ez a kapcsolat onnan ered, hogy a kötelező BCG-védőoltást alkalmazó országok fertőzöttségi hányada eltér az olyan országokétól, ahol már eltörölték vagy soha nem is írták elő a kötelező vakcinációt. Legalább két nyomtatásra váró publikáció szerzői szerint a megfigyelt jelenség hátterében a BCG-védőoltás „ismert immunológiai előnyei” állhatnak.

Az egyik tanulmány korrigált a csoportok közötti jövedelembeli különbségekre. Egy másik tanulmányban erre nem tértek ki, inkább az emlékeztető oltást alkalmazó és nem alkalmazó országok közötti különbségeket tárták fel (nem találtak kapcsolatot).

Egyik vizsgálat sem tárt fel egyéb lehetséges zavaró tényezőket. Ezalatt a sajtó a szalagcímekre figyelt, és azt az értelmezést erőltette, hogy a BCG-védőoltás okozati összefüggésben áll a fertőzési és halálozási aránnyal. Ez egy komoly kihívás, amit az is mutat, hogy több klinikai vizsgálatot is indítottak a BCG-oltás és a COVID19 kapcsolatának kutatására.

Ebben a tanulmányban kimutatjuk, hogy a népesség életkora igen jelentős zavaró tényező, ami sokkal jobban magyarázza a fertőzési hányadot, és ezt szilárd biológiai mechanizmus alapján teszi. Vizsgálatunk szerint a BCG-védőoltás csak kissé vagy semennyire sem függ össze a fertőzési hányaddal. Azt tanácsoljuk, hogy a további vizsgálatok korrigáljanak olyan zavaró tényezőkre, mint a népesség életkora, etnikai összetétele, bizonyos krónikus betegségek gyakorisága, a közösségi terjedés kezdetétől eltelt idő, a jelentős adminisztratív döntések és a jövedelmi szint.

Bevezetés

A BCG-védőoltást számos tanulmányban olyan hatásokkal hozták összefüggésbe, amelyek túlmutatnak a tuberkulózis elleni védelmen, a beavatkozás elsődleges célján (1). Például kimutatták, hogy a BCG-oltás növeli a H1N1 vakcina által biztosított védelmet (2). Egy másik vizsgálatban megfigyelték, hogy a korábbi BCG-oltás enyhíti a sárgaláz vakcina okozta virémiát (3). Ezen eredmények miatt végezték azt a két, egymástól független vizsgálatot (4,5), amelyekben a BCG-oltás, valamint a SARS-CoV-2 csökkent fertőzési és/vagy halálozási részaránya között szoros összefüggést találtak.

Ezeket a megfigyeléseket a sajtó is közölte (6-9). Néhány szerző felvette ugyan a kapcsolatot a téma más szakértőivel is, akik türelemre intettek, mivel a tanulmányok még nem estek át szakértői bírálaton (7), ám addig is fennáll a veszélye, hogy a megfigyeléseket túlértékelik és felhasználják a politikai döntéshozatalban. Legalább két folyamatban lévő vizsgálat is a SARS-CoV-2-fertőzés kontextusában vizsgálja a BCG-oltás hatásait (10). Csak akkor lehet bármilyen döntést hozni, ha a vizsgálatok végeztével meggyőző bizonyítékok születnek.

Ugyanakkor a COVID-19 miatti hospitalizáció és halálozás ismert rizikófaktorai közül néhányat, mint például az életkor (11) és a BMI (testtömegindex) (12), könnyű ugyanebben a vonatkozásban értékelni az országok szerint. A rendkívüli sürgősség és a komoly következmények lehetősége miatt úgy döntöttünk, hogy ezt a témát nagyobb mélységben tárjuk fel.

Anyagok és módszerek

A Wikipédiáról gyűjtöttük az országok népességének átlagéletkorára és a fertőzések számára vonatkozó adatokat. A BCG-oltási rendet és a jövedelmet illetően az egyik eredeti tanulmányból nyertünk adatokat. A WHO weboldaláról származnak a BCG és a rubeola elleni immunizációs részarányok (13).

Az országneveket kitöröltük, az adatokat R-ben egyesítettük (Rstudio 1.1.456 Ubuntu 16 Linux rendszeren, R 3.2.3-as verzió). Minden parancsfájl és adatállomány elérhető itt: https://github.com/kirovsa/covid19-bcg.

