COVID19: immunpatológia és terápiás megfontolások

Eredeti cikk dátuma:
Eredeti cikk címe: COVID-19 immunopathology and its implications for therapy
Eredeti cikk szerzői: Xuetao Cao
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41577-020-0308-3
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Hoppan Eszter
Lektor(ok): dr. Serly Julianna
Nyelvi lektor(ok): Jerkovich Gyula
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

---

---

COVID19: IMMUNPATOLÓGIA ÉS TERÁPIÁS MEGFONTOLÁSOK

A súlyos 2019-es koronavírus-betegséget (COVID19) tüdőgyulladással, limfopéniával, a limfociták kimerülésével és citokinviharral lehet jellemezni. Jelentős mértékű antitesttermelés figyelhető meg; azt azonban még meg kell határozni, hogy ez védő vagy káros hatású. A COVID19-betegekben lejátszódó immunpatológiai változások definiálása során potenciális gyógyszerkutatási célpontok jöhetnek szóba, ami a klinikai kezelés szempontjából fontos.

A 2019-es koronavírus-betegséget (COVID19), ami egy újonnan felbukkanó légzőszervi betegséget jelöl, és amit a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) okoz, nemrégiben világjárvánnyá nyilvánították. A legtöbb COVID19-beteg enyhe-középsúlyos tüneteket mutat, de körülbelül 15%-ban súlyos tüdőgyulladás alakul ki, és nagyjából 5%-nál végül akut légzési distressz szindróma (ARDS), szeptikus sokk és/vagy többszervi elégtelenség következik be^1,2. A klinikai kezelés fő irányvonala a tüneti kezelésből és az oxigénterápiából áll, kiegészítve gépi lélegeztetéssel a légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél. Habár több antivirális gyógyszert, köztük a nukleotidanalóg remdesivirt, is aktívan tesztelnek, a COVID19 esetében még konkrétan egyiket sem engedélyezték. A vakcinafejlesztés, valamint az olyan megközelítések mellett, amelyek közvetlenül a vírust célozzák vagy a vírus bejutását blokkolják, a fertőzés immunpatológiájából kiinduló kezelések is a figyelem középpontjába kerültek. A SARS-CoV-2-fertőzés képes veleszületett és adaptív immunválaszt is kiváltani. A nem kontrollált veleszületett gyulladásos válasz és a sérült adaptív immunválasz azonban mind lokálisan, mind szisztémásan veszélyes szöveti károsodáshoz vezethet. A súlyos COVID19-ben szenvedő betegeknél, szemben az enyhe tüneteket mutató betegekkel, a limfopénia gyakran jelentkező tünet, amely során drasztikusan lecsökken a CD4+ T-, CD8+ T-, B-sejtek, illetve a természetes ölősejtek (NK) száma^1-4, valamint a monocita-, eozinofil- és bazofilsejtek százalékos aránya^3,5. A neutrofilszám és a neutrofil/limfocita arány növekedése általában súlyosabb betegséget és rossz klinikai kimenetelt jelez előre⁵. Ezenfelül az olyan kimerülést jelző markerek, mint az NKG2A a citotoxikus limfocitákon, beleértve az NK-sejteket és a CD8+ T-sejteket, felülszabályozottak a COVID19-betegekben. A gyógyult vagy rekonvaleszcens betegeknél a CD4+ T-sejtek, a CD8+ T-sejtek és az NK-sejtek száma, valamint a kimerülést jelző markerek szintje a citotoxikus limfocitákon normalizálódik^6,7. Továbbá SARS-CoV-2-re specifikus antitestek mutathatók ki.

Egy vizsgálatban neutralizáló antitesteket tartalmazó rekonvaleszcens plazmát használtak kisszámú súlyos beteg kezelésére, és az előzetes eredmények alapján 5-ből 5 kritikus állapotú COVID19-betegnél, akiknél ARDS alakult ki, klinikai javulás következett be a kezelés hatására⁸. A nagy áteresztőképességű platformok, például a B-sejtek nagymértékű egysejt-RNS-szekvenálása rekonvaleszcens betegeknél (olyan B-sejtekre dúsítva, amelyek a SARS-CoV-2 glikoprotein tüskéjét célzó antitesteket termelnek), lehetővé tették a SARS-CoV-2-re specifikus neutralizáló antitestek azonosítását.

