Eredeti cikk dátuma: 2020. március 20.
Eredeti cikk címe: Kidney Disease Is Associated With In-Hospital Death of Patients With COVID-19
Eredeti cikk szerzői: Yichun Cheng, Ran Luo , Kun Wang, Meng Zhang, Zhixiang Wang, Lei Dong, Junhua Li, Ying Yao, Shuwang Ge, Gang Xu
Eredeti cikk elérhetősége: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32247631/
Fordító(k): Legendi Zsuzsanna
Lektor(ok): dr. Kun Ildikó
Nyelvi lektor(ok): Bugár-Buday Orsolya
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


A 2019 decemberében a kínai Hupej tartomány Vuhan városában kitört koronavírus 2019 (COVID19) járvány nagy sebességgel terjedt át a világ más térségeire. Noha a betegség fő jellemzője a diffúz alveoláris károsodás és az akut légzési elégtelenség, a tüdő mellett más szervek érintettségének kutatása is indokolt. Mivel korlátozott számú információval rendelkezünk a COVID19-betegek vesebetegségére vonatkozóan, az akut vesekárosodás (AVE) prevalenciáját határoztuk meg COVID19-betegeken. Továbbá kiértékeltük a kóros vesefunkció-markerek és a COVID19-betegek mortalitása közötti összefüggéseket. Ez a prospektív kohorsz vizsgálat 701 COVID19-beteg beválasztásával folyt egy III-as progresszivitási szintű oktatókórház három működési egységében, 2020-ban, a vuhani nagy járvány kitörését követően. A betegek közül 113 (16,1%) hunyt el a kórházi kezelés során. A betegek medián életkora 63 év volt (interkvartilis tartomány 50–71 év), 367 férfi és 334 nő megoszlással. Kórházi felvételkor a betegek 43,9%-ánál találtunk proteinuriát és 26,7%-nál hematuriát. Az emelkedett szérum kreatinin, az emelkedett vérkarbamid-nitrogén (BUN) és a becsült glomeruláris filtráció (eGFR) 60 ml/perc/1,73 m2 alatti értékek előfordulási gyakorisága 14,4%, 13,1% illetve 13,1% volt. Akut vesekárosodás a betegek 5,1%-ánál lépett fel a vizsgálat időszakában. Kaplan-Meier féle analízissel mutattuk ki, hogy vesebetegségben szenvedő betegek esetében szignifikánsan nagyobb a kórházi mortalitási kockázat. A Cox-féle konstans veszélyhányados regresszió megerősítette, hogy az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-érték (veszélyhányados: 2,10, 95%-os konfidenciaintervallum: 1,36–3,26), az emelkedett kiindulási vérkarbamid-nitrogén érték (3,97, 2,57–6,14), az akut vesekárosodás 1. stádiuma (1,90, 0,76–4,76), 2. stádiuma (3,51, 1,49–8,26), 3. stádiuma (4,38, 2,31–8,31), a proteinuria 1+ (1,80, 0,81–4,00), 2+∼3+ (4,84, 2,00-11,70) és a hematuria 1+ (2,99, 1,39–6,42), 2+∼3+ (5,56, 2,58–12,01) a kórházi halálozás szempontjából független kockázati tényezők voltak az életkor, a nem, a betegség súlyossága, a komorbiditás és a leukocitaszám korrigálása után. Ez alapján az eredményeink azt mutatják, hogy COVID19-betegekben felvételkor magas a vesebetegség prevalenciája, nagy mértékben alakul ki akut vesekárosodás (AVE) a kórházi ápolás során, és összefüggésben áll a kórházi mortalitással. Ezért a klinikusoknak célszerű fokozott figyelemmel kísérniük a súlyos állapotú COVID19-betegek vesebetegségét.

2019 decemberében sorozatos ismeretlen eredetű akut légzőszervi megbetegedés fordult elő Vuhanban (Hupej tartomány, Kína).1,2 A nagy áteresztőképességű szekvenálási módszer (HTS) kimutatta, hogy a betegséget „súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2” (SARS-CoV-2) okozta.3 2020. február 11-én az Egészségügyi Világszervezet hivatalosan megváltoztatta a SARS-CoV-2 által okozott betegség nevét koronavírus-betegség 2019-re (COVID19). A betegség rendkívül gyorsan terjedt át Vuhanból a világ más térségeire. 2020. február 29-én a kínai egészségügyi hatóságok bejelentették, hogy 31 tartományi szintű régióban 79 389 igazolt újfajta koronavírus-fertőzést és 2 838 halálesetet regisztráltak. Érdemes megjegyezni, hogy Vuhanban ugyanezen a napon 48 557 igazolt COVID19-eset és 2 169 haláleset volt, ami arra utal, hogy Vuhanban a súlyos esetek és a halálozás sokkal nagyobb arányban fordult elő, mint Kína többi tartományában. A COVID19-ben szenvedő betegek klinikai jellemzőit azonban csak több lépésben sikerült meghatározni. A COVID19 túlélési mutatók javítása terén kulcsfontosságú a negatív kimenetelt előrejelző tényezők beazonosítása és kiküszöbölése.

Noha a COVID19-betegség fő jellemzői a diffúz alveoláris károsodás és az akut légzési elégtelenség4, a többi szerv érintettségenek felkutatása is szükséges. A tüdőfertőzést követően a vírus bekerülhet a vérbe, felhalmozódhat a vesében, és károsíthatja a rezidens vesesejteket. Sőt a betegek 15%-ának plazmájában valós idejű polimeráz láncreakcióval kimutatható volt a COVID19-RNS.4 Megjegyzendő, hogy a SARS-ban szenvedő betegek 6,7%-ánál alakult ki akut vesekárosodás (AVE), és az AVE-ban szenvedők halálozási aránya 91,7% volt.5 Ezért kiemelten fontos minél hamarabb megértenünk a SARS-CoV-2 fertőzés vesére gyakorolt hatását.

