Eredeti cikk dátuma: 2020. április 9.
Eredeti cikk címe: Prediction for Progression Risk in Patientswith COVID-19 Pneumonia: the CALL Score
Eredeti cikk szerzői: Dong Ji, Dawei Zhang, Jing Xu, Zhu Chen, Tieniu Yang, Peng Zhao, Guofeng Chen, Gregory Cheng,Yudong Wang, Jingfeng Bi, LinTan, George Lau, Enqiang Qin
Eredeti cikk elérhetősége: https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa414/5818317
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Dudás Krisztina
Lektor(ok): dr. Chahlaoui Eszter
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Kovács László
Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.
Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!
Összefoglalás
Jelen multicentrikus retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy a kísérőbetegségek, a magas életkor, a magas LDH-érték és az alacsony limfocitaszám független magas kockázati tényezőt jelentenek a COVID19 progressziója szempontjából. Megállapítást nyert továbbá, hogy az újonnan kidolgozott pontozási rendszer (CALL-pontrendszer) optimális érzékenységgel és specificitással képes előre jelezni a progressziót.
Absztrakt
Háttér. A célunk az volt, hogy többváltozós elemzés segítségével tisztázzuk a magas kockázatot jelentő tényezőket, és létrehozzunk egy olyan módszert, amellyel előre jelezhető a betegség lefolyása, segítve az orvosokat a jobb kezelési stratégia kiválasztásában.
Módszerek. Minden, 2020. január 20. és február 22. között a 2. számú Fujangi Népi Kórházba (Fuyang second people’s hospital) vagy a Kínai Néphadsereg Általános Kórház 5. számú Egészségügyi Központjába (fifth medical center of Chinese PLA general hospital) felvett COVID19-beteg részt vett a vizsgálatban, és a klinikai adataikat visszamenőleg összegyűjtöttük. A betegség progressziója szempontjából kockázatot jelentő tényezőket többváltozós Cox-féle regresszióval azonosítottuk, majd nomogramba foglaltuk, és kialakítottunk egy új előrejelző pontrendszert.
Az új modell teljesítményét hatásfokmérő karakterisztika (ROC) analízissel értékeltük ki.
Eredmények. A vizsgálatban részt vevő összesen 208 beteget stabil (n = 168, 80,8%) és progresszív csoportra (n = 40, 19,2%) osztottuk aszerint, hogy az állapotuk súlyosbodott-e a kórházi tartózkodásuk alatt. Egyváltozós és többváltozós analízist végeztünk, amely alapján elmondható, hogy a kísérőbetegség, a magas életkor, az alacsony limfocitaszám és a magas laktát-dehidrogenáz-szint egymástól függetlenül is magas kockázatot jelent a COVID19 lefolyása szempontjából. A mind a négy tényezőt magába foglaló nomogram jó, 0,86 konkordanciaindexet ért el (95% CI: 0,81–0,91) és jól illeszkedő kalibrációs görbékkel rendelkezett. Egy új, CALL névre keresztelt pontozási rendszert hoztunk létre, ahol a ROC-görbe alatti terület értéke 0,91 (95% CI: 0,86–0,94) volt. A 6 pontos küszöbérték mellett a pozitív prediktív érték 50,7% (38,9–62,4%), a negatív prediktív érték pedig 98,5% (94,7–99,8%) volt.
Következtetés. A CALL-pontrendszer klinikai alkalmazásával javítható az orvosi kezelések hatékonysága, és az egészségügyi erőforrások szakszerűbb és észszerűbb felhasználásával csökkenthető a COVID19 halálozási rátája is.
A SARS-CoV-2 koronavírus okozta járvány 2019. évi kitörése (COVID19) Kína minden tartományát érintette, és 2020 januárja óta világszerte 180 országban terjedt el [1]. Az új és súlyos esetek száma napról napra gyorsan emelkedett amiatt, hogy az enyhe tüneteket mutató betegek és a tünetmentes kórokozóhordozók könnyen tovább tudják adni a fertőzést [2]. Sok országban a vészhelyzetre való tekintettel szigorú intézkedéseket vezettek be, például komplett városokat vagy régiókat zártak le. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020. március 11-én világjárvánnyá nyilvánította a COVID19-járványt [3]. A fertőzött személyek nagy száma teljesíthetetlen egészségügyi szükségleteket és az egyéni védőfelszerelések megoldatlan hiányát okozta sok országban.
