Eredeti cikk dátuma: 2020. április 9.
Eredeti cikk címe: Prediction for Progression Risk in Patientswith COVID-19 Pneumonia: the CALL Score
Eredeti cikk szerzői: Dong Ji, Dawei Zhang, Jing Xu, Zhu Chen, Tieniu Yang, Peng Zhao, Guofeng Chen, Gregory Cheng,Yudong Wang, Jingfeng Bi, LinTan, George Lau, Enqiang Qin
Eredeti cikk elérhetősége: https://academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa414/5818317
Fordító(k): Dudás Krisztina
Lektor(ok): dr. Chahlaoui Eszter
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Kovács László

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Összefoglalás

Jelen multicentrikus retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy a kísérőbetegségek, a magas életkor, a magas LDH-érték és az alacsony limfocitaszám független magas kockázati tényezőt jelentenek a COVID19 progressziója szempontjából. Megállapítást nyert továbbá, hogy az újonnan kidolgozott pontozási rendszer (CALL-pontrendszer) optimális érzékenységgel és specificitással képes előre jelezni a progressziót.

Absztrakt

Háttér. A célunk az volt, hogy többváltozós elemzés segítségével tisztázzuk a magas kockázatot jelentő tényezőket, és létrehozzunk egy olyan módszert, amellyel előre jelezhető a betegség lefolyása, segítve az orvosokat a jobb kezelési stratégia kiválasztásában.

Módszerek. Minden, 2020. január 20. és február 22. között a 2. számú Fujangi Népi Kórházba (Fuyang second people’s hospital) vagy a Kínai Néphadsereg Általános Kórház 5. számú Egészségügyi Központjába (fifth medical center of Chinese PLA general hospital) felvett COVID19-beteg részt vett a vizsgálatban, és a klinikai adataikat visszamenőleg összegyűjtöttük. A betegség progressziója szempontjából kockázatot jelentő tényezőket többváltozós Cox-féle regresszióval azonosítottuk, majd nomogramba foglaltuk, és kialakítottunk egy új előrejelző pontrendszert.

Az új modell teljesítményét hatásfokmérő karakterisztika (ROC) analízissel értékeltük ki.

Eredmények. A vizsgálatban részt vevő összesen 208 beteget stabil (n = 168, 80,8%) és progresszív csoportra (n = 40, 19,2%) osztottuk aszerint, hogy az állapotuk súlyosbodott-e a kórházi tartózkodásuk alatt. Egyváltozós és többváltozós analízist végeztünk, amely alapján elmondható, hogy a kísérőbetegség, a magas életkor, az alacsony limfocitaszám és a magas laktát-dehidrogenáz-szint egymástól függetlenül is magas kockázatot jelent a COVID19 lefolyása szempontjából. A mind a négy tényezőt magába foglaló nomogram jó, 0,86 konkordanciaindexet ért el (95% CI: 0,81–0,91) és jól illeszkedő kalibrációs görbékkel rendelkezett. Egy új, CALL névre keresztelt pontozási rendszert hoztunk létre, ahol a ROC-görbe alatti terület értéke 0,91 (95% CI: 0,86–0,94) volt. A 6 pontos küszöbérték mellett a pozitív prediktív érték 50,7% (38,9–62,4%), a negatív prediktív érték pedig 98,5% (94,7–99,8%) volt.

Következtetés. A CALL-pontrendszer klinikai alkalmazásával javítható az orvosi kezelések hatékonysága, és az egészségügyi erőforrások szakszerűbb és észszerűbb felhasználásával csökkenthető a COVID19 halálozási rátája is.

A SARS-CoV-2 koronavírus okozta járvány 2019. évi kitörése (COVID19) Kína minden tartományát érintette, és 2020 januárja óta világszerte 180 országban terjedt el [1]. Az új és súlyos esetek száma napról napra gyorsan emelkedett amiatt, hogy az enyhe tüneteket mutató betegek és a tünetmentes kórokozóhordozók könnyen tovább tudják adni a fertőzést [2]. Sok országban a vészhelyzetre való tekintettel szigorú intézkedéseket vezettek be, például komplett városokat vagy régiókat zártak le. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020. március 11-én világjárvánnyá nyilvánította a COVID19-járványt [3]. A fertőzött személyek nagy száma teljesíthetetlen egészségügyi szükségleteket és az egyéni védőfelszerelések megoldatlan hiányát okozta sok országban.