Ez a nagy, prospektív, felnőtt COVID19-betegeken a 3 részlegből álló és több mint 4000 ággyal rendelkező, III-as progresszivitási szintű, a helyi önkormányzat által a kritikus COVID19-esetek ellátására kijelölt oktatókórházban végzett kohorsz vizsgálat az AVE prevalenciájának, valamint a COVID19-betegek vesebetegség-markerei és a mortalitás közti összefüggésnek a meghatározására irányult.

Eredmények

Kiindulási jellemzők

Összesen 701 beteget választottunk be a vizsgálatba. Az 1. táblázat ismerteti a COVID19-betegek klinikai megjelenését. A betegek medián életkora 63 év volt, és a betegek 52,4%-a férfi volt. Az első tünetek megjelenésétől a felvételig eltelt napok számának mediánja 10 nap. Az összes beteg 42,6%-ánál jeleztek ≥1 kísérőbetegséget: 2,0%, 1,9%, 33,4%, 14,3% és 4,6% számolt be krónikus vesebetegségről, krónikus obstruktív tüdőbetegségről, hipertóniáról, diabéteszről illetve daganatos megbetegedéséről. Az átlagos limfocitaszám 0,9 ± 0,5 ×109/l volt, a normál értéktartomány alsó határa alatt. A legtöbb betegnél megemelkedett a nagy szenzivitású C-reaktív protein szint (83,0%) és a vörösvértest-süllyedés (81,6%), de magasabb prokalcitonin szintet ritkán mértek (9,8%). Koagulopátia meglehetősen gyakran fordult elő a COVID19-betegeknél. Ezen kívül megemelkedett az átlagos szérum laktát-dehidrogenáz érték (377 ± 195 U/l), jellemzően azon betegek esetében, akiknek magas volt a kiindulási szérumkreatinin-szintje (2. táblázat).

VáltozókÖsszes betegNormál kiindulási szérumkreatinin-szintEmelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintP-érték
Esetszám (n)701600101 
Életkor (év)63 (50–71)61 (49–69)73 (62–79)<0,001
Férfi betegek367 a 701-ből (52,4%)294 a 600-ból (49,0%)73 a 101-ből (72,3%)<0,001
Első tünetektől a kórházi felvételig eltelt napok száma (n)10 (7–13)10 (7–13)9 (7–12)0,381
Láz felvételkor213 a 655-ből (32,5%)187 az 560-ból (33,4%)26 a 95-ből (27,4%)0,246
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)128 (117–143)128 (118–142)128 (114–144)0,942
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)79 (72–87)79 (73–87)77 (70–86)0,282
Súlyos betegség297 a 701-ből (42,4%)244 a 600-ból (40,7%)53 a 101-ből (52,5%)0,026
Bármilyen kísérőbetegség297 a 698-ból (42,6%)237 az 598-ból (39,6%)60 a 100-ból (60,0%)<0,001
Krónikus vesebetegség14 a 698-ból (2,0%)5 az 598-ból (0,8%)9 a 100-ból (9,0%)<0,001
Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)13 a 698-ból (1,9%)9 az 598-ból (1,5%)4 a 100-ból (4,0%)0,191
Hipertónia233 a 698-ból (33,4%)185 az 598-ból (30,9%)48 a 100-ból (48,0%)0,001
Diabétesz100 a 698-ból (14,3%)84 az 598-ból (14,0%)16 a 100-ból (16,0%)0,606
Daganatos megbetegedés32 a 698-ból (4,6%)28 az 598-ból (4,7%)4 a 100-ból (4,0%)0,965
Felvétel intenzív osztályra73 a 701-ből (10,4%)60 a 600-ból (10,0%)13 a 101-ből (12,8%)0,382
Invazív gépi lélegeztetés97 a 701-ből (13,4%)75 a 600-ból (12,5%)22 a 101-ből (21,8%)0,012
Akut vesekárosodás (AVE)36 a 701-ből (5,1%)24 a 600-ból (4,0%)12 a 101-ből (11,9%)0,001
 1. stádium13 a 701-ből (1,9%)10 a 600-ból (1,7%)3 a 101-ből (3,0%)0,356
 2. stádium9 a 701-ből (1,3%)4 a 600-ból (0,7%)5 a 101-ből (5,0%) 
 3. stádium14 a 701-ből (2%)10 a 600-ból (1,7%)4 a 101-ből (4,0%) 
Kórházi tartózkodás alatti elhalálozás113 a 701-ből (16,1%)79 a 600-ból (13,2%)34 a 101-ből (33,7%)<0,001
1. táblázat: COVID19-betegek jellemzői és betegségük kimenetele
Az adatok esetszám/összes esetben (%) és mediánban (interkvartilis tartomány) vannak megjelenítve. A súlyosság besorolása a Kínai Nemzeti Egészségügyi Tanács 2020. február 4-én kiadott COVID19 diagnosztizálási és kezelési irányelvei (ötödik kiadás) alapján történt.
VáltozókÖsszes betegNormál kiindulási szérumkreatinin-szintEmelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintP-érték
Leukocitaszám (×10⁹/l)7,5 ± 7,57,2 ± 7,49,5 ± 8,00,005
Limfocitaszám (×10⁹/l)0,9 ± 0,50,9 ± 0,50,8 ± 0,50,015
Hemoglobin (g/l)128 ± 17127 ± 17131 ± 200,110
Trombocitaszám (×10⁹/l)213 ± 94216 ± 94191 ± 940,014
Protrombin idő >14,5 sec260 a 670-ből (38,8%)215 az 573-ból (37,5%)45 a 97-ből (46,4%)0,097
Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) > 42 s210 a 495-ből (42,4%)171 a 423-ból (40,4%)39 a 72-ből (54,2%)0,029
D-dimer >0,5 mg/l512 a 661-ből (77,5%)424 az 563-ból (75,3%)88 a 98-ból (89,8%)0,002
Prokalcitonin ≥ 0,5 ng/ml61 a 620-ból (9,8%)37 az 538-ból (6,9%)24 a 82-ből (29,3%)<0,001
Nagy szenzitivitású C-reaktív protein (CRP) ≥10 mg/l560 a 675-ből (83,0%)478 az 581-ből (82,3%)82 a 94-ből (87,2%)0,235
Vörösvértest-süllyedés >15 mm/h541 a 663-ból (81,6%)463 az 568-ból (81,5%)78 a 95-ből (82,1%)0,891
Alanin aminotranszferáz (U/l)35 ± 3836 ± 4032 ± 290,206
Aszpartát aminotranszferáz (U/l)42 ± 4241 ± 4347 ± 330,142
Összbilirubin (mmol/l)12 ± 2311 ± 721 ± 570,061
Laktát-dehidrogenáz (U/l)377 ± 195364 ± 180458 ± 2540,001
Kreatinin-kináz (U/l)164 ± 233149 ± 185257 ± 4100,108
Nátrium (mmol/l)139 ± 5138 ± 5139 ± 70,373
Kálium (mmol/l)4,2 ± 0,74,2 ± 0,74,5 ± 0,7<0,001
Proteinuria    
 Negatív248 a 442-ből (56,1%)232 a 389-ből (59,6%)16 az 53-ból (30,2%)<0,001
 1+149 a 442-ből (33,7%)128 a 389-ből (32,9%)21 az 53-ból (39,6%) 
 2+∼3+45 a 442-ből (10,2%)29 a 389-ből (7,5%)16 az 53-ból (30,2%) 
Hematuria    
 Negatív324 a 442-ből (73,3%)299 a 389-ből (76,9%)25 az 53-ból (47,2%)<0,001
 1+68 a 442-ből (15,4%)52 a 389-ből (13,4%)16 az 53-ból (133,3%) 
 2+∼3+50 a 442-ből (11,3%)38 a 389-ből (9,8%)12 az 53-ból (22,6%) 
Vérkarbamid-nitrogén (mmol/l)5,7 ± 3,94,8 ± 2,311 ± 7<0,001
Szérum kreatinin (μmol/l)77 ± 3168 ± 16132 ± 39<0,001
eGFR (ml/perc/1,73 m2)87 ± 2394 ± 1748 ± 13<0,001
Szérum kreatinin csúcsérték (μmol/l)91 ± 6779 ± 48163 ± 109<0,001
2. táblázat COVID19-betegek laboratóriumi adatai kórházi felvételkor
COVID19 (koronavírus-betegség 2019); eGFR (becsült glomeruláris filtrációs ráta)
Az adatok esetszám/ összes esetszámban (%) és átlagban ± SD vannak megjelenítve.