Az egyik eredeti tanulmányhoz hasonlóan (4) az 1 milliónál kevesebb lakosú országokat kizártuk. A halálozási arány elemzésekor a jelentős zaj elkerülése érdekében kizártuk azokat az országokat, ahonnan még nem jelentettek halálesetet, mert ott még valószínűleg a járvány nagyon kezdeti szakaszánál tartanak.

A különböző tényezők hatásainak meghatározására a stats csomag lm függvényét használtuk. A tényezők a fertőzésre random hatás jelenlétében gyakorolt hatását az nlme csomag lme függvényével becsültük. A log-likelihood-próbát az lrtest segítségével végeztük (lmtest csomag).

A BCG-oltási protokollt és a jövedelemszintet azon tanulmányok egyike alapján kódoltuk, amelyek összefüggést találtak ezek és a SARS-CoV-2-fertőzés között (4):

BCG-oltási protokoll

1 = általános protokoll van érvényben
2 = korábban ajánlották, de már nem
3 = soha nem volt általános protokoll

2018-as pénzügyi év (FY) szerinti jövedelmi szint:
Alacsony jövedelem (L, low) = 1
Alsó közepes jövedelem (LM, lower middle) = 2
Felső közepes jövedelem (UM, upper middle) = 3
Magas jövedelem (H, high) = 4

Eredmények

A jelentős mennyiségű összegyűjtött adat alapján az életkor fontos prediktív faktor a COVID19-betegek hospitalizációját és halálos kimenetelét illetően. A fiatalabbak nagyobb valószínűséggel tünetmentesek maradnak. Ezért olyan lineáris regressziós modell értékelése mellett döntöttünk, amely 3 tényezővel számol: országonkénti BCG-védőoltási rend, jövedelemszint és medián életkor.

Noha a modell egésze nagyon jól magyarázza a fertőzési hányad országok közötti eltéréseit, a legjelentősebb tényező a jövedelem szintje volt, amit a medián életkor követett. A BCG-oltási protokoll hatása is szignifikáns volt, de elmaradt a többihez képest (1. ábra). Ugyanakkor a BCG immunizációs részarány 5%-os szinten nem bizonyult szignifikánsnak ebben a modellben (p=0,088). A teljes modellt alapul vevő likelihood-próba szerint a BCG-protokollnak volt hatása (p=0,0028), ám ez nem volt igaz a BCG immunizációs arányra (p=0,08). Amennyiben okozati összefüggés van a BCG-vakcináció és a SARS-CoV-2-fertőzési hányad között, azt várnánk, hogy az összefüggés megmarad vagy erősebbé válik, ám erre nem találtunk bizonyítékot.

A Pearson korreláció a medián életkor és a fertőzési hányad között szintén jóval magasabb (R=0,774), mint amiről beszámoltak a BCG-protokoll és a fertőzési hányad (R=0,521), illetve a BCG-vakcináció kezdete és a fertőzési hányad (R=0,21) kapcsán.

Az egymillió emberre eső esetek száma és az országos medián életkor közötti összefüggés nem változik lényegesen az oltási protokoll különböző kategóriái között (2A ábra), bár az 1. és a 3. kategória között volt némi különbség. Ezt csak azokban az országokban lehet értékelni, ahol magas a fertőzési hányad és magasabb a medián életkor is. Ha a BCG immunizáció szintjét alkalmaztuk a protokoll helyett, nem találtunk összefüggést (2B ábra).

A rubeola elleni immunizációs részarány és a SARS-CoV-2-fertőzés közötti lehetséges kapcsolatot is feltártuk: 50%-os küszöbértékkel képeztük az alacsonyabb, illetve magasabb immunizációs részarányú országok kategóriáit. Míg ez a változó önmagában szignifikáns összefüggést mutatott az országonkénti fertőzési hányaddal (p<0,0001), azt láttuk, hogy a hatás a várttal ellentétes irányú (2C ábra): az alacsonyabb immunizációs részarány kedvezőbb fertőzési hányaddal járt. A többi tényező, mint a medián életkor és a jövedelmi szint bevonása után az összefüggés nem volt szignifikáns az 5%-os szinten (p=0,056).

Mivel nem valószínű, hogy a jövedelemszint befolyásolja a fertőzési hányadot, úgy döntöttünk, hogy a medián életkor és a BCG-protokoll modellbeli szerepét hasonlítjuk össze. Az adatok szerint a medián életkor jobban magyarázza a COVID19-esetek számbeli variabilitását, mint a BCG-protokoll, a jövedelemszintre korrigálástól függetlenül (3. ábra). A medián életkor a variabilitás 60%-át, a BCG-protokoll a 30%-át magyarázta. Vegyes hatásmodalitású modellben, ahol a jövedelemszintet random tényezőnek tekintettük, a medián életkor szintén fontosabbnak tűnt, mint a BCG-protokoll (4. ábra). A BCG immunizációs részarány itt sem bizonyult szignifikánsnak (p=0,0798).

