Eredeti cikk dátuma: 2020. december 9.
Eredeti cikk címe: Update on COVID-19 Myocarditis
Eredeti cikk szerzői: Arianne Clare Agdamag, Jonathan B. Edmiston, Victoria Charpentier, Mohammed Chowdhury, Meg Fraser, Valmiki R.Maharaj, Gary S. Francis és Tamas Alexy
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.mdpi.com/1010-660X/56/12/678/htm
Eredeti cikk státusza: végleges
Fordító(k): Morvai-Illés Blanka
Lektor(ok): dr. Vidor Judit
Nyelvi lektor(ok): Ladó Klára
Szerkesztő(k): Csornainé Nagy Ágnes

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


Absztrakt

A súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) 2019 végén tett szert világhírnévre, amikor igazolódott kóroki szerepe a súlyos légzési distressz szindrómában. Habár elsődlegesen a légzőrendszert érinti, ma már bizonyítékokkal igazolható, hogy több szervrendszert is érint. Kardiológiai manifesztációi a miokarditisz, életet veszélyeztető szívritmuszavarok, akut koronária szindróma, szisztolés szívelégtelenség és kardiogén sokk. A COVID19 egyre gyakrabban felismert szövődménye a miokarditisz, amit kiválthat a vírus okozta direkt miokardium-károsodás, valamint a szervezet fokozott immunválasza is. A diagnózis felállítása az egyéb ok-okozati összefüggések meghatározásához hasonlóan történik, és a részletes anamnézisfelvételen, betegvizsgálaton, laboratóriumi leleteken és nem-invazív képalkotó vizsgálatok eredményein alapul. A képalkotó vizsgálatok közül a szív MRI vizsgálata részesítendő előnyben, amennyiben elérhető. Bizonytalan diagnózis esetén elvégezhető az endomiokardiális biopszia. Jelenleg, kezelése döntően szupportív, a súlyos COVID19-ben javasolt egyéb szerek esetleges hozzáadásával, pl. remdesivir, szteroidok és rekonvaleszcens plazma. Kardiogén sokk és terápiarezisztens, életet veszélyeztető aritmiák fennállásakor keringéstámogató eszközök beültetése megfontolandó. Összességében a korai felismerés és az agresszív beavatkozás a morbiditás- és mortalitáscsökkentés kulcsai. A kezelési stratégia várhatóan alakulni fog, ahogy egyre több információ áll rendelkezésre a COVID19-ről és a társuló kardiológiai szövődményekről.

Kulcsszavak: COVID19miokarditiszkoronavírusszívelégtelenségkardiogén sokk

1. Bevezetés

A COVID19 kórokozója a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2). Ez az új vírus 2019 decemberében tett szert világhírnévre, miután sikerült izolálni, és kóroki szerepe igazolódott a súlyos akut légzési distressz szindrómában, melyet a kínai Hubei tartományban észleltek a betegek egy csoportjánál [1]. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020. március 11-én világjárvánnyá nyilvánította a COVID19-járványt [2]. Habár először úgy gondolták, elsődlegesen a légzőszervrendszert érinti, hamar beigazolódott, hogy a SARS-CoV2-vel történt fertőződés több szervrendszert is károsít. A kardiovaszkuláris rendszer sem kivétel. A szívérintettség felismerése kritikus fontosságú, mert szignifikánsan emelkedett kórházi halálozási kockázatot jelez (51% vs. 4%), és hátrányosan befolyásolja a hosszútávú klinikai kimenetelt [3]. A miokarditisz, mint a COVID19 ismert súlyos szövődménye, számos kutatócsoportot ösztönöz korai diagnosztikai megoldások és kezelési stratégiák kidolgozására. Jelen közlemény elsődleges célja, hogy áttekintést nyújtson a COVID19-ről, különös tekintettel a miokarditiszre.

2. SARS-CoV-2: Áttekintés

A SARS-CoV-2 a koronavírusok β-alcsoportjához tartozik csakúgy mint a SARS-CoV, amit először a kínai Guangdong tartományban észleltek 2003-ban, valamint a közel-keleti légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus (MERS-CoV), amit először 2012-ben írtak le [4,5,6]. Genomszekvenálás során 93,1%-os egyezés igazolódott a SARS-CoV-2 és a közönséges patkósdenevérből (Rhinolophus affinis) a kínai Jünnanban 2013-ban izolált RaTG12-koronavírus genomjában. Ez arra utal, hogy ez a denevérekben őshonos zoonózist okozó patogén feltehetően átlépte a fajok közti határt – hasonlóan egyéb vírusokhoz a múltban –, így emberekre is fertőzőképessé vált [7,8]. Miután emberre is átterjedt, a SARS-CoV-2 a korábbi β-koronavírusoknál jelentősen magasabb transzmissziós rátát ért el az emberről emberre történő átadást illetően [4]. Ez egy pozitív, egyszálú RNS vírus, amely glikoprotein burokkal rendelkezik, felszínét pedig nagyszámú, poliszacharid-bevonatú tüskefehérje [S-fehérje] borítja. A receptorkötő domén, mely az S1-alegységben helyezkedik el, felelős a gazdasejt angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorához való kötődésért, így téve lehetővé a vírus gazdasejtbe történő bejutását [9]. Az ACE2-t II. típusú pneumociták, kardiovaszkuláris, vese- és emésztőrendszeri sejtek is bőséggel expresszálják, ami megmagyarázza a COVID19 patogenezisét, a többszervi érintettséget és a klinikai megjelenéseit [10]. Bár több lehetséges emberről emberre történő átadási útvonalat is azonosítottak, az aeroszol és cseppfertőzés útján történő fertőződés tűnik mégis a leggyakoribbnak [11]. A fertőzött egyének többféle enyhe vagy közepes súlyosságú tünetet is mutathatnak, mint pl. láz, száraz köhögés, légszomj, fáradékonyság, gyöngeségérzés, fejfájás, torokfájdalom és szaglás- valamint ízérzésvesztés [10,12,13]. Azon betegeknél, akiknél különböző tásbetegségek, mint pl. magasvérnyomás, cukorbetegség, elhízás, rosszindulatú daganat, szív-érrendszeri vagy tüdőbetegség áll fenn, nagyobb valószínűséggel alakul ki súlyos lefolyású fertőzés, amely többszervi elégtelenségbe progrediál [4]. Megjegyzendő, hogy az egyének 40-45%-ánál a fertőzés teljesen tünetmentes, akik ezért nincsenek tudatában az érintettségüknek, és így hosszabb időn keresztül továbbfertőzhetnek másokat [14]. COVID19 esetén a tipikus laborleletek közé tartozik a limfocitopénia