Veserendellenességek

Kórházi felvételkor megemelkedett szérumkreatinin- és vérkarbamid-nitrogén- (BUN) szintet tapasztaltunk a betegek 14,4%-ánál illetve 13,1%-ánál. Becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) <60 ml/perc/1,73 m2 értékről a betegek 13,1%-ánál számoltak be. Kórházi felvételkor a szérumkreatinin-csúcsérték 91 ± 67 μmol/l volt, a betegek 43,9%-ánál találtunk proteinuriát, és viszonylag kevesebb beteg (26,7%) esetében hematuriát (2. táblázat). Felvételkor húgycső-katéterezés csak a betegek 9,8%-ánál történt, néhánynál azok közül, akiknél invazív gépi lélegeztetést alkalmaztak. Ez azt jelzi, hogy a katéterezés befolyása a kóros vizelet elemzésére a kórházi felvételkor csekély volt.

A normál szérumkreatinin-szinttel rendelkező betegekhez képest az emelkedett szérumkreatinin-szinttel kórházba kerülők túlnyomórészt férfiak és idősebbek, valamint betegségüket tekintve súlyosabb állapotúak voltak (1. táblázat). Ezen kívül az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szinttel rendelkező betegekben magasabb leukocitaszám és alacsonyabb limfocita- és trombocitaszám volt megfigyelhető. A véralvadási folyamat rendellenességei, ideértve a megnyúlt aktivált parciális tromboplasztin időt és a magasabb D-dimer szintet, gyakoribbak voltak az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintet mutató betegekben. A megnövekedett prokalcitonin szinttel rendelkező betegek százalékos aránya, valamint az aszpartát aminotranszferáz és a laktát-dehidrogenáz szintek szintén magasabbak voltak azokban a betegekben, akiknél a kiindulási szérumkreatinin-szint emelkedett volt. Említést érdemlő, hogy a szérumkreatinin-csúcsérték és a kiindulási kreatininszint közötti különbség szintén sokkal nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumkreatinin-szint emelkedett volt (2. táblázat).

Az AVE és a kórházi tartózkodás alatti elhalálozás incidenciája

Akut vesekárosodás a betegek 5,1%-ánál lépett fel a kórházi tartózkodás során. Az AVE előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb volt az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintű betegekben (11,9%), mint a normál kiindulási értékkel rendelkező betegeknél (4,0%) (1. táblázat, 1. ábra).

1. ábra A 2019-es koronavírus-betegségben szenvedő betegek akut vesekárosodásának kumulatív előfordulási gyakorisága a kiindulási szérumkreatinin-szint alapján csoportosítva

A betegek 16,1%-ánál következett be halál a kórházi tartózkodás során. A halál bekövetkeztéig eltelt medián idő 6 nap volt (interkvartilis tartomány, 3–12 nap). A kórházi elhalálozás előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb volt az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintű betegekben (33,7%), mint a normál kiindulási értékkel rendelkező betegeknél (13,2%) (1. táblázat).