Az esetszám és a klinikai tapasztalatok növekedésével egyre bővül a rendelkezésre álló információk köre a COVID19-tüdőgyulladással kapcsolatban. Huang és mtsai [4] elsőként számoltak be 41 SARS-CoV-2-vel fertőzött beteg klinikai tüneteiről és megfigyelték, hogy az intenzív osztályon kezelt betegeknél magasabb volt a citokinek plazmaszintje, mint a nem intenzív osztályon kezelt betegeknél. Chen és mtsai [5] megállapították, hogy a fertőzés gyakoribb az olyan idősebb férfiak körében, akiknél valamilyen kísérőbetegség áll fenn. Wang és mtsai [6] 138 kórházban kezelt, súlyos és nem súlyos eset klinikai paramétereit hasonlították össze. Szintén azt találták, hogy az intenzív osztályon kezelt betegek átlagéletkora jelentősen meghaladta a nem ITO-s betegekét, és gyakoribb volt közöttük az olyan kísérőbetegségek előfordulása is, mint a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegség és a cerebrovaszkuláris betegség.
Ugyanakkor minden fentebb említett tanulmány egyközpontú és egyváltozós elemzésen alapuló tanulmány volt, és nem vette figyelembe a zavaró tényezők hatását a kis mintaméret miatt.
Ezért szükségessé vált a független magas kockázati tényezők többváltozós analízissel való azonosítása, és egy olyan módszer kidolgozása, amellyel pontosan előre lehet jelezni a COVID19 progresszióját. Jelen tanulmányban Cox-féle konstans veszélyhányados regresszió és nomogram alkalmazásával egy bizonyítékokon és tényezősúlyozáson alapuló, nagyon pontos kockázatbecslési modellt hoztunk létre azzal a céllal, hogy segítsük az orvosokat a jobb kezelési stratégia kiválasztásában. Tudomásunk szerint ez az előrejelzést segítő pontozási rendszer az első nomogram, amely a COVID19 progressziójának rizikóbecslésére szolgál.
MÓDSZEREK
Vizsgálati populáció
A vizsgálatot a 2. számú Fujangi Népi Kórház (FYSPH) etikai bizottsága (Anhui tartomány, 20200303006) és a Kínai Néphadsereg Általános Kórház (PLAGH) 5. számú Egészségügyi Központja (Peking, 2020005D) is jóváhagyta.
Az újonnan megjelenő fertőző betegségek kezelésére kijelölt kórházban eltekintettek a beleegyező nyilatkozat aláírásától. Az Anhui tartománybeli FYSPH kórházat és a pekingi PLAGH 5. sz. egészségügyi központját COVID19-kezelési központtá nyilvánították 2020. január 20-án. A kórházakba már súlyos COVID19 tünetekkel érkező betegeket kizártuk. Jelen retrospektív, beavatkozással nem járó vizsgálatba minden olyan igazoltan COVID19-beteget bevontunk, akit 2020. január 20. óta a két központ valamelyikében kezeltek.
A COVID19-betegség diagnosztizálása a WHO ideiglenes útmutatója [7] és a Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottságnak a 2019. évi koronavírus-betegségről kiadott útmutatója alapján történt [8]. Ahogy korábban már leírtuk, a légúti mintákban a SARS-CoV-2 jelenlétét valós idejű reverz-transzkriptáz polimeráz-láncreakció (RT-PCR) vizsgálattal igazolták a betegségmegelőzési és járványvédelmi központ (CDC) körzeti és városi központjában [4].
Kizárási kritériumként határoztuk meg a más kórokozók, mint baktérium, gomba, egyéb légúti vírusok, mycoplasma vagy chlamydia okozta primer fertőzést. Kísérőbetegségnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt minimum 6 hónapja: magasvérnyomás-betegség, cukorbetegség, szív- és érrendszeri megbetegedés, májbetegség, asztma, krónikus tüdőbetegség, HIV-fertőzés, rosszindulatú megbetegedés.