Az esetszám és a klinikai tapasztalatok növekedésével egyre bővül a rendelkezésre álló információk köre a COVID19-tüdőgyulladással kapcsolatban. Huang és mtsai [4] elsőként számoltak be 41 SARS-CoV-2-vel fertőzött beteg klinikai tüneteiről és megfigyelték, hogy az intenzív osztályon kezelt betegeknél magasabb volt a citokinek plazmaszintje, mint a nem intenzív osztályon kezelt betegeknél. Chen és mtsai [5] megállapították, hogy a fertőzés gyakoribb az olyan idősebb férfiak körében, akiknél valamilyen kísérőbetegség áll fenn. Wang és mtsai [6] 138 kórházban kezelt, súlyos és nem súlyos eset klinikai paramétereit hasonlították össze. Szintén azt találták, hogy az intenzív osztályon kezelt betegek átlagéletkora jelentősen meghaladta a nem ITO-s betegekét, és gyakoribb volt közöttük az olyan kísérőbetegségek előfordulása is, mint a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegség és a cerebrovaszkuláris betegség.

Ugyanakkor minden fentebb említett tanulmány egyközpontú és egyváltozós elemzésen alapuló tanulmány volt, és nem vette figyelembe a zavaró tényezők hatását a kis mintaméret miatt.

Ezért szükségessé vált a független magas kockázati tényezők többváltozós analízissel való azonosítása, és egy olyan módszer kidolgozása, amellyel pontosan előre lehet jelezni a COVID19 progresszióját. Jelen tanulmányban Cox-féle konstans veszélyhányados regresszió és nomogram alkalmazásával egy bizonyítékokon és tényezősúlyozáson alapuló, nagyon pontos kockázatbecslési modellt hoztunk létre azzal a céllal, hogy segítsük az orvosokat a jobb kezelési stratégia kiválasztásában. Tudomásunk szerint ez az előrejelzést segítő pontozási rendszer az első nomogram, amely a COVID19 progressziójának rizikóbecslésére szolgál.

MÓDSZEREK

Vizsgálati populáció

A vizsgálatot a 2. számú Fujangi Népi Kórház (FYSPH) etikai bizottsága (Anhui tartomány, 20200303006) és a Kínai Néphadsereg Általános Kórház (PLAGH) 5. számú Egészségügyi Központja (Peking, 2020005D) is jóváhagyta.

 Az újonnan megjelenő fertőző betegségek kezelésére kijelölt kórházban eltekintettek a beleegyező nyilatkozat aláírásától. Az Anhui tartománybeli FYSPH kórházat és a pekingi PLAGH 5. sz. egészségügyi központját COVID19-kezelési központtá nyilvánították 2020. január 20-án. A kórházakba már súlyos COVID19 tünetekkel érkező betegeket kizártuk. Jelen retrospektív, beavatkozással nem járó vizsgálatba minden olyan igazoltan COVID19-beteget bevontunk, akit 2020. január 20. óta a két központ valamelyikében kezeltek.

A COVID19-betegség diagnosztizálása a WHO ideiglenes útmutatója [7] és a Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottságnak a 2019. évi koronavírus-betegségről kiadott útmutatója alapján történt [8]. Ahogy korábban már leírtuk, a légúti mintákban a SARS-CoV-2 jelenlétét valós idejű reverz-transzkriptáz polimeráz-láncreakció (RT-PCR) vizsgálattal igazolták a betegségmegelőzési és járványvédelmi központ (CDC) körzeti és városi központjában [4].

Kizárási kritériumként határoztuk meg a más kórokozók, mint baktérium, gomba, egyéb légúti vírusok, mycoplasma vagy chlamydia okozta primer fertőzést. Kísérőbetegségnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt minimum 6 hónapja: magasvérnyomás-betegség, cukorbetegség, szív- és érrendszeri megbetegedés, májbetegség, asztma, krónikus tüdőbetegség, HIV-fertőzés, rosszindulatú megbetegedés. 

Súlyos COVID19-esetnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt: légzésfrekvencia (RR) ≥ 30/perc, oxigénszaturáció nyugalmi állapotban ≤ 93%, PaO2/FiO2 arány ≤ 300 Hgmm vagy gépi lélegeztetés vált szükségessé. A COVID19 progresszióját súlyosnak minősítettük, ha a vizsgálati periódus alatt a fenti vizsgálati értékek közül egy vagy több megjelent, ill. ha a tüdő CT-leletei romlottak.