A kórházi tartózkodás alatti elhalálozás és a vesebetegség-mutatók közti összefüggések

A Kaplan-Meier elemzés szignifikánsan magasabb kórházi halálozási arányt mutatott vesebetegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a megemelkedett kiindulási szérumkreatinin-szintet, a megemelkedett kiindulási BUN-értéket, a proteinuriát, a hematuriát és az akut vesekárosodást AVE (P <0,001) (2. ábra). Az egyváltozós Cox-regressziós elemzés kimutatta, hogy a 65 év feletti életkor, a férfi nem és a COVID19-betegség súlyossága összefüggésben álltak a kórházi halálozással. Ezen kívül a fent említett vesebetegség-mutatók is együtt jártak a kórházi halálozással (3. táblázat). Az életkor, a nem, a betegség súlyossága, a komorbiditások és a limfocitaszám szerinti korrekciók után a következők mind kapcsolatban álltak a kórházi elhalálozással: bármilyen fokú proteinuria, bármilyen fokú hematuria, megemelkedett kiindulási BUN, szérum kreatinin, szérumkreatinin-csúcsérték > 133 μmol/l és AVE a 2. stádiumtól (3. ábra).

2. ábra

vesebetegség3

A koronavírus-betegség 2019-ben szenvedő betegek kórházi tartózkodás alatti elhalálozásának kumulatív incidenciája (előfordulási gyakorisága) kóros kiindulási veseműködési mutatók szerint csoportosítva. Az árnyékok a megfelelő becslések 95%-os konfidenciaintervallumát jelzik: a) proteinuria, b) hematuria, c) kiindulási vérkarbamid-nitrogén (BUN), d) kiindulási szérum kreatinin, e) szérumkreatinin-csúcsérték és f) akut vesekárosodás.

VáltozókVeszélyhányadosok95%-os konfidenciaintervallumP-érték
Kor: 65 év felett2,431,66–3,56<0,001
Férfi nem2,151,45–3,21<0,001
Súlyos betegség6,103,86–9,64<0,001
Bármilyen kísérőbetegség1,060,73–1,540,771
Leukocitaszám >10×10⁹/l1,060,73–1,540,771
Limfocitaszám <1.5×10⁹/l1,020,70–1,480,931
Proteinuria   
 NegatívReferenciaértékReferenciaérték 
 1+4,121,97–8,62<0,001
 2+∼3+10,925,00–23,86<0,001
Hematuria   
 NegatívReferenciaértékReferenciaérték 
 1+4,642,24–9,62<0,001
 2+∼3+12,206,32–23,53<0,001
Emelkedett kiindulási vérkarbamid-nitrogén (BUN)7,154,92–10,39<0,001
Emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szint2,992,00–4,47<0,001
Szérumkreatinin-csúcsérték >133 μmol/l5,883,90–8,87<0,001
Akut vesekárosodás (AVE)   
 1. stádium3,511,53–8,020,003
 2. stádium6,242,73–14,27<0,001
 3. stádium9,815,46–17,65<0,001
3. táblázat A koronavírus-betegség 2019-ben szenvedő betegek kórházi mortalitása és vesebetegsége közti összefüggés egyváltozós Cox-regressziós elemzése

A súlyosság besorolása a Kínai Nemzeti Egészségügyi Tanács 2020. február 4-én kiadott, a koronavírus-betegség 2019 diagnosztizálási és kezelési irányelvei (ötödik kiadás) alapján történt. A kísérőbetegségek közé tartozott a krónikus vesebetegség, a krónikus obstruktív tüdőbetegség, a hipertónia, a cukorbetegség és a daganatos megbetegedések.

3. ábra

vesebetegség
Vesebetegségek a koronavírus-betegség 2019-ben (COVID19) szenvedő betegek kórházi elhalálozásával összefüggésben. 

Minden változó veszélyhányadosát külön Cox-féle konstans veszélyhányados modellezéssel kaptuk meg az életkor, a nem, a betegség súlyossága, az esetleges komorbiditás és a limfocitaszám kiigazítása után. A súlyosság besorolása a Kínai Nemzeti Egészségügyi Tanács 2020. február 4-én kiadott COVID19 diagnosztizálási és kezelési irányelvei (ötödik kiadás) alapján történt. A kísérőbetegségek közé tartozott a krónikus vesebetegség, a krónikus obstruktív tüdőbetegség, a hipertónia, a cukorbetegség és a daganatos megbetegedések. 95% CI, 95%-os konfidenciaintervallum

Gyógyszeres kezelés

A kórházi ápolást megelőző időszak gyógyszeres kezeléséről nem álltak rendelkezésre adatok, ezért csak a kórházi ápolás során alkalmazott gyógyszereket foglaltuk össze a 4. táblázatban. A kórházi felvétel napján a COVID19-betegeknél alkalmazott 3 leggyakoribb gyógyszer az antivirális szerek (73,0%), az antibiotikumok (71,0%) és a glükokortikoidok (36,9%) voltak, míg az AVE-ban szenvedő betegek esetében az antivirális kezelés százalékos aránya (P=0,041), valamint a glükokortikoid kezelés aránya (P=0,006) szignifikánsan magasabb volt. Ugyanakkor a konkrét antivirális szereket illetően – ideértve az umifenovirt, a ganciklovirt, az interferont, a lopinavirt ritonavirral, az oszeltamivirt és a ribavirint – nem volt szignifikáns különbség az AVE-ban szenvedő betegek és más betegek között. A kórházi ápolás során nőtt az alkalmazott gyógyszerek százalékos aránya, különös tekintettel az antivirális szerekre, a diuretikumokra és a glükokortikoidokra. Emellett a kórházi ápolás időtartama alatt a diuretikumok százalékos aránya szignifikánsan magasabb volt az AVE-ban szenvedő betegek esetében, mint a többi betegnél (72,2% kontra 6,2%, P<0,001).