Súlyos COVID19-esetnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt: légzésfrekvencia (RR) ≥ 30/perc, oxigénszaturáció nyugalmi állapotban ≤ 93%, PaO2/FiO2 arány ≤ 300 Hgmm vagy gépi lélegeztetés vált szükségessé. A COVID19 progresszióját súlyosnak minősítettük, ha a vizsgálati periódus alatt a fenti vizsgálati értékek közül egy vagy több megjelent, ill. ha a tüdő CT-leletei romlottak.
A vizsgálat menete
A Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság által meghatározott ütemtervvel összehangban minden gyanús beteget egy körzeti kórház különálló osztályán monitoroztak. Azokat a betegeket, akiknek a körzeti és a városi CDC központ által elvégzett COVID19-tesztje pozitív lett, a közelség elvét figyelembe véve egy negatív nyomású izolációs mentővel a kijelölt városi kórházba szállították (1. ábra).
1. ábra. A két központ lázklinikáin kezelt COVID19-betegek ellátásának menetét bemutató folyamatábra
Adatgyűjtés
A betegeknek a két központ valamelyikébe történő felvételét követően összegyűjtöttük az aktuális kórtörténetükre, az esetleges kísérőbetegségeikre, epidemiológiai előzményeikre és a vitális funkcióikra vonatkozó információkat. Kísérőbetegségnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt minimum 6 hónapja: magasvérnyomás-betegség, cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek, májbetegség, asztma, krónikus tüdőbetegség, HIV-fertőzés, rosszindulatú megbetegedés.
Felvételkor vizsgáltuk a laborparamétereket, többek között a betegek teljes vérképét, véralvadási profilját, máj- és vesefunkcióját, laktát-dehidrogenáz- (LDH-) és prokalcitonin- (PCT-) szintjét. Az oxigénszaturációt pulzoximéterrel nyugalmi állapotban szobahőmérsékleten mértük, az így kapott eredményeket vérgázvizsgálattal erősítettük meg. A légutakból vett mintákban – beleértve az orr- és garatleoltást, ill. a köpetet – vizsgáltuk az influenzavírus, a madárinfluenza-vírus, a légúti óriássejtes vírus, az adenovírus, valamint a parainfluenza-vírus jelenlétét a kínai Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hatóság által jóváhagyott valós idejű RT-PCR teszt alkalmazásával.
CURB-65 súlyossági pontszámot [9] kalkuláltunk, valamint mellkasi röntgen- és CT-vizsgálatot is végeztünk minden vizsgálati alany esetében. A klinikai eredményeket (betegség súlyosbodása, a súlyosbodásig eltelt napok száma, halálozás, kórházi elbocsátás és a kórházi tartózkodás hossza) egészen 2020. március 18-ig monitoroztuk. A forrásdokumentumokban szereplő dátumok hitelességét legalább két kutató igazolta egymástól függetlenül.
Statisztikai analízis
A normál eloszlású folytonos változókat átlag ± szórás (SD) formájában jelenítettük meg, és független mintás Student-féle t-próba segítségével hasonlítottuk össze. A ferde eloszlású folytonos változókat medián [interkvartilis tartomány (IQR)] formájában jelenítettük meg és Mann–Whitney-próba segítségével hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat számokkal (százalékos értékekkel) jellemeztük és Khi-négyzet próbával hasonlítottuk össze. Minden statisztikai próba esetén a p < 0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak. A statisztikai elemzéseket 3.6.1 verziószámú R szoftverrel végeztük (R Foundation, Bécs, Ausztria).
Az egyes változók szignifikanciáját egyváltozós és többváltozós Cox-féle konstans veszélyhányados modellel értékeltük ki, hogy meghatározzuk a betegség progressziója szempontjából független magas kockázatot jelentő tényezők veszélyhányadosait (HR) és a hozzájuk tartozó 95%-os konfidenciaintervallum-értékeket (CI). Többváltozós Cox-regresszió alapján, p < 0,05 szignifikanciaszint mellett megállapítást nyert, hogy minden vizsgált változó szerepeltethető a nomogramon, amihez az egyes többváltozós regressziós együtthatók értékét egy 0 és 100 pont közötti pontszámra alakítottuk át az R szoftver rms csomagjának segítségével. A nomogram előrejelzési képességét konkordanciaindexszel (C-index) mértük és 1000 bootstrap mintával kalibráltuk a túlilleszkedésből eredő torzítás csökkentése érdekében [10].