A vizsgálat menete

A Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság által meghatározott ütemtervvel összehangban minden gyanús beteget egy körzeti kórház különálló osztályán monitoroztak. Azokat a betegeket, akiknek a körzeti és a városi CDC központ által elvégzett COVID19-tesztje pozitív lett, a közelség elvét figyelembe véve egy negatív nyomású izolációs mentővel a kijelölt városi kórházba szállították (1. ábra).





1. ábra. A két központ lázklinikáin kezelt COVID19-betegek ellátásának menetét bemutató folyamatábra

Adatgyűjtés

A betegeknek a két központ valamelyikébe történő felvételét követően összegyűjtöttük az aktuális kórtörténetükre, az esetleges kísérőbetegségeikre, epidemiológiai előzményeikre és a vitális funkcióikra vonatkozó információkat. Kísérőbetegségnek tekintettük, ha az alábbiak közül legalább egy fennállt minimum 6 hónapja: magasvérnyomás-betegség, cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek, májbetegség, asztma, krónikus tüdőbetegség, HIV-fertőzés, rosszindulatú megbetegedés.

Felvételkor vizsgáltuk a laborparamétereket, többek között a betegek teljes vérképét, véralvadási profilját, máj- és vesefunkcióját, laktát-dehidrogenáz- (LDH-) és prokalcitonin- (PCT-) szintjét. Az oxigénszaturációt pulzoximéterrel nyugalmi állapotban szobahőmérsékleten mértük, az így kapott eredményeket vérgázvizsgálattal erősítettük meg. A légutakból vett mintákban – beleértve az orr- és garatleoltást, ill. a köpetet – vizsgáltuk az influenzavírus, a madárinfluenza-vírus, a légúti óriássejtes vírus, az adenovírus, valamint a parainfluenza-vírus jelenlétét a kínai Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hatóság által jóváhagyott valós idejű RT-PCR teszt alkalmazásával.

CURB-65 súlyossági pontszámot [9] kalkuláltunk, valamint mellkasi röntgen- és CT-vizsgálatot is végeztünk minden vizsgálati alany esetében. A klinikai eredményeket (betegség súlyosbodása, a súlyosbodásig eltelt napok száma, halálozás, kórházi elbocsátás és a kórházi tartózkodás hossza) egészen 2020. március 18-ig monitoroztuk. A forrásdokumentumokban szereplő dátumok hitelességét legalább két kutató igazolta egymástól függetlenül.

Statisztikai analízis

A normál eloszlású folytonos változókat átlag ± szórás (SD) formájában jelenítettük meg, és független mintás Student-féle t-próba segítségével hasonlítottuk össze. A ferde eloszlású folytonos változókat medián [interkvartilis tartomány (IQR)] formájában jelenítettük meg és Mann–Whitney-próba segítségével hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat számokkal (százalékos értékekkel) jellemeztük és Khi-négyzet próbával hasonlítottuk össze. Minden statisztikai próba esetén a p < 0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak. A statisztikai elemzéseket 3.6.1 verziószámú R szoftverrel végeztük (R Foundation, Bécs, Ausztria).

Az egyes változók szignifikanciáját egyváltozós és többváltozós Cox-féle konstans veszélyhányados modellel értékeltük ki, hogy meghatározzuk a betegség progressziója szempontjából független magas kockázatot jelentő tényezők veszélyhányadosait (HR) és a hozzájuk tartozó 95%-os konfidenciaintervallum-értékeket (CI). Többváltozós Cox-regresszió alapján, p < 0,05 szignifikanciaszint mellett megállapítást nyert, hogy minden vizsgált változó szerepeltethető a nomogramon, amihez az egyes többváltozós regressziós együtthatók értékét egy 0 és 100 pont közötti pontszámra alakítottuk át az R szoftver rms csomagjának segítségével. A nomogram előrejelzési képességét konkordanciaindexszel (C-index) mértük és 1000 bootstrap mintával kalibráltuk a túlilleszkedésből eredő torzítás csökkentése érdekében [10].