4. táblázat A kórházi felvételkor és a kórházi tartózkodás alatt alkalmazott gyógyszerek

AVE (akut vesekárosodás); RAAS (renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer)
A RAAS-gátlók közé tartozik az angiotenzin konvertáló enzim-inhibitor és az angiotenzinreceptor-blokkoló.

Diszkusszió

Ebben a nagy prospektív kohorsz tanulmányban, amely a kínai Vuhan III-as progresszivitási szintű oktatókórházának három működési egységében folyt, a kórházi kezelésben részesült COVID19-betegeknél a vesebetegség magas prevalenciáját figyeltük meg. E betegek több mint 40%-ánál bizonyítottan vesebetegséget találtunk, az esetek több mint 13%-ában emelkedett szérumkreatinin- és BUN-értékekkel. Feltűnő, hogy a vesebetegség jelenléte együtt jár a magasabb kórházi mortalitással.

A SARS járvány során 2003-ban6,valamint a közelmúlt COVID19-betegeinél7 többszervi érintettségről számoltak be, ideértve a májat, a gyomor-bél traktust és a vesét. Az egyik lehetséges magyarázat a veseérintettség kórházi felvételkor magas prevalenciájára lehet az is, hogy néhány COVID19-beteg anemnézisében krónikus vesebetegség szerepelt. Az ilyen betegek a veleszületett és az adaptív immunsejt-populációkban8 fellépő rendellenességekkel járó proinflammatorikus állapotban vannak, és ismert, hogy náluk nagyobb a felső légúti fertőzés9 és a tüdőgyulladás kialakulásának kockázata10. Figyelemre méltó, hogy a COVID19 első tünetei és jelei, valamint a kórházi felvétel között eltelt medián időtartam vizsgálatunkban valamivel több volt, mint egy hét. Alternatív magyarázat az, hogy sok COVID19-beteg nem került felvételre a járványkitörés nagyon korai szakaszában, mivel a betegek száma hirtelen megnövekedett, és Vuhanban korlátozottan álltak rendelkezésre kórházi ágyak. A korai kórházi felvétel hozzájárulhatott a betegség elterjedésének és súlyosbodásának megelőzéséhez.

Ez az első vizsgálat, amely COVID19-betegekben összefüggést mutat a veseérintettség és a betegség kedvezőtlen kimenetele között. Megállapítottuk, hogy az emelkedett kiindulási szérumkreatinin-szinttel rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel kerültek intenzív osztályra és részesültek gépi lélegeztetésben, ami arra utal, hogy a kórházi felvételkor meglevő vesebetegség nagyobb kockázatot jelent az állapotromlás szempontjából. Korábban beszámoltak arról, hogy a H1N1 altípusú influenzavírus A-val fertőzött betegekben és a SARS-vírusos betegekben a vesekárosodás megnövekedett halálozási kockázatot jelentett5,11. Vizsgálatunkban a veseérintettség jelei kórházi felvételkor még a potenciális zavaró tényezők korrekciója után is nagyobb rizikót jelentettek kórházi elhalálozás szempontjából. Ez a megfigyelés kedvezőtlen prognózist jelzett, függetlenül a COVID19 kezdeti súlyosságától és a betegek általános fizikai állapotától. Ezért kell hangsúlyozni a vesefunkció monitorozását még enyhe légzőszervi tüneteket mutató betegek esetében is, és kórházba kerülés után a vesefunkció változásaira kiemelt figyelmet kell fordítani a klinikai gyakorlatban. A kóros veseműködés korai felismerése és kezelése, ideértve a megfelelő hemodinamikai támogatást és a nefrotoxikus gyógyszerek elkerülését, hozzájárulhat a COVID19 vitális prognózisának javításához.

Az AVE-t a vesefunkciók hirtelen elvesztése okozza, és szorosan összefügg a megnövekedett mortalitással és morbiditással12. Megállapítottuk, hogy az emelkedett szérumkreatinin-szinttel rendelkező betegeknél a kórházi kezelés során nagyobb valószínűséggel alakult ki AVE, ami megfelel a SARS kapcsán végzett vizsgálatok megállapításainak5. Ezért fontos az AVE lehetőségére fokozottan figyelni azoknál a betegeknél, akik megemelkedett szérumkreatinin-szinttel érkeznek a kórházba. Kohorszunkban az AVE kimutatási aránya a COVID19-betegeknél 5,1% volt, ami megfelel a legutóbbi, kisebb mintákon végzett vizsgálatoknak1,4,7,13, és jóval meghaladja a nagy megfigyeléses vizsgálatban jelzett 0,5%-ot14. Ez magyarázható azzal, hogy a súlyos betegek aránya a korábbi esetsorelemzésben rendkívül magas volt, míg a nagy megfigyeléses vizsgálatban mindössze 15,7%. Kohorsz vizsgálatunkban a betegek 42,7%-a súlyos beteg volt, ami magyarázhatja az AVE magasabb felismerési arányát a vuhani klinikai gyakorlatban. Fontos szempont, hogy az AVE felismerésének jelenlegi módszere elsősorban a szérum kreatinin szintjének akut változásán alapul, és a szérum kreatinin tesztek gyakoriságának jelentős hatása van a kimutatási arányra15. Kínában a felnőtt kórházi betegek országos keresztmetszeti felmérésében az AVE felismerési aránya mindössze 0,99% volt a Vesebetegségek Globális Kimenetelének Javítása (KDIGO) kritériumai alapján16. A szérum kreatinin gyakoriságának kiigazítása után az AVE incidenciájának meghatározása a kórházban ápolt felnőtteknél 11,6%-ra emelkedett17. Így a vesekárosodás korai felismerésének javítása érdekében gyakrabban kell végezni szérumkreatinin-méréseket a COVID19-betegeken.