Egy új pontozási rendszert dolgoztunk ki klinikai használatra; az egyes változók releváns pontszámait a fentebb leírtak szerint többváltozós Cox-regresszióval határoztuk meg annak érdekében, hogy kifejezzük a betegség progressziójára gyakorolt hatásuk mértékét. A magas kockázatot jelentő tényezőket (D-dimer, LDH) a referenciatartományuk alapján kategorizáltuk, a limfopénia tekintetében az orvosi lexikonok többsége által alkalmazott meghatározást
(limfocitaszám ≤ 1,0 × 109/l), illetve a WHO időskorra vonatkozó kritériumát (> 60 év) vettük alapul. A pontozási rendszer teljesítményét hatásfokmérő karakterisztika (ROC) görbével értékeltük ki. A ROC-görbe alatti területet (AUROC) és az optimális küszöbértékeket érzékenység, specificitás, prediktív értékek és valószínűséghányadosok alapján határoztuk meg és értékeltük ki.
Eredmények
A betegek klinikai jellemzői
A vizsgálatban 2020. január 20. és február 22. között összesen 208 olyan COVID19-beteg vett részt, akinél a betegség tényét egymást követően két CDC központ is igazolta. Az utánkövetési időszak 2020. március 18-án ért véget. A betegek átlagéletkora 44,0 év ± 16,3 év volt. A 208 főből 117 volt férfi (56,2%), 31 fő (14,9%) volt 60 évesnél idősebb, 45 főnek (21,6%) volt legalább egy kísérőbetegsége, a betegek átlagosan 17,5 napot (± 8,2 nap) töltöttek kórházban, és 40 fő (19,2%) állapota súlyosbodott a megfigyelési időszak alatt. A stabil és a progresszív csoport klinikai jellemzőit összehasonlítottuk.
A két csoport jelentős eltérést mutatott mind életkor, mind kísérőbetegségek, limfocitaszám, D-dimer, valamint LDH-szint szempontjából az egyváltozós analízis és log-rank próba során a Kaplan–Meier-féle analízissel (1. táblázat, 1. kiegészítő táblázat, 1. kiegészítő ábra).
1. táblázat: A vizsgálatba bevont betegek klinikai jellemzői a felvételkor
| Összes (N = 208) | Stabil csoport (n = 168) | Progresszív csoport (n = 40) | P-érték | |
|---|---|---|---|---|
| Életkor, év | 44,0 ± 16,3 | 40,7 ± 14,7 | 57,7 ± 15,9 | <0,001 |
| Férfi (n, %) | 117 (56,2) | 89 (53,0) | 28 (70,0) | 0,076 |
| Kísérőbetegségek, n (%) | 45 (21,6) | 20 (11,9) | 25 (62,5) | <0,001 |
| Dohányzás, n (%) | 19 (9,1) | 13 (7,7) | 6 (15,0) | 0,216 |
| Limfocitaszám, ×109/l | 1,3 ± 0,7 | 1,4 ± 0,7 | 0,9 ± 0,4 | <0,001 |
| D-dimer, mg/l | 0,28 (0,19–0,51) | 0,24 (0,19–0,43) | 0,48 (0,31–0,75) | <0,001 |
| GPT, U/l | 24,0 (14,0–37,3) | 23,0 (14,0–37,0) | 26,0 (17,5–47,8) | 0,192 |
| TBIL, μmol/l | 10,2 (7,1–15,2) | 10,0 (7,0–15,1) | 10,7 (8,3–16,2) | 0,430 |
| LDH, U/l | 234 (200–283) | 224 (196–262) | 304 (246–388) | <0,001 |
| PCT, μg/l | 0,03 (0,02–0,06) | 0,03 (0,02–0,06) | 0,05 (0,02–0,09) | 0,066 |
| D-dimer, mg/l, n (%) | 0,002 | |||
| ≤0,55 mg/L | 164 (78,8) | 140 (83,3) | 24 (60,0) | |
| >0,55 mg/L | 44 (21,2) | 28 (16,7) | 16 (40,0) | |
| Limfocitaszám, n (%) | <0,001 | |||
| >1,0 × 109/L | 130 (62,5) | 120 (71,4) | 10 (25,0) | |
| ≤1,0 × 109/L | 78 (37,5) | 48 (28,6) | 30 (75,0) | |
| Életkor, n (%) | <0,001 | |||
| ≤60 év | 177 (85,1) | 155 (92,3) | 22 (55,0) | |
| >60 év | 31 (14,9) | 13 (7,7) | 18 (45,0) | |
| LDH, n (%) | <0,001 | |||
| ≤250 U/l | 125 (60,1) | 114 (67,9) | 11 (27,5) | |
| 250–500 U/l | 77 (37,0) | 53 (31,5) | 24 (60,0) | |
| >500 U/l | 6 (2,9) | 1 (0,6) | 5 (12,5) | |
| CURB-65-pontszám, n (%) | 0,081 | |||
| 0 pont | 140 (67,3) | 119 (70,8) | 21 (52,5) | |
| 1 pont | 56 (26,9) | 40 (23,8) | 16 (40,0) | |
| 2 pont | 12 (5,8) | 9 (5,4) | 3 (7,5) | |
| Kórházban töltött napok száma | 17,5 ± 8,2 | 16,4 ± 7,3 | 22,2 ± 9,9 | <0,001 |
| Halálozás, n (%) | 2 (1.0%) | 0 | 2 (5,0) | 0,044 |
Rövidítések: GPT, glutamát-piruvát-transzamináz; TBIL össz-bilirubin; LDH, laktát-dehidrogenáz.