Egy új pontozási rendszert dolgoztunk ki klinikai használatra; az egyes változók releváns pontszámait a fentebb leírtak szerint többváltozós Cox-regresszióval határoztuk meg annak érdekében, hogy kifejezzük a betegség progressziójára gyakorolt hatásuk mértékét. A magas kockázatot jelentő tényezőket (D-dimer, LDH) a referenciatartományuk alapján kategorizáltuk, a limfopénia tekintetében az orvosi lexikonok többsége által alkalmazott meghatározást

(limfocitaszám ≤ 1,0 × 109/l), illetve a WHO időskorra vonatkozó kritériumát (> 60 év) vettük alapul. A pontozási rendszer teljesítményét hatásfokmérő karakterisztika (ROC) görbével értékeltük ki. A ROC-görbe alatti területet (AUROC) és az optimális küszöbértékeket érzékenység, specificitás, prediktív értékek és valószínűséghányadosok alapján határoztuk meg és értékeltük ki.

Eredmények

A betegek klinikai jellemzői

A vizsgálatban 2020. január 20. és február 22. között összesen 208 olyan COVID19-beteg vett részt, akinél a betegség tényét egymást követően két CDC központ is igazolta. Az utánkövetési időszak 2020. március 18-án ért véget. A betegek átlagéletkora 44,0 év ± 16,3 év volt. A 208 főből 117 volt férfi (56,2%), 31 fő (14,9%) volt 60 évesnél idősebb, 45 főnek (21,6%) volt legalább egy kísérőbetegsége, a betegek átlagosan 17,5 napot (± 8,2 nap) töltöttek kórházban, és 40 fő (19,2%) állapota súlyosbodott a megfigyelési időszak alatt. A stabil és a progresszív csoport klinikai jellemzőit összehasonlítottuk.

A két csoport jelentős eltérést mutatott mind életkor, mind kísérőbetegségek, limfocitaszám, D-dimer, valamint LDH-szint szempontjából az egyváltozós analízis és log-rank próba során a Kaplan–Meier-féle analízissel (1. táblázat, 1. kiegészítő táblázat, 1. kiegészítő ábra).

1. táblázat: A vizsgálatba bevont betegek klinikai jellemzői a felvételkor

Összes (N = 208)Stabil csoport (n = 168)Progresszív csoport (n = 40)P-érték
Életkor, év44,0 ± 16,3 40,7 ± 14,7 57,7 ± 15,9 <0,001 
Férfi (n, %)117 (56,2) 89 (53,0) 28 (70,0) 0,076 
Kísérőbetegségek, n (%) 45 (21,6) 20 (11,9) 25 (62,5) <0,001 
Dohányzás, n (%) 19 (9,1) 13 (7,7) 6 (15,0) 0,216 
Limfocitaszám, ×109/l1,3 ± 0,7 1,4 ± 0,7 0,9 ± 0,4 <0,001 
D-dimer, mg/l0,28 (0,19–0,51) 0,24 (0,19–0,43) 0,48 (0,31–0,75) <0,001 
GPT, U/l24,0 (14,0–37,3) 23,0 (14,0–37,0) 26,0 (17,5–47,8) 0,192 
TBIL, μmol/l10,2 (7,1–15,2) 10,0 (7,0–15,1) 10,7 (8,3–16,2) 0,430 
LDH, U/l234 (200–283) 224 (196–262) 304 (246–388) <0,001 
PCT, μg/l0,03 (0,02–0,06) 0,03 (0,02–0,06) 0,05 (0,02–0,09) 0,066 
D-dimer, mg/l, n (%)    0,002 
 ≤0,55 mg/L 164 (78,8) 140 (83,3) 24 (60,0)  
 >0,55 mg/L 44 (21,2) 28 (16,7) 16 (40,0)  
Limfocitaszám, n (%)    <0,001 
 >1,0 × 109/L 130 (62,5) 120 (71,4) 10 (25,0)  
 ≤1,0 × 109/L 78 (37,5) 48 (28,6) 30 (75,0)  
Életkor, n (%)    <0,001 
 ≤60 év177 (85,1) 155 (92,3) 22 (55,0)  
 >60 év 31 (14,9) 13 (7,7) 18 (45,0)  
LDH, n (%)    <0,001 
 ≤250 U/l 125 (60,1) 114 (67,9) 11 (27,5)  
 250–500 U/l 77 (37,0) 53 (31,5) 24 (60,0)  
 >500 U/l 6 (2,9) 1 (0,6) 5 (12,5)  
CURB-65-pontszám, n (%)    0,081 
 0 pont 140 (67,3) 119 (70,8) 21 (52,5)  
 1 pont 56 (26,9) 40 (23,8) 16 (40,0)  
 2 pont12 (5,8) 9 (5,4) 3 (7,5)  
Kórházban töltött napok száma17,5 ± 8,2 16,4 ± 7,3 22,2 ± 9,9 <0,001 
Halálozás, n (%) 2 (1.0%) 2 (5,0) 0,044 
A normál eloszlású folytonos változókat átlag ± szórás (SD) formában jelenítettük meg, és páratlan, kétoldalas Student-féle t-próba segítségével hasonlítottuk össze. A ferde eloszlású folytonos változókat medián [interkvartilis tartomány (IQR)] formájában jelenítettük meg, és Mann–Whitney-próba segítségével hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat számokkal (százalékos értékekkel) jellemeztük és Khi-négyzet próbával hasonlítottuk össze. Kísérőbetegségeknek tekintettük a magasvérnyomás-betegséget, a cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket, a krónikus tüdőbetegséget és a HIV-fertőzést.
Rövidítések: GPT, glutamát-piruvát-transzamináz; TBIL össz-bilirubin; LDH, laktát-dehidrogenáz.