Ezután megfigyeltük a medián életkor eloszlását a jövedelem és BCG-protokoll különböző kategóriáiban (5. ábra). Szoros összefüggés volt a medián életkor és a BCG-protokoll között, a jövedelemszintre korrigálástól függetlenül (p<0,0001). Ugyanez igaz a medián életkorra és a jövedelemszintre (p<0,0001). A halálozási aránnyal mutatott összefüggéseket is feltártuk (6. ábra). Szintén jobb korreláció mutatható ki a medián életkor és a halálozás gyakorisága között (R=0,653), mint az egyik tanulmányban a BCG oltási protokoll bevezetési idejével kapcsolatban (R=0,54) (4).

A halálozási arány elemzésekor a BMI is jelentős zavaró tényező volt (7. ábra). Azok az országok, ahol normális a BMI, kivétel nélkül az 1-es protokollkategóriába tartoztak, ahol kötelező a BCG-oltás. Ráadásul a halálozási részarány lényegesen magasabb volt ott, ahol a BMI érték is magas (p<0,0001).

Megvitatás

Bár a megfigyeléses vizsgálatok érvényesek és hasznosak, komoly akadályt jelent az adatok helyes értelmezése (14). Tisztán látható, hogy a BCG-oltási protokoll és a COVID19 kimenetele közötti összefüggés értékelésében számos fontos zavaró tényezőt figyelmen kívül hagytak. Emily MacLean kitűnően vázolta fel ezeket az akadályokat (15). A hiányzó rejtett tényezőkre rámutatás mellett a blogban leírt kritika megkérdőjelezi a BCG-oltás és a COVID-19 közötti kapcsolat biológiai lehetőségét is. Ez ésszerű felvetésnek tűnik, mivel egy védőoltás és a vírusfertőzések elleni védettség között csak akkor van alapunk kapcsolatról beszélni, ha az adott oltás konkrétan az antivirális vakcinák körébe tartozik (2,3). Másfelől viszont az életkor és a COVID19 morbiditása és mortalitása közötti okozati kapcsolat racionalitása biológiai szempontból sokkal egyértelműbbnek tűnik. A Occam borotvája elvet követve ezt a kapcsolatot kellene előnyben részesítenünk a BCG-vakcinációval szemben. Azt is szeretnénk hangsúlyozni, hogy az elemzésünkben a rubeola elleni immunizáció és a fertőzési hányad között megfigyelt kapcsolat szinte biztosan hamis. Az eddigi érvelések szerint a kora gyermekkori oltások védő hatásúak lehetnek, aminek épp az ellenkezőjét figyeltük meg. Az egyik korábbi koronavírus-járvány során végzett preklinikai kutatások szerint (16) egyértelműen valószínűtlen, hogy a gyermekkori védőoltások eltérő kimenetelhez vezetnének a SARS-CoV-2-fertőzés esetén.

Ezt erősítik meg jelen tanulmány adatai is. Azt is szükséges kihangsúlyoznunk, hogy számos egyéb potenciális zavaró tényezőt nem vettünk figyelembe, például a vérnyomást, az adminisztratív döntéseket (kötelező utazási szigorítások, maszkok használata stb.) vagy az első fertőzéstől (a közösségi terjedés kezdetétől) eltelt időt. Végül, a perdöntő tanulmányoknak foglalkozniuk kell a BCG-oltási protokoll és az aktuális BCG immunizációs részarány közötti ellentéttel, mivel az elsőnek volt szerepe a regressziós modellben, míg a másodiknak nem.