A progressziót valószínűsítő független magas kockázati tényezők
Ezt követően többváltozós Cox-analízist végeztünk, amely megállapította, hogy mind a kísérőbetegség (HR 3,9, 95% CI: 1,9–7,9), mind a 60 év feletti életkor (HR 3,0, 95% CI: 1,4–6,0), a limfocitaszám ≤ 1,0 x 109/l (HR 3,7, 95% CI: 1,8–7,8), illetve az LDH-szint (250–500 U/l: HR 2,5, 95% CI: 1,2–5,2; >500 NE/l: HR 9,8, 95% CI: 2,8–33,8) független magas kockázati tényezőt jelent a betegség progressziója szempontjából (2. táblázat). A 208 beteg CURB-65-pontszámai 0 és 2 között szóródtak, beleértve azokat is, akik súlyos állapotba kerültek vagy meghaltak, ami arra enged következtetni, hogy a CURB-65 súlyossági pontrendszer nem biztos, hogy alkalmazható a COVID19 esetében.
2. táblázat. A betegség progressziójának vizsgálata a vizsgálati kohorszban egyváltozós és többváltozós Cox-féle konstans veszélyhányados regresszió segítségével
| Egyváltozós Cox-féle analízis | Multivariate Cox Analysis | |||
|---|---|---|---|---|
| HR (95% CI) | P-érték | HR (95% CI) | P-érték | |
| D-dimer | ||||
| ≤0,55 mg/L | 1 | 1 | ||
| >0,55 mg/L | 2,8 (1,5–5,2) | 0,002 | 1,0 (0,5–2,1) | 0,983 |
| Kísérőbetegség | ||||
| Nincs | 1 | 1 | ||
| Van | 7,8 (4,1–14,8) | <0,001 | 3,9 (1,9–7,9) | <0,001 |
| Életkor (év) | ||||
| ≤60 | 1 | 1 | ||
| >60 | 6,4 (3,4–12,0) | <0,001 | 3,0 (1,4–6,0) | 0,006 |
| Limfocitaszám | ||||
| >1.0 × 109/l | 1 | 1 | ||
| ≤1.0 × 109/l | 5,8 (2,8–11,9) | <0,001 | 3,7 (1,8–7,8) | 0,001 |
| LDH | ||||
| ≤250 U/l | 1 | 1 | ||
| 250–500 U/l | 4,2 (2,1–8,5) | <0,001 | 2,5 (1,2–5,2) | 0,014 |
| >500 U/l | 13,6 (4,3–42,9) | <0,001 | 9,8 (2,8–33,8) | <0,001 |
Meghatároztuk és összehasonlítottuk a kísérőbetegséghez (van/nincs), a limfocitaszámhoz (≤
1,0×109/l, illetve > 1,0×109/l), az életkorhoz (≤ 60 év, illetve > 60 év) és a különböző LDH-szintekhez (≤ 250 U/l, 250–500 U/l, illetve > 500 U/l) tartozó veszélyhányadosokat.
Rövidítések: HR: veszélyhányados; CI: konfidenciaintervallum; LDH: laktát-dehidrogenáz.