A progressziót valószínűsítő független magas kockázati tényezők

Ezt követően többváltozós Cox-analízist végeztünk, amely megállapította, hogy mind a kísérőbetegség (HR 3,9, 95% CI: 1,9–7,9), mind a 60 év feletti életkor (HR 3,0, 95% CI: 1,4–6,0), a limfocitaszám ≤ 1,0 x 109/l (HR 3,7, 95% CI: 1,8–7,8), illetve az LDH-szint (250–500 U/l: HR 2,5, 95% CI: 1,2–5,2; >500 NE/l: HR 9,8, 95% CI: 2,8–33,8) független magas kockázati tényezőt jelent a betegség progressziója szempontjából (2. táblázat). A 208 beteg CURB-65-pontszámai 0 és 2 között szóródtak, beleértve azokat is, akik súlyos állapotba kerültek vagy meghaltak, ami arra enged következtetni, hogy a CURB-65 súlyossági pontrendszer nem biztos, hogy alkalmazható a COVID19 esetében.

2. táblázat. A betegség progressziójának vizsgálata a vizsgálati kohorszban egyváltozós és többváltozós Cox-féle konstans veszélyhányados regresszió segítségével

Egyváltozós Cox-féle analízisMultivariate Cox Analysis
HR (95% CI)P-értékHR (95% CI)P-érték
D-dimer     
 ≤0,55 mg/L   
 >0,55 mg/L 2,8 (1,5–5,2) 0,002 1,0 (0,5–2,1)  0,983 
Kísérőbetegség    
 Nincs  
 Van7,8 (4,1–14,8) <0,001 3,9 (1,9–7,9) <0,001 
Életkor (év)    
 ≤60  
 >606,4 (3,4–12,0) <0,001 3,0 (1,4–6,0) 0,006 
Limfocitaszám    
 >1.0 × 109/l  
 ≤1.0 × 109/l 5,8 (2,8–11,9) <0,001 3,7 (1,8–7,8) 0,001 
LDH      
 ≤250 U/l    
 250–500 U/l 4,2 (2,1–8,5) <0,001 2,5 (1,2–5,2) 0,014 
 >500 U/l 13,6 (4,3–42,9) <0,001 9,8 (2,8–33,8) <0,001 

Meghatároztuk és összehasonlítottuk a kísérőbetegséghez (van/nincs), a limfocitaszámhoz (≤
1,0×109/l, illetve > 1,0×109/l), az életkorhoz (≤ 60 év, illetve > 60 év) és a különböző LDH-szintekhez (≤ 250 U/l, 250–500 U/l, illetve > 500 U/l) tartozó veszélyhányadosokat.
Rövidítések: HR: veszélyhányados; CI: konfidenciaintervallum; LDH: laktát-dehidrogenáz.

