Eredeti cikk dátuma: 2020. március 28.
Eredeti cikk címe: COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression
Eredeti cikk szerzői: Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown, Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall, Jessica J Manson et al.
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30628-0/fulltext?fbclid=IwAR1f5WtPMkPDzdz4PwXJN-tGtuOaoTWV6VHuSBAabTTi5gxbs6f3kp8udCg
Fordító(k): Szalai Virág
Lektor(ok): dr. Urbán Eszter
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


2020. március 12-ig világszerte 125 048 embernél igazolták a „koronavírus-betegség 2019” (COVID-19) fennállását, aminek a mortalitása körülbelül 3,7%,(1) szemben az influenza 1% alatti mortalitási rátájával. Sürgősen szükség van a hatásos kezelésre. A figyelem jelenleg az új gyógyszerek, köztük antivirális szerek és vakcinák kifejlesztésére irányul. Az összegyűlt adatok arra utalnak, hogy a súlyos lefolyású COVID-19 betegek egy alcsoportjánál citokin felszabadulási szindróma alakulhat ki. Javasoljuk a hiperinflammáció diagnosztizálását és létező, jóváhagyott, megalapozott biztonságossági profillal rendelkező terápiákkal történő kezelését, mert a növekvő mortalitást mielőbb csökkenteni kell. 

A COVID-19 jelenlegi kezelése szupportív jellegű, a mortalitás vezető oka az akut respirációs distressz szindróma (ARDS) nyomán fellépő légzési elégtelenség.(2) A szekunder hemofagocitás limfohisztiocitózis (sHLH) aluldiagnosztizált, hiper- inflammációval járó szindróma, melyet fulmináns és fatális lefolyású hipercitokinémia és többszervi elégtelenség jellemez.

Felnőtteknél az sHLH leggyakoribb kiváltó oka vírusfertőzés,(3) mely a szepszises esetek 3,7-4,3%-ában fordul elő.(4) Az sHLH fő jellemzői a folyamatosan fennálló láz, a citopéniák és a hiperferritinémia; a betegek 50%-ánál érintett a tüdő (ide értve az ARDS-t).(5) Az sHLH-ra utaló citokin profil összefügg a COVID-19 betegség súlyosságával, jellemzői a megnövekedett interleukin (IL)-2, IL-7, granulocita-kolónia stimuláló faktor, interferon-γ-indukált fehérje-10, monocita kemoattraktáns protein-1, makrofág gyulladásos protein-1α, valamint tumor- nekrózis faktor-α.(6) Egy friss, retrospektív, többközpontú, 150 igazolt kínai, wuhani COVID-19 esetet vizsgáló tanulmányban a fatális kimenetel előrejelzői között voltak a megnövekedett ferritin (átlagosan az elhuny- taknál 1297,6 ng/ml vs 614.0 ng/ml a túlélőknél; p<0,0001) és IL-6 (p<0,0001),2 ami arra utal, hogy a mortalitás oka a vírus által kiváltott hiperinflammáció lehet. 

A korábbi pandémiákkal (súlyos heveny légúti tünetegyüttes – SARS és közel-keleti légúti tünet- együttes – MERS) szemben a kortikoszteroidok rutin- szerű alkalmazása nem ajánlott, és súlyosbíthatja a COVID-19-asszociált tüdőkárosodást.(7) Azonban hiperinflammáció esetén az immunszupresszió valószínűsíthetően előnyökkel jár. Egy az IL-1 gátlás (anakinra) szepszisre gyakorolt hatását vizsgáló III.- fázisú, randomizált, kontrollált vizsgálat adatainak újraelemzése alapján a hiperinflammációval jelle- mezhető betegeknél az anakinra kezelés szignifikáns előnyt jelentett a túlélés tekintetében, a nemkívánatos események számának növekedése nélkül.(8)

Továbbá engedélyezték a tocilizumab (citokinfelszabadulási szindróma kezelésére törzskönyvezett IL-6 receptor blokkoló) többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatát COVID-19 okozta tüdőgyulladásban szenvedő és megnövekedett IL-6 értékkel rendelkező betegek körében Kínában (ChiCTR2000029765). A Janus-kináz (JAK) gátlás (9) pedig COVID-19 esetén hatással lehet mind a gyulladásra, mind pedig a vírus sejtbe történő jutására is. (10)