A progresszió valószínűségének előrejelzése nomogrammal
A fentiekben bemutatott, független magas (kategorizált) kockázati tényezők alapján prediktív nomogramot készítettünk, és bootstrap módszerrel ellenőriztük belsőleg. A nomogram nagy pontossággal meg tudta becsülni a betegség progressziójának kockázatát (C-index 0,86, 95% CI: 0,81–0,91). Továbbá, a kalibrációs diagramokon a becsült és a tényleges progresszió közeli hasonlóságot mutatott az 5 napos előrejelzés (meredekség: 0,96, R2 = 0,90) és a 10 napos előrejelzés (meredekség: 0,97, R2 = 0,93) esetén is, 1000 bootstrap minta alapján (2. ábra).
2. ábra. A progressziós kockázat előrejelzésére készített nomogram és teljesítményének értékelése
Minden változó értékéhez hozzá lett rendelve egy 0 és 100 közé eső pontszám; a nomogram használatához meg kell határozni a vizsgált változók helyzetét a megfelelő tengelyen, húzni kell egy egyenest a pontok tengelyéhez a pontok számához, hozzá kell adni a vizsgált változók pontszámát, majd fel kell vázolni az összesített pontszámot, hozzáadni a vizsgált változók pontszámát, majd rávetíteni az összesített pontszámot az alsó kockázati egyenesekre, hogy meghatározzuk az 5–10 napos progresszió valószínűségét. (B) Az 5 napos előrejelzési teljesítmény validitásának ellenőrzése bootstrap módszerrel. (C) A 10 napos előrejelzési teljesítmény validitásának ellenőrzése bootstrap módszerrel.
Egy új pontozási rendszer kidolgozása és értékelése
A klinikai használat és a további mérések megkönnyítése érdekében új pontozási rendszert hoztunk létre a nomogrammal kapott eredmények alapján. Az új pontrendszert (a komorbiditás, az életkor, a limfocitaszám és az LDH-szint angol elnevezésének kezdőbetűi alapján) CALL-nak neveztük el; 4 és 13 közötti pontérték érhető el vele (3. táblázat). A limfocitaszám pontértékének megállapításához küszöbértékként a limfopénia definícióját (≤ 1,0 ×109/l) választottuk. Az LDH-szinteket három tartományban vizsgáltuk: < 250 U/l, a mi laboratóriumunkban a normálérték felső határa; > 500 U/l, azaz a normálérték felső határának kétszerese; ill. 250–500 U/l.
3. táblázat: CALL-pontszám számítása
| Pont | |
|---|---|
| Kísérőbetegség | |
| Nincs | 1 |
| Van | 4 |
| Életkor | |
| ≤60 év | 1 |
| >60 év | 3 |
| Limfocitaszám | |
| >1,0 × 109/l | 1 |
| ≤1,0 × 109/l | 3 |
| LDH | |
| ≤250 U/l | 1 |
| 250–500 U/l | 2 |
| >500 U/l | 3 |
Rövidítések: LDH, laktát-dehidrogenáz.
A CALL-modell teljesítőképességének felméréséhez ROC-analízist használtunk, az AUROC értéke 0,91 (95% CI: 0,86–0,94) volt. A becsléshez használt 6-os küszöbérték mellett, 95%-os konfidenciaintervallummal számolva a pozitív prediktív érték 50,7% (38,9–62,4%), a negatív prediktív érték pedig 98,5% (94,7–99,8%) volt. 9-es küszöbérték mellett, 95%-os konfidenciaintervallummal számolva a pozitív prediktív érték 78,3% (56,3–92,5%), a negatív prediktív érték pedig 11,9% (7,6–17,4%) volt (4. táblázat).