A vesebetegség etiológiája COVID19-betegek esetében valószínűleg multifaktoriális. Egyrészt az újfajta koronavírus közvetlen citopátiás hatást gyakorolhat a veseszövetre. Ezt támasztja alá a koronavírus fragmentumainak kimutatása polimeráz-láncreakcióval a vérben és a vizeletben mind a 2003-as SARS-vírussal fertőzött betegek 18, mind pedig a COVID19-betegek esetében4. Nemrégiben kimutatták, hogy az újfajta koronavírus angiotenzinkonvertáló enzim 2-t (ACE2) használ receptorként a sejtbe való bejutáshoz, hasonlóan a SARS-CoV-hoz, amint arról 2003-ban is beszámoltak19. A humán szövetek RNS-szekvenciájának legfrissebb adatai azt mutatták, hogy a vizeletkiválasztó szervekben (vese) az ACE2 expresszió csaknem százszorosa volt a légzőszervi (tüdő) ACE2 kifejeződésének20. Tehát a vese megbetegedését a koronavírus ACE2-függő útvonalon keresztül a vesesejtekbe történő bejutása okozhatja. Másrészt a vírusantigén immunkomplexeinek lerakódása vagy a vírus által indukált specifikus immunológiai hatásmechanizmusok (specifikus T-sejt limfociták vagy antitestek) is károsíthatják a vesét. Viszont a SARS-betegek mikroszkópos vesemintái normál glomeruláris képet mutattak, amelyről hiányoztak az elektrodenz lerakódások5. Ez nem támasztja alá az aktív immunmediált glomerulonefritisz elméletet. Egyértelmű, hogy a COVID19-betegek potenciális kóros veseelváltozásai további kutatást igényelnek. Harmadrészt, a vírus által indukált citokinek vagy mediátorok közvetett hatást gyakorolhatnak a vese szöveteire, mint például hipoxia, sokk és rabdomiolízis. A 2009-es H1N1 vírusos megbetegedéssel kezelt betegek egy részének valójában enyhe vagy közepes mértékű szérumkreatinkináz-emelkedése volt21. Összhangban ezzel a megfigyeléssel 138 intenziv osztályra átvett COVID19-betegnél emelkedő tendenciát mutatott a kreatinkináz-szint13, és a vizsgálatunkban a veseérintettséggel rendelkező betegekben is általában emelkedett volt a kreatininkináz-szint.

Összehasonlítottuk az AVE és nem AVE-betegek gyógyszereit a kórházi felvétel első napján, valamint a kórházi kezelés során. Megállapítottuk, hogy az akut vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése kórházi felvétel esetén sokkal nagyobb arányban történt glükokortikoiddal és kisebb arányban antivirális gyógyszerekkel, valamint renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlókkal. A glükokortikoidok használatában való eltérés magyarázható az AVE-ban szenvedő betegek súlyosabb állapotával, mivel az orvosok főképp a legkritikusabb állapotú betegek esetében döntöttek a glükokortikoidok használata mellett, még akkor is, ha a vélemények ellentmondásosak a COVID19-betegek glükokortikoid terápiáját illetően22,23. Ezzel szemben a kórházi felvételkor közepesen súlyos állapotú betegek esetében az orális antivirális kezelést részesítették előnyben, ideértve az umifenovirot, oszeltamivirt és a lopinavirt a ritonavirral együtt. Mivel az ACE2 egy funkcionális receptora a SARS-CoV-2-nek, körültekintően kell mérlegelni a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlók biztonságosságát és lehetséges hatásait a COVID19-betegek esetében24. Ezeknek a potenciálisan káros hatásoknak tulajdonítható, hogy a kohorszunkban az orvosok kisebb mértékben használták a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlókat, különösen olyan AVE-betegeknél, akiknél felvételkor már magasabb kreatininszint volt észlelhető. Az AVE-ban szenvedő betegek alacsony száma és a COVID19-betegek eltérő terápiájának torzító hatása miatt a gyógyszerelés és az AVE közötti ok-okozati összefüggés továbbra is meghatározhatatlan marad a COVID19-betegeknél.

Annak ellenére, hogy a vuhani III-as progresszivitási szintű oktatókórház jelentős számú betegét vontuk be a vizsgálatba, a vizsgálatnak számos korlátja van. Egyrészt nem állt rendelkezésre precíz kiindulási szérumkreatinin-szint, ami az AVE alábecsléséhez vagy téves összefüggések megállapításához vezethetett. Másrészt bár megpróbáltunk számos zavaró tényezőt kiigazítani, egyéb, nem mért vagy ismeretlen zavaró tényezőnek is lehetett szerepe. Harmadrészt a hazabocsátást követően a betegek klinikai adatai hiányosak voltak, ezért nem tudtuk felmérni a COVID19 hatását a betegség hosszú távú kimenetelére. A COVID19 pontos hatása a vese szerkezetére és működésére, valamint a krónikus vesebetegség előfordulási gyakorisága ezekben a betegekben további vizsgálatokat igényel.

Összegezve: a kínai Vuhanban kórházban kezelt COVID19-betegek körében a vesebetegségek prevalenciája magas volt. A járulékos zavaró tényezők kiigazítása után, a kórházi felvételkor meglévő vesebetegség és a kórházi kezelés során fellépő AVE összefüggésbe hozható a kórházi halálozás megnövekedett kockázatával. Ezért a klinikusoknak célszerű fokozott figyelemmel kísérniük a kórházban ápolt COVID19-betegek vesebetegségét. A vese érintettségének korai felismerése és a hatékony beavatkozások segíthetik a COVID19-betegek halálozási arányának csökkentését.