A diagnózis alapját a betegekben termelődő SARS-CoV-2-re specifikus IgM és IgG antitestek kimutatása és az RT-PCR alapú tesztek jelentik. Mindazonáltal két vizsgálatban, amelyekbe 222, illetve 173 COVID19-beteget vontak be, arról számoltak be, hogy a súlyos betegeknél gyakran jelentkezett fokozott IgG-válasz és magasabb volt a teljes antitesttiter, ami a rosszabb kimenetellel függött össze^5,9. Ez a SARS-CoV-2-fertőzés lehetséges antitestfüggő felerősítésére (ADE) utal. Az ADE immunpatológiai hatásait különféle vírusfertőzéseknél figyelték meg korábban; ezek a hatások a következők: a vírusbejutás antitest mediálta felerősítése és a súlyos gyulladásos válasz indukciója. Aggodalomra ad okot, hogy kimutattak egy neutralizáló monoklonális antitestet, amely a közel-keleti légzőszervi tünetegyüttes (MERS) vírus tüskefehérjéjének receptorkötő doménjét célozza, ami fokozhatja a vírusbejutást. A SARS-CoV-2-t célzó antitestek potenciális patogén hatása komoly problémát jelenthet a vakcinafejlesztésnél és az antitestalapú terápiáknál. További független, nagy kohorsszal végzett vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy ezt a lehetőséget megerősíthessék vagy elvethessék.

A legtöbb, súlyos COVID19-betegségben szenvedő páciensnél jelentősen megemelkedik az olyan proinflammatorikus citokinek szérumszintje, mint az IL-6 és az IL-1β, továbbá az IL-2, az IL-8, az IL-17, a G-CSF, a GM-CSF, az IP10, az MCP1, az MIP1α (más néven CCL3) és a TNF, amit citokinviharként jellemeznek^1-4. Emellett a C-reaktív protein és a D-dimer szintjét is abnormálisan magasnak találták. A proinflammatorikus citokinek magas szintje sokkhoz és szövetkárosodáshoz vezethet a szívben, a májban és a vesében, valamint légzési elégtelenséget vagy többszervi elégtelenséget okozhat. A magas szint kóros tüdőelváltozásokat is okoz, ami a neutrofilek és a makrofágok tömeges beszűrődéséhez, hialinmembránok kialakulásával járó diffúz alveoláris károsodáshoz és az alveoláris fal diffúz megvastagodásához vezet. Lépatrófiát és nyirokcsomó-nekrózist is megfigyeltek, amelyek immunmediált károsodásra utalnak az elhunyt betegeknél.

Több vizsgálatban is kipróbálták a gyulladásos válasz csillapítására irányuló stratégiákat. Az emelkedett IL-6-szint a rossz kimenetel stabil indikátorának bizonyult olyan súlyos COVID19-begeknél, akik tüdőgyulladásban és ARDS-ben szenvedtek. Egy klinikai vizsgálat (ChiCTR2000029765), amelyet egy IL-6-receptort célzó monoklonális antitesttel (mAb), a tocilizumabbal végeztek, a láz gyors kontrolljáról, és a légzésfunkció javulásáról számolt be a vizsgálatba bevont 21 súlyos COVID19-betegnél, akiket a kínai Anhuiban kezeltek. Az összes beteg, köztük két kritikus állapotú is, meggyógyult, és elbocsátották őket a kórházból. A tocilizumab hatásossága olyan COVID19-betegek kezelésében, akiknél ARDS alakult ki, még további értékelésre szorul nagyobb randomizált kontrollált vizsgálatokban. Ez a bizakodásra okot adó klinikai vizsgálat arra utal, hogy a neutralizáló mAb-ok más proinflammatorikus citokinek ellen is hasznosak lehetnek, olyan lehetséges célpontokkal, mint az IL-1, az IL-17 és ezek receptorai. Emellett a downstream jelátviteli komponensek kismolekulás gátlószerei ígéretesek lehetnek a citokinviharhoz kapcsolódó immunpatológia blokkolása szempontjából. A súlyos COVID19-betegeknél jelenlévő citokinek miatt kialakuló kóros állapot mellett komplementaktivációt is megfigyeltek, ami arra utal, hogy a komplementgátlók a fertőzés korai fázisában alkalmazva csökkenthetik a gyulladásos károsodást. Remélhetőleg ezeket a megközelítéseket, amelyekből a betegeknek előnyük származhat, klinikai vizsgálatként engedélyezni fogják.

A COVID19-hez kapcsolódó immunpatológia enyhítésének egy másik megközelítésében szerepet játszanak a mezenchimális őssejtek (MSC-k), amelyek gyulladácsökkentő és antiapoptotikus hatásúak, helyreállíthatják a tüdő epitélsejtjeinek károsodását és elősegíthetik az alveoláris folyadék felszívódását. Olyan preklinikai és klinikai vizsgálatokon felbuzdulva, amelyek megerősítették az MSC-alapú terápiák hatásosságát és biztonságosságát a COVID19-hez nem kapcsolódó kórképekben, Kínában több klinikai vizsgálatot kezdeményeztek e hatóanyagokkal súlyos állapotú COVID19-betegeknél, és két ilyen vizsgálat jelenleg is folyamatban van.