4. táblázat. A CALL modell értékelése a betegség progressziójának előrejelzésére
| Változó | Vizsgálatba bevont betegek (n = 208) |
|---|---|
| AUROC (95% CI) | 0,91 (0,86–0,94) |
| Küszöbérték, 6 pont (95% CI) | |
| Érzékenység, % | 95,0 (83,1–99,4) |
| Specificitás, % | 78,0 (70,9–84,0) |
| Pozitív prediktív érték, % | 50,7 (38,9–62,4) |
| Negatív prediktív érték, % | 98,5 (94,7–99,8) |
| Pozitív valószínűséghányados | 4,31 (3,20–5,80) |
| Negatív valószínűséghányados | 0,06 (0,02–0,20) |
| Küszöbérték, 9 pont (95% CI) | |
| Érzékenység, % | 45,0 (29,3–61,5) |
| Specificitás, % | 97,0 (93,2–99,0) |
| Pozitív prediktív érték, % | 78,3 (56,3–92,5) |
| Negatív prediktív érték, % | 11,9 (7,6–17,4) |
| Pozitív valószínűséghányados | 15,12 (6,00–38,30) |
| Negatív valószínűséghányados | 0,57 (0,40–0,80) |
Rövidítések: AUROC, ROC-görbe alatti terület; CALL, Kísérőbetegség, Életkor, Limfocitaszám és laktát-dehidrogenáz; CI, konfidenciaintervallum.
Továbbá, a CALL-pontszámokat három kockázati osztályba soroltuk progressziós valószínűségük alapján: a 4–6 pont esetében 10%-nál kisebb a progresszió valószínűsége, amit alacsony kockázatnak minősítettünk (A osztály), 7–9 ponthoz 10–40% progressziós valószínűség tartozik, ami közepes kockázatnak felel meg (B osztály), míg 10–13 pont esetében 50%-nál magasabb a progresszió valószínűsége, ami magas kockázatot jelöl (C osztály) (2. kiegészítő ábra).
ÖSSZEFOGLALÁS
A COVID19-esetek napról napra gyorsan növekvő száma világszerte jelentős terhet ró az egészségügyi rendszerekre azokban az országokban, ahol a járvány jelentős méreteket öltött. Ezért azoknak a rizikótényezőknek az azonosítása, amelyekkel a betegség kezdeti szakaszában előre lehet jelezni a betegség progressziójának valószínűségét, segíthet az orvosoknak annak eldöntésében, hogy a betegek mely csoportját lehet biztonságosan kezelni a körzeti kórházakban, és kiket kell rövid időn belül kiemelt ellátóközpontba szállítani. Az életkorral, a kísérőbetegségekkel, a limfopéniával, a szérumferritinnel, a D-dimer-szintekkel, a kardiális troponin I-vel, a laktát-dehidrogenázzal, illetve az IL-6 alcsoportokkal összefüggésben rosszabbak a kilátások és magasabb a halandóság is [4–6, 11–13].
Guan és mtsai [14] 1099, összesen 552 kórházból származó laboratóriumi vizsgálattal igazolt COVID19-beteg klinikai jellemzőit írták le 2020. január 29-ig. Limfopéniát a betegek 82,1%-ánál figyeltek meg. Az oxigénszaturáció, a légzésfrekvencia, a vér leukocita/limfocita aránya és a mellkasi röntgen/CT_ eltérések rossz klinikai kimenetelt jeleztek előre. Magasabb életkor és kísérőbetegségek társultak a betegséghez. A súlyos esetek jelentős laboreltéréseket (pl. leukopénia, limfopénia, trombocitopénia, emelkedett C-reaktív proteinszintek) mutattak a nem súlyos esetekhez képest. Zhou és mtsai [15] megállapították, hogy a magasabb életkor, a magas SOFA pontszám és az 1 µg/l-nél magasabb D-dimer-szint potenciális rizikótényezőt jelentenek, ami segíthet az orvosoknak a rossz prognózisú betegek azonosításában a betegség korai szakaszában.
A betegek életkorát, a kísérőbetegségeket, a limfocitaszámot és a szérum LDH-szintet alapul vevő, jelen tanulmányban bemutatott kockázati pontrendszer (CALL) segítségével azonosítani tudtuk az alacsony progressziós kockázatú betegek egy csoportját a betegség kezdeti szakaszában. A CALL-pontrendszerben 4 és 6 közötti pontszámot elérő alanyok több mint 96%-a esetén a betegség nem fog súlyosra fordulni. A 208 betegből álló vizsgálati csoportunkból 133 fő (63,9%) 4–6 pontot ért el (A osztály), köztük voltak kísérőbetegségben nem szenvedő 60 évesnél idősebb betegek is.