Módszerek

Résztvevők

Minden beteg, aki 2020. január 28. és február 11. között COVID19-betegséggel felvételre került a Tongji Kórházba (Tongji Orvosi Egyetem, Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem). A Tongji Kórház az egyik legnagyobb, III-as progresszivitási szintű oktatókórház Vuhanban, amely a COVID19 fő endémiás területén, Hupej tartományban található. Vuhan kormányzata január 31-én a Tongji Kórházat jelölte ki a súlyos COVID19-betegek ellátására. A Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság kritériumai szerint a vizsgálatba beválasztott összes beteg COVID19-pozitívnak tekinthető. A diagnosztikai kritériumok a következők voltak: (i) a láz vagy légúti tünetek és (ii) a leukopénia vagy limfopénia klinikai diagnosztikai kritériumai; valamint (iii) a tüdő radiológiai rendellenességeit mutató mellkasi CT-vizsgálat. Azokat diagnosztizálták COVID19-pozitívnak, akiknek megvolt ≥2 klinikai diagnosztikai kritériuma, valamint nagy áteresztőképességű szekvenálási vizsgálattal vagy valós idejű reverz-transzkriptáz polimeráz láncreakcióval pozitív lett a teszteredménye.

Definíciók

A súlyosság besorolása a Kínai Nemzeti Egészségügyi Tanács 2020. február 4-én kiadott COVID19 diagnosztizálási és kezelési irányelvei (próba, ötödik kiadás) alapján történt. A súlyos eseteket (i) a légzésszám >30 légvétel/perc, (ii) az oxigénszaturáció ≤93%, illetve (iii) a PaO2/FiO2 arány ≤300 Hgmm alapján határoztuk meg. Kritikus súlyos esetnek minősült a definíció szerint ≥1 kritérium jelenléte a következőkből: sokk, gépi lélegeztetést igénylő légzési elégtelenség, társulás más szervi elégtelenséggel és intenzív osztályra való felvétel.

A KDGIO kritériumok szerinti AVE definíciója a következő volt: a szérumkreatinin-szint növekedése 0,3 mg/dl-rel 48 órán belül, vagy a szérumkreatinin-szint 50%-os növekedése a kiindulási értékhez képest 7 napon belül26. Kindulási szérumkreatinin-értékként a szérum kreatinin kórházi felvétel idején mért értékét határoztuk meg. Az AVE fellépésének dátumát a KDIGO kritériumoknak megfelelő szérumkreatininszint-változás legkorábbi napjaként határoztuk meg. Az AVE stádiumát az AVE diagnosztizálása után mért szérumkreatinin-csúcsérték megállapításával határoztuk meg. Az érték 1,5–1,9, 2,0–2,9 és ≥3-szoros emelkedése a kiindulási értékhez képest az AVE 1., 2. illetve 3. stádiumát definiálta.

Gyermek betegek nem kerültek be a tanulmányba. Szintén kizártuk a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében fenntartó dialízis vagy veseátültetés szerepelt. A klinikai eredményeket 2020. március 29-ig, a nyomonkövetés végső időpontjáig monitoroztuk.

Adatok forrása

A demográfiai jellemzők, a klinikai tünetek, a laboratóriumi adatok és az alkalmazott gyógyszerek az elektronikus egészségügyi nyilvántartásból kerültek kigyűjtésre. A laboratóriumi adatok kiterjedtek a teljes vérképre, máj- és vesefunkció vizsgálatokra, a hemosztázis paramétereinek vizsgálatára, a nagy szenzitivitású C-reaktív protein, a prokalcitonin, a laktát-dehidrogenáz és a kreatinkináz szérum szintjének mérésére, valamint a vörövértest-süllyedésre. E mérések normál értékeit laboratóriumunk adta meg. A normál szérumkreatinin-szint felső határértéke férfiakban és nőkben 104 μmol/l illetve 84 μmol/l volt. A normál BUN szint felső határértéke férfiak esetében 60 év alatt, 60 és 80 éves kor között, illetve 80 év felett 8,0 mmol/l, 9,5 mmol/l illetve 8,3 mmol/l volt. A normál BUN szint felső határértéke nőknél 60 év alatt, 60 és 80 éves kor között, illetve 80 év felett 7,5 mmol/l, 8,8 mmol/l illetve 8,3 mmol/l volt. Az adatok ellenőrzését gyakorlott orvoscsoport végezte. A becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR) az Idült Vesebetegség Epidemiológiai Együttműködés (CKD-EPI) formulával számítottuk ki25. A betegség kialakulásának időpontjaként az első tünet észlelésének napját tekintettük. A kórházi tartózkodás alatti elhalálozás a vizsgálat végpontja volt.

Kovariánsok

A szakirodalom14, 27, 28 áttekintése alapján számos kovariánst választottunk ki potenciálisan zavaró változónak a regressziós elemzéseinkben. Ezek között szerepelt az életkor, a nem, a kísérőbetegségek, a betegség súlyossága és a limfocitaszám.

Statisztikai elemzés

A kategorikus változókat százalékos formában összegeztük, míg a folytonos változók átlag ± SD vagy medián és interkvartilis tartománya formájában kerültek összegzésre. A folytonos változók esetén kétmintás t-próbát vagy Wilcoxon-próbát, a kategóriás adatok esetében χ²-próbát vagy Fisher-féle egzakt próbát használtunk. A kórházi halálozás kumulatív arányát Kaplan-Meier módszerrel határoztuk meg. A vesebetegség-mutatók és a kórházi halálozás közötti összefüggéseket Cox-féle konstans veszélyhányados regresszióval vizsgáltuk. A Cox-féle konstans veszélyhányados feltevéseket a Schoenfeld reziduummal teszteltük. A Cox-féle konstans veszélyhányados felvetések megsértését nem észleltük. Teljes multivariábilis modellekben a vesebetegségek mutatóinak kölcsönhatásait értékeltük az életkorral, a nemmel, a komorbiditásokkal, a betegség súlyosságával és a limfocitaszámmal (küszöbérték P <0,01). Egyik sem volt említésre méltó. A Cox-féle konstans veszélyhányados modellben a proteinuria és hematuria értékek (n=259), valamint a kórházi halálozás közti összefüggések vizsgálata során kizártuk azokat a betegeket, akiknek a proteinuria és hematuria értékei hiányosak voltak. A statisztikai elemzéseket R szoftverrel végeztük (3.6.1 verzió; R Foundation, Bécs, Ausztria), és a kétoldalas próba statisztikai szignifikanciája P <0,05 volt.