A progresszió valószínűségének előrejelzése nomogrammal

A fentiekben bemutatott, független magas (kategorizált) kockázati tényezők alapján prediktív nomogramot készítettünk, és bootstrap módszerrel ellenőriztük belsőleg. A nomogram nagy pontossággal meg tudta becsülni a betegség progressziójának kockázatát (C-index 0,86, 95% CI: 0,81–0,91). Továbbá, a kalibrációs diagramokon a becsült és a tényleges progresszió közeli hasonlóságot mutatott az 5 napos előrejelzés (meredekség: 0,96, R2 = 0,90) és a 10 napos előrejelzés (meredekség: 0,97, R2 = 0,93) esetén is, 1000 bootstrap minta alapján (2. ábra).

2. ábra. A progressziós kockázat előrejelzésére készített nomogram és teljesítményének értékelése

CALL-pontrendszer értékelése
(A) COVID19-betegeknél a progressziós kockázat előrejelzése nomogrammal
Minden változó értékéhez hozzá lett rendelve egy 0 és 100 közé eső pontszám; a nomogram használatához meg kell határozni a vizsgált változók helyzetét a megfelelő tengelyen, húzni kell egy egyenest a pontok tengelyéhez a pontok számához, hozzá kell adni a vizsgált változók pontszámát, majd fel kell vázolni az összesített pontszámot, hozzáadni a vizsgált változók pontszámát, majd rávetíteni az összesített pontszámot az alsó kockázati egyenesekre, hogy meghatározzuk az 5–10 napos progresszió valószínűségét. (B) Az 5 napos előrejelzési teljesítmény validitásának ellenőrzése bootstrap módszerrel. (C) A 10 napos előrejelzési teljesítmény validitásának ellenőrzése bootstrap módszerrel.

Egy új pontozási rendszer kidolgozása és értékelése

A klinikai használat és a további mérések megkönnyítése érdekében új pontozási rendszert hoztunk létre a nomogrammal kapott eredmények alapján. Az új pontrendszert (a komorbiditás, az életkor, a limfocitaszám és az LDH-szint angol elnevezésének kezdőbetűi alapján) CALL-nak neveztük el; 4 és 13 közötti pontérték érhető el vele (3. táblázat). A limfocitaszám pontértékének megállapításához küszöbértékként a limfopénia definícióját (≤ 1,0 ×109/l) választottuk. Az LDH-szinteket három tartományban vizsgáltuk: < 250 U/l, a mi laboratóriumunkban a normálérték felső határa; > 500 U/l, azaz a normálérték felső határának kétszerese; ill. 250–500 U/l.

3. táblázat: CALL-pontszám számítása

Pont
Kísérőbetegség 
 Nincs 
 Van
Életkor 
 ≤60 év 
 >60 év 
Limfocitaszám  
 >1,0 × 109/l 
 ≤1,0 × 109/l 
LDH  
 ≤250 U/l 
 250–500 U/l 
 >500 U/l 

Rövidítések: LDH, laktát-dehidrogenáz.

A CALL-modell teljesítőképességének felméréséhez ROC-analízist használtunk, az AUROC értéke 0,91 (95% CI: 0,86–0,94) volt. A becsléshez használt 6-os küszöbérték mellett, 95%-os konfidenciaintervallummal számolva a pozitív prediktív érték 50,7% (38,9–62,4%), a negatív prediktív érték pedig 98,5% (94,7–99,8%) volt. 9-es küszöbérték mellett, 95%-os konfidenciaintervallummal számolva a pozitív prediktív érték 78,3% (56,3–92,5%), a negatív prediktív érték pedig 11,9% (7,6–17,4%) volt (4. táblázat). 

4. táblázat. A CALL modell értékelése a betegség progressziójának előrejelzésére

VáltozóVizsgálatba bevont betegek (n = 208)
AUROC (95% CI) 0,91 (0,86–0,94) 
Küszöbérték, 6 pont (95% CI)  
 Érzékenység, % 95,0 (83,1–99,4) 
 Specificitás, % 78,0 (70,9–84,0) 
 Pozitív prediktív érték, % 50,7 (38,9–62,4) 
 Negatív prediktív érték, % 98,5 (94,7–99,8) 
 Pozitív valószínűséghányados4,31 (3,20–5,80) 
 Negatív valószínűséghányados0,06 (0,02–0,20) 
Küszöbérték, 9 pont (95% CI)  
 Érzékenység, % 45,0 (29,3–61,5) 
 Specificitás, % 97,0 (93,2–99,0) 
 Pozitív prediktív érték, % 78,3 (56,3–92,5) 
 Negatív prediktív érték, % 11,9 (7,6–17,4) 
 Pozitív valószínűséghányados15,12 (6,00–38,30) 
 Negatív valószínűséghányados0,57 (0,40–0,80) 

Rövidítések: AUROC, ROC-görbe alatti terület; CALL, Kísérőbetegség, Életkor, Limfocitaszám és laktát-dehidrogenáz; CI, konfidenciaintervallum.