A COVID19 elleni további küzdelemhez prognosztikai biomarkereket kell azonosítani az ARDS vagy a többszervi elégtelenség kialakulásának szempontjából magas kockázatúnak számító betegeknél. Az életkor (50 éves kor felett) merült fel, mint a súlyos megbetegedés egyetlen független kockázati tényezője, ami aggodalomra adhat okot egy olyan vakcina létrehozásának megvalósíthatóságát illetően, amelyik hatásos celluláris és humorális immunválaszt képes kiváltani ebben a populációban. Emellett úgy tűnik, hogy a hipertóniás vagy diabéteszes COVID19-betegeknél nagyobb valószínűséggel alakul ki súlyos betegség. Azoknak a mechanizmusok a leírása, amelyek ezek mögött a krónikus betegségek mögött meghúzódva rontják a megbetegedés kimenetelét, valamint a SARS-CoV-2 immunrendszert elkerülő mechanizmusainak jobb megismerése támpontot adhat a súlyos esetek klinikai kezeléséhez.

Rendkívül fontos, hogy a súlyos eseteknél alkalmazott sikeres standardizált kezelési protokollok globálisan elfogadott ajánlásban szerepeljenek a COVID19-világjárvány elleni küzdelemben. A gyulladáscsökkentő és antivirális gyógyszerek kombinált alkalmazása hatásosabb lehet, mint a két terápia bármelyike önmagában. Klinikai bizonyítékok alapján egy tradicionális kínai gyógyszer in vitro hatásosnak bizonyult: gátolta a SARS-CoV-2 replikációját, és blokkolta a SARS-CoV-2 fertőzés által kiváltott proinflammatorikus citokintermelést¹⁰ (Nanshan Zhong, személyes közlés).

Egy másik, mindeddig kevéssé kutatott patogenitási tényező, ami befolyásolhatja a terápiás kimenetelt, a neuroendokrin rendszer és az immunrendszer közötti kölcsönhatás stressz kiváltotta rendellenességeivel kapcsolatos. Közismert, hogy a vírusfertőzésekre adott veleszületett immunválasz során felszabaduló citokinek arra ösztönözhetik a neuroendokrin rendszert, hogy glükokortikoidokat és más peptideket szabadítson fel, amelyek ronthatják az immunválaszt. Fertőző SARS-CoV-2 vírusrészecskéket izoláltak légúti-, ürülék- és vizeletmintákból. További vizsgálódás tárgyát képezheti a kérdés, vajon a SARS-CoV-2 képes-e megfertőzni a központi idegrendszert, ezzel megkönnyítve a gyulladás által indukált olyan patológiás neuroendokrin-mediátorok felszabadulását, melyek hatással lehetnek a légzésfunkcióra és az ARDS patogenezisére.

Köszönetnyilvánítás

A szerző elnézést kér minden olyan kutatótól, akinek a munkáját nem tudta idézni a jelentős helyhiány miatt.Összeférhetetlenségi nyilatkozatA szerző nyilatkozik róla, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.Megjegyzés

1. Laboratory of Immunity and Inflammation, College of Life Science, Nankai University, Tianjin, China.
2. Department of Immunology, Center for Immunotherapy, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China.e- mail: caoxt@immunol.orghttps://doi.org/10.1038/ s41577-020-0308-3

Irodalomjegyzék

1. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395, 497–506 (2020).
2. 2.Xu, Z. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 8, 420–422 (2020).
3. 3.Qin, C. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin. Infect. Dis.https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248 (2020).
4. 4.Shi, Y. et al. Immunopathological characteristics of coronavirus disease 2019 cases in Guangzhou, China. Preprint at medRxivhttps://doi.org/10.1101/2020.03.12.20034736 (2020).
5. 5.Zhang, B. et al. Immune phenotyping based on neutrophil-to-lymphocyte ratio and IgG predicts disease severity and outcome for patients with COVID-19. Preprint at medRxivhttps://doi.org/10.1101/2020.03.12.20035048 (2020).
6. 6.Chen, X. et al. Restoration of leukomonocyte counts is associated with viral clearance in COVID-19 hospitalized patients. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.03.20030437 (2020).
7. 7.Zheng, M. et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell. Mol. Immunol.https://doi.org/10.1038/s41423-020-0402-2 (2020).
8. 8.Shen, C. et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMAhttps://doi.org/10.1001/jama.2020.4783 (2020).
9. 9.Zhao, J. et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin. Infect. Dis.https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344 (2020).Article PubMed PubMed Central Google Scholar 
10. 10.Runfeng, L. et al. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2). Pharmacol. Res. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104761 (2020)

További információ terápiás lehetőségekről itt.