Irodalomjegyzék

1. Dockrell HM, Smith SG. What Have We Learnt about BCG Vaccination in the Last 20 Years? Front Immunol [Internet]. 2017 Sep 13 [cited 2020 Apr 3];8. Elérhető:
   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5601272/
2. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R és mtsai BCG Vaccination Enhances the Immunogenicity of Subsequent Influenza Vaccination in Healthy Volunteers: A Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study. J Infect Dis. 2015 Dec 15;212(12):1930–8.
3. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang S-Y, Oosting M és mtsai BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe. 2018 Jan;23(1):89-100.e5.
4. (2) (PDF) Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study [Internet]. ResearchGate. [cited 2020 Apr 3].
   Elérhető: https://www.researchgate.net/publication/340263333_Correlation_between_universal_BCG_vaccin ation_policy_and_reduced_morbidity_and_mortality_for_COVID-19_an_epidemiological_study
5. (PDF) BCG vaccination may be protective against Covid-19 [Internet]. ResearchGate. [cited 2020 Apr 3]. Elérhető:
   https://www.researchgate.net/publication/340224580_BCG_vaccination_may_be_protective_again st_Covid-19
6. Explainer: How an old tuberculosis vaccine might help fight the new coronavirus – Reuters [Internet]. [cited 2020 Apr 2]. Elérhető: https://www.reuters.com/article/us-healthcoronavirus-tbvaccine-explaine/explainer-how-an-old-tuberculosis-vaccine-might-help-fight-thenew-coronavirus-idUSKBN21K372
7. Coronavirus deaths are fewer in countries that mandate TB vaccine | Fortune [Internet]. [cited 2020 Apr 2]. Elérhető: https://fortune.com/2020/04/02/coronavirus-vaccine-tb-deaths/
8. BCG-oltás: US scientists link BCG vaccination with fewer Covid-19 cases, Indian scientists hopeful but cautious – The Economic Times [Internet]. [cited 2020 Apr 2]. Elérhető: https://economictimes.indiatimes.com/news/science/us-scientists-link-bcg-vaccination-with-fewercovid-19-cases-indian-scientists-hopeful-but-cautious/articleshow/74931591.cms
9. Rabin RC. Can an Old Vaccine Stop the New Coronavirus? The New York Times [Internet]. 2020 Apr 3 [cited 2020 Apr 6]; Elérhető:
   https://www.nytimes.com/2020/04/03/health/coronavirus-bcg-vaccine.html
10. Australian researchers to trial BCG vaccine for Covid-19 [Internet]. [cited 2020 Apr 2]. Elérhető: https://www.clinicaltrialsarena.com/news/australia-bcg-vaccine-trial-covid-19/
11. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z és mtsai Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054–62.
12. Zeng L, Li J, Liao M, Hua R, Huang P, Zhang M és mtsai Risk assessment of progression to severe conditions for patients with COVID-19 pneumonia: a single-center retrospective study. medRxiv. 2020 Mar 30;2020.03.25.20043166.
13. Vaccination and Immunization Statistics [Internet]. UNICEF DATA. [cited 2020 Apr 4]. Elérhető: https://data.unicef.org/topic/child-health/immunization/
14. Nørgaard M, Ehrenstein V, Vandenbroucke JP. Confounding in observational studies based on large health care databases: problems and potential solutions – a primer for the clinician. Clin Epidemiol. 2017 Mar 28;9:185–93.
15. Community NRM. Universal BCG vaccination and protection against COVID-19: critique of an ecological study [Internet]. Nature Research Microbiology Community. 2020 [cited 2020 Apr 3]. Elérhető: http://naturemicrobiologycommunity.nature.com/users/36050-emilymaclean/posts/64892-universal-bcg-vaccination-and-protection-against-covid-19-critique-of-anecological-study
16. Yu Y, Jin H, Chen Z, Yu QL, Ma YJ, Sun XL és mtsai Children’s vaccines do not induce cross reactivity against SARS‐CoV. J Clin Pathol. 2007 Feb;60(2):208–11.

Ábrák és táblázatok

1. ábra Az oltási protokoll (Policy), az életkor (Median age) és a jövedelemszint (IncomeLevel) fertőzési hányadra (CasesPerM) gyakorolt hatásának lineáris regressziós modellje

2. ábra Az országonkénti medián életkor és a fertőzési hányad közötti kapcsolat a BCG-protokoll vonatkozásában

A

B

C

3. ábra A BCG-protokoll (Policy), illetve a medián életkor (Median age) hatása a fertőzési hányadra (CasesPerM), a jövedelemszintre (IncomeLevel) korrigálással és anélkül

4. ábra Vegyes hatásmodalitású modellek a fertőzési hányad (CasesPerM), a medián életkor (Median age), a BCG-protokoll (Policy) és a BCG immunizációs részarány (BCG) közötti összefüggések értékelésére

5. ábra A medián életkor és a BCG-protokoll közötti összefüggés jövedelmi szint szerinti bontásban

6. ábra Az országonkénti normalizált halálozás és a medián életkor (év) korrelációja

7. ábra A COVID19 okozta halálozás és a BMI (magas: >25) közötti összefüggés a BCG-protokoll szerinti bontásban

További információk a BCG-oltás és a SARS-CoV-2 kapcsolatáról itt.