Továbbá, a CALL-pontszámokat három kockázati osztályba soroltuk progressziós valószínűségük alapján: a 4–6 pont esetében 10%-nál kisebb a progresszió valószínűsége, amit alacsony kockázatnak minősítettünk (A osztály), 7–9 ponthoz 10–40% progressziós valószínűség tartozik, ami közepes kockázatnak felel meg (B osztály), míg 10–13 pont esetében 50%-nál magasabb a progresszió valószínűsége, ami magas kockázatot jelöl (C osztály) (2. kiegészítő ábra). 

ÖSSZEFOGLALÁS

A COVID19-esetek napról napra gyorsan növekvő száma világszerte jelentős terhet ró az egészségügyi rendszerekre azokban az országokban, ahol a járvány jelentős méreteket öltött. Ezért azoknak a rizikótényezőknek az azonosítása, amelyekkel a betegség kezdeti szakaszában előre lehet jelezni a betegség progressziójának valószínűségét, segíthet az orvosoknak annak eldöntésében, hogy a betegek mely csoportját lehet biztonságosan kezelni a körzeti kórházakban, és kiket kell rövid időn belül kiemelt ellátóközpontba szállítani. Az életkorral, a kísérőbetegségekkel, a limfopéniával, a szérumferritinnel, a D-dimer-szintekkel, a kardiális troponin I-vel, a laktát-dehidrogenázzal, illetve az IL-6 alcsoportokkal összefüggésben rosszabbak a kilátások és magasabb a halandóság is [4–6, 11–13].

Guan és mtsai [14] 1099, összesen 552 kórházból származó laboratóriumi vizsgálattal igazolt COVID19-beteg klinikai jellemzőit írták le 2020. január 29-ig. Limfopéniát a betegek 82,1%-ánál figyeltek meg. Az oxigénszaturáció, a légzésfrekvencia, a vér leukocita/limfocita aránya és a mellkasi röntgen/CT_ eltérések rossz klinikai kimenetelt jeleztek előre. Magasabb életkor és kísérőbetegségek társultak a betegséghez. A súlyos esetek jelentős laboreltéréseket (pl. leukopénia, limfopénia, trombocitopénia, emelkedett C-reaktív proteinszintek) mutattak a nem súlyos esetekhez képest. Zhou és mtsai [15] megállapították, hogy a magasabb életkor, a magas SOFA pontszám és az 1 µg/l-nél magasabb D-dimer-szint potenciális rizikótényezőt jelentenek, ami segíthet az orvosoknak a rossz prognózisú betegek azonosításában a betegség korai szakaszában.

A betegek életkorát, a kísérőbetegségeket, a limfocitaszámot és a szérum LDH-szintet alapul vevő, jelen tanulmányban bemutatott kockázati pontrendszer (CALL) segítségével azonosítani tudtuk az alacsony progressziós kockázatú betegek egy csoportját a betegség kezdeti szakaszában. A CALL-pontrendszerben 4 és 6 közötti pontszámot elérő alanyok több mint 96%-a esetén a betegség nem fog súlyosra fordulni. A 208 betegből álló vizsgálati csoportunkból 133 fő (63,9%) 4–6 pontot ért el (A osztály), köztük voltak kísérőbetegségben nem szenvedő 60 évesnél idősebb betegek is.

Ők biztonságosan kezelhetők voltak vidéki vagy körzeti kórházakban. Másrészről a 60 évesnél fiatalabb, kísérőbetegségben nem szenvedő betegek egy részénél jelentős LDH-szint-emelkedés és súlyos limfopénia (7 vagy annál magasabb pont) kialakulása esetén a korai átszállítás egy kiemelt ellátóközpontba kedvezőbb lehet. A négy klinikai paramétert vizsgáló CALL-pontrendszer tehát egyszerűbb, mint a Guo L. és mtsai által javasolt 12 paraméteres MuLBSTA-pontrendszer [16].