Ők biztonságosan kezelhetők voltak vidéki vagy körzeti kórházakban. Másrészről a 60 évesnél fiatalabb, kísérőbetegségben nem szenvedő betegek egy részénél jelentős LDH-szint-emelkedés és súlyos limfopénia (7 vagy annál magasabb pont) kialakulása esetén a korai átszállítás egy kiemelt ellátóközpontba kedvezőbb lehet. A négy klinikai paramétert vizsgáló CALL-pontrendszer tehát egyszerűbb, mint a Guo L. és mtsai által javasolt 12 paraméteres MuLBSTA-pontrendszer [16].
Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is a minta elemszáma még nem elég nagy, mindössze két ellátóközpont betegeit foglalta magába. A vizsgálatba bevont ellátóközpontok nem Hupejben találhatók, így vizsgálati eredményeink nem feltétlenül értelmezhetők a vuhani vagy hupeji betegek esetében. Másodsorban a CALL-modell megbízhatóságát prospektív vizsgálattal szükséges igazolni. Végül pedig más speciális markerek hozzáadásával tovább javítható a modell érzékenysége és specifikussága.
Összegzésképpen a CALL-modellel kapcsolatban elmondható, hogy nagy pontosságának és egyszerűségének köszönhetően optimális előrejelzést adott a vizsgált négy klinikai paraméter progressziós kockázata vonatkozásában, és könnyen tesztelhető klinikai kohorszokon azokban az országokban vagy régiókban, ahol jelenleg nagy méreteket ölt a járvány. A modell alkalmazásával, annak validálását követően, javítható az egészségügyi erőforrások felhasználásának és az orvosi kezeléseknek a hatékonysága és csökkenthető a COVID19-cel összefüggő halálozási ráta is.
Irodalom
- World Health Organization. Novel coronavirus(2019-nCoV): situation report—40. Accessed February 29, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/ coronaviruse/situationreports/20200229-sitrep-40-covid-19.pdf
- Hoehl S, Rabenau H, Berger A, Kortenbusch M, Cinatl J, Bojkova D, et al. Evidence of SARS-CoV-2 infection in returning travelers from Wuhan, China. [published February 18, 2020]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMc2001899.
- WHO Virtual press conference on COVID. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/transcripts/whoaudio-emergencies-coronavirus-press-conference-full-and-final-11mar2020.pdf?sfvrsn=cb432bb3_2
- Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published January 24, 2020]. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
- Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. [published January 29, 2020]. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
- Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. [published February 7, 2020]. JAMA. doi: 10.1001/jama.2020.1585
- World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance. [Published January 28, 2020]. Accessed January 31, 2020. https://www.who.int/publications-detail/clinical-managementof-severeacute-respiratory-infection-when-novelcoronavirus-(ncov)-infection-issuspected
- National Health Commission (NHC) of the PRC and National Administration of Traditional Chinese Medicine of the PRC. Guidance for Corona Virus Disease 2019: Prevention, Control, Diagnosis and Management. Peoples Medical Publishing House. 2020.
- Barlow G, Nathwani D, Davey P. The CURB65 pneumonia severity score outperforms generic sepsis and early warning scores in predicting mortality in community-acquired pneumonia. Thorax. 2007, 62(3), 253-259.
- Steyerberg EW, Vergouwe Y. Towards better clinical prediction models: seven steps for development and an ABCD for validation. Eur Heart J. 2014;35(29):1925-1931.
- Wu J, Liu J, Zhao X, Liu C, Wang W, Wang D, et al. Clinical Characteristics of Imported Cases of COVID-19 in Jiangsu Province: A Multicenter Descriptive Study. [published February 29, 2020]. Clin Infect Dis. doi: 10.1093/cid/ciaa199.
- Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical Course and Outcomes of Critically Ill Patients With SARS-CoV-2 Pneumonia in Wuhan, China: A Single-Centered, Retrospective, Observational Study. [published February 24, 2020]. Lancet Respir Med. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
- Ji D, Qin E, Xu J, et al. Implication of non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) in patients with COVID-19: a preliminary analysis. [Published 8 April 2020]. J Hepatol. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.044.
- Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. [published February 28, 2020]. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
- Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. [published March 11, 2020]. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
- Guo L, Wei D, Zhang X, Wu Y, Li Q, Zhou M, et al. Clinical features predicting mortality risk in patients with viral pneumonia: The MuLBSTA Score. Front Microbiol. 2019, 10:2752. doi: 10.3389/fmicb.2019.02752