Pontszám
Hőmérséklet
38,4°C0
38,4-39,4°C33
>39,4°C49
Organomegália
Nincs0
Hepatomegália vagy szplenomegália23
Hepatomegália és szplenomegália38
Citopéniával jellemezhető sejtvonalak száma*
Egy sejtvonal0
Két sejtvonal24
Három sejtvonal34
Trigliceridek (mmol/L)
<1-5 mmol/L0
1,5-4,0 mmol/L44
>4.0 mmol/L64
Fibrinogén (g/L)
>2-5 g/L0
≤2,5 g/L 30
Ferritin ng/ml
<2000 ng/ml0
2000-6000 ng/ml35
>6000 ng/ml50
Szérum aszpartát-aminotransferáz
<30 IU/L0
≥30 IU/L19
Hemofagocitózis a csontvelő aspirátumon
Nincs0
Van35
Ismert immunszupresszióϮ
Nincs0
Van18
A H-pontszám11 a szekunder HLH jelenlétének a valószínűségét jelzi. A 169-et meghaladó H-pontszám szenzitivitása 93%-os, specificitása pedig 86%-os a HLH tekintetében. Figyelem: a csontvelői hemofagocitózis nem kötelező a HLH diagnózis felállításához. A H-pontszám kiszámítható online H-pontszám kalkulátorral.11 HLH = hemofagocitás limfohisztiocitózis. *9,2 g/dL vagy annál alacsonyabb (≤5,71 mmol/L) hemoglobin koncentráció, vagy 5000/mm3 vagy annál alacsonyabb fehérvérsejtszám, vagy 110 000/mm3 vagy annál alacsonyabb trombocitaszám, vagy mindhárom feltétel kombinált fennállása alapján definiálva. ϮHIV-pozitív vagy tartós immunszupressziós terápiában részesül (pl. glükokortikoidok, ciklosporin, azatioprin).
Táblázat: A szekunder HLH-t jelző H-pontszám, klinikai paraméterenként

A H-pontszám kiszámításához lásd a http://saintantoine.aphp.fr/score/ weboldalt.

Minden súlyos lefolyású COVID-19 beteget szűrni kellene a hiperinflammáció tekintetében a laborértékek trendje (pl. megnövekedett ferritin, csökkent trombocita szám vagy vörösvértest süllyedés) és a H-pontszám11 (ld. táblázat) alapján, és így kiszűrni a betegeknek azon alcsoportját, akiknél az immunszupresszió javíthatja a mortalitást. Terápiás opciók lehetnek a szteroidok, az intravénás immunoglobulin, a szelektív citokin blokád (pl. anakinra vagy tocilizumab), valamint a JAK-gátlás.

Irodalomjegyzék

(1) WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19)situation report – 52. March 12, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/20200312-sitrep-52-covid-19.pdf?sfvrsn=e2bfc9c0_2 (accessed March 13, 2020)

(2) Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020; published online March 3. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x.

(3) Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Lopez-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet2014; 383: 1503–16

(4) Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage activation-like syndrome: a distinct entity leading to early death in sepsis. Front Immunol 2019; 10: 55.

(5) Seguin A, Galicier L, Boutboul D, Lemiale V, Azoulay E. Pulmonary involvement in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Chest 2016; 149: 1294–301

(6) Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506

(7) Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395: 473–75.

(8) Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase iii trial. Crit Care Med2016; 44: 275–81

(9) Chinese Clinical Trial Registry. A multicenter, randomized controlled trial for the efficacy and safety of tocilizumab in the treatment of new coronavirus pneumonia (COVID-19). Feb 13, 2020. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=49409 (accessed March 6, 2020)

(10) Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet 2020; 395: e30–31.

(11) Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol2014; 66: 2613–20.

PM az Experimental Medicine Initiative to Explore New Therapies hálózat klinikai gyakorlati kutatási ösztöndíjasa és e közléstől független projektfinanszírozásban részesül. PM továbbá társfinanszírozásban részesül a National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals Biomedical Research Centre részéről. DFM az NIHR és a Medical Research Council által létrehozott, a COVID-19-ra irányuló terápiák és vakcinák finanszírozási bizottságának elnöke.

DFM ARDS-tanácsadásért személyes javadalmazásban részesül a GlaxoSmithKline-től, a Boehringer Ingelheim-tól és a Bayer-től; ezen túlmenően az intézete finanszírozást kapott az Egyesült Királyságbeli NIHR-től, a Wellcome Trusttól, az Innovate UK-től és másoktól, melyek mindegyike független e közléstől. DFM az intézete részére kiállított szabadalommal rendelkezik az ARDS kezelésére. DFM kutatási igazgató az Intensive Care Society-nál és a NIHR Efficacy-nál, valamint mechanizmusértékelési programigazgató. A többi szerző nyilatkozata szerint esetükben semmilyen összeférhetetlenség nem áll fenn. Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown,

Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall, *Jessica J Manson, az HLH Across Speciality Collaboration (HLH Együttműködés Szakok Között) képviseletében, UK jessica.manson@nhs.net

Centre for Inflammation and Tissue Repair, UCL, Respiratory, Division of Medicine, University College London, London, UK (PM); Department of Rheumatology (JJM), Hospital for Tropical Diseases (MB) és Department of Clinical Virology (ES), University College London Hospital, London NW1 2PG, UK; Wellcome-Wolfson Institute for Experimental Medicine, Queen’s University Belfast, Belfast, UK (DFM); Regional Intensive Care Unit, Royal Victoria Hospital, Belfast, UK (DFM); Department of Rheumatology, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, UK (RST); és Sheffield Children’s Hospital NHS Foundation Trust, Sheffield, UK (RST) 

citokin felszabadulás további információ
További információ a citokin felszabadulásról itt.