Nyilatkozatok

Szerzői érdekeltségek nem állnak fenn.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők nagyra értékelik a kórházi alkalmazottaknak a betegek vizsgálatba való beválasztása és kezelése érdekében tett erőfeszítéseit, továbbá köszönetüket fejezik ki a vizsgálatban részt vevő összes betegnek.

A vizsgálati protokollt, valamint a jóváhagyott írásos beleegyező nyilatkozatot a Tongji Kórház Orvosetikai Bizottsága elfogadta (TJ-C20200132 számon).

Ez a munka a következő pénzügyi támogattásban részesült: Nemzetközi (Regionális) Együttműködési és Csereprojektek (NSFC-DFG támogatási szám: 81761138041); Kína Nemzeti Természettudományi Alapítvány (támogatási szám: 81570667, 81470948, 81670633), a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány fő kutatási terve (támogatási szám: 91742204), Kína Nemzeti Kulcsfontosságú K+F Programja (támogatási szám: 2018YFC1314003-1, 2015BAI12B07) és a Nemzeti Kulcsfontosságú Kutatási és Fejlesztési Program (támogatási szám: 2016YFC0906103).

A jelen vizsgálat során felhasznált és elemzett adatok indokolt esetben a megfelelő szerzőtől beszerezhetők.

A szerzők az alábbi módokon vettek részt a tanulmányban

A tanulmányt GX és SG tervezte meg. YC, RL, KW, MZ, ZW, LD, JL és YY végezték az adatgyűjtést és készítették az ábrákat, táblázatokat. YC és SG az elemzéshez járultak hozzá. A cikket YC és SG írták. SG és GX dolgozták ki a projektet, és felügyelték, valamint koordinálták a teljes munkát.

Irodalomjegyzék

  1. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020;382:1199–1207.
  2. Zhu N., Zhang D., Wang W. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727–733. – PMC – PubMed
  3. Lu R., Zhao X., Li J. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395:556–574. – PMC -PubMed
  4. Huang C., Wang Y., Li X. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506. – PMC – PubMed
  5. Chu K.H., Tsang W.K., Tang C.S. Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome. Kidney Int. 2005;67:698–705. – PMC – PubMed
  6. Tsang K.W., Ho P.L., Ooi G.C. A cluster of cases of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;48:1977–1985. – PubMed
  7. Chen N., Zhou M., Dong X. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–513. – PMC – PubMed
  8. Betjes M.G. Immune cell dysfunction and inflammation in end-stage renal disease. Nat Rev Nephrol. 2013;9:255–265. – PubMed
  9. Cohen-Hagai K., Rozenberg I., Korzets Z. Upper respiratory tract infection among dialysis patients. Isr Med Assoc J. 2016;18:557–560. – PubMed
  10. Sibbel S., Sato R., Hunt A. The clinical and economic burden of pneumonia in patients enrolled in Medicare receiving dialysis: a retrospective, observational cohort study. BMC Nephrol. 2016;17:199. – PMC – PubMed
  11. Jung J.Y., Park B.H., Hong S.B. Acute kidney injury in critically ill patients with pandemic influenza A pneumonia 2009 in Korea: a multicenter study. J Crit Care. 2011;26:577–585. -PubMed
  12. Vanmassenhove J., Kielstein J., Jorres A., Biesen W.V. Management of patients at risk of acute kidney injury. Lancet. 2017;389:2139–2151. – PubMed
  13. Wang D., Hu B., Hu C. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323:1061–1069. – PMC -PubMed
  14. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China [e-pub ahead of print]. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032. Accessed March 14, 2020. – DOI
  15. Ge S., Nie S., Liu Z. Epidemiology and outcomes of acute kidney injury in elderly Chinese patients: a subgroup analysis from the EACH study. BMC Nephrol. 2016;17:136. – PMC -PubMed
  16. Yang L., Xing G., Wang L. Acute kidney injury in China: a cross-sectional survey. Lancet. 2015;386:1465–1471. – PubMed
  17. Xu X., Nie S., Liu Z. Epidemiology and clinical correlates of AKI in Chinese hospitalized adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1510–1518. – PMC – PubMed
  18. Peiris J.S.M., Chu C.M., Cheng V.C.C. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361:1767–1772. – PMC – PubMed
  19. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579:270–273. – PMC – PubMed
  20. Li Z., Wu M., Guo J. Caution on kidney dysfunctions of 2019-nCoV patients 2020. MedRxiv preprint. Available at: Accessed March 14, 2020. – DOI
  21. Kumar A., Zarychanski R., Pinto R. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA. 2009;302:1872–1879.
  22. Russell C.D., Millar J.E., Baillie J.K. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395:473–475. – PMC – PubMed
  23. Shang L., Zhao J., Hu Y. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020;395:683–684. – PMC – PubMed
  24. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system [e-pub ahead of print]. Nat Rev Cardiol.https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5. Accessed March 14, 2020. – DOI
  25. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): a new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150:604–612. – PMC – PubMed
  26. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group KDIGO clinical practice guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138.
  27. Guan W.-J., Liang W.-H., Zhao Y. Comorbidity and its impact on 1,590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. MedRxiv preprint. February 27, 2020. Available at: Accessed March 14, 2020. – DOI
  28. Tan L., Wang Q., Zhang D. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. MedRxiv preprint. March 3, 2020. Available at: Accessed March 14, 2020. – DOI – PMC – PubMed