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is a minta elemszáma még nem elég nagy, mindössze két ellátóközpont betegeit foglalta magába. A vizsgálatba bevont ellátóközpontok nem Hupejben találhatók, így vizsgálati eredményeink nem feltétlenül értelmezhetők a vuhani vagy hupeji betegek esetében. Másodsorban a CALL-modell megbízhatóságát prospektív vizsgálattal szükséges igazolni. Végül pedig más speciális markerek hozzáadásával tovább javítható a modell érzékenysége és specifikussága.   

Összegzésképpen a CALL-modellel kapcsolatban elmondható, hogy nagy pontosságának és egyszerűségének köszönhetően optimális előrejelzést adott a vizsgált négy klinikai paraméter progressziós kockázata vonatkozásában, és könnyen tesztelhető klinikai kohorszokon azokban az országokban vagy régiókban, ahol jelenleg nagy méreteket ölt a járvány. A modell alkalmazásával, annak validálását követően, javítható az egészségügyi erőforrások felhasználásának és az orvosi kezeléseknek a hatékonysága és csökkenthető a COVID19-cel összefüggő halálozási ráta is.

Irodalom

  1. World Health Organization. Novel coronavirus(2019-nCoV): situation report—40. Accessed February 29, 2020.     https://www.who.int/docs/default-source/ coronaviruse/situationreports/20200229-sitrep-40-covid-19.pdf
  2. Hoehl S, Rabenau H, Berger A, Kortenbusch M, Cinatl J, Bojkova D, et al. Evidence of SARS-CoV-2 infection in returning travelers from Wuhan, China. [published February 18, 2020]. N Engl J Med.  doi: 10.1056/NEJMc2001899
  3. WHO Virtual press conference on COVID. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/transcripts/whoaudio-emergencies-coronavirus-press-conference-full-and-final-11mar2020.pdf?sfvrsn=cb432bb3_2
  4. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published January 24, 2020]. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5
  5. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. [published January 29, 2020]. Lancet.   doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7
  6. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. [published February 7, 2020]. JAMA.    doi: 10.1001/jama.2020.1585
  7. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: interim guidance. [Published January 28, 2020]. Accessed January 31, 2020. https://www.who.int/publications-detail/clinical-managementof-severeacute-respiratory-infection-when-novelcoronavirus-(ncov)-infection-issuspected
  8. National Health Commission (NHC) of the PRC and National Administration of Traditional Chinese Medicine of the PRC. Guidance for Corona Virus Disease 2019: Prevention, Control, Diagnosis and Management. Peoples Medical Publishing House. 2020.
  9. Barlow G, Nathwani D, Davey P. The CURB65 pneumonia severity score outperforms generic sepsis and early warning scores in predicting mortality in community-acquired pneumonia. Thorax. 2007, 62(3), 253-259.
  10. Steyerberg EW, Vergouwe Y. Towards better clinical prediction models: seven steps for development and an ABCD for validation. Eur Heart J. 2014;35(29):1925-1931.
  11. Wu J, Liu J, Zhao X, Liu C, Wang W, Wang D, et al. Clinical Characteristics of Imported Cases of COVID-19 in Jiangsu Province: A Multicenter Descriptive Study. [published February 29, 2020]. Clin Infect Dis.    doi: 10.1093/cid/ciaa199.
  12. Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical Course and Outcomes of Critically Ill Patients With SARS-CoV-2 Pneumonia in Wuhan, China: A Single-Centered, Retrospective, Observational Study. [published February 24, 2020].  Lancet Respir Med.  doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5
  13. Ji D, Qin E, Xu J, et al.  Implication of non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) in patients with COVID-19: a preliminary analysis. [Published 8 April 2020]. J Hepatol. doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.044.
  14. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. [published February 28, 2020]. N Engl J Med.  doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
  15. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. [published March 11, 2020]. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
  16. Guo L, Wei D, Zhang X, Wu Y, Li Q, Zhou M, et al. Clinical features predicting mortality risk in patients with viral pneumonia: The MuLBSTA Score. Front Microbiol. 2019, 10:2752.     doi: 10.3389/fmicb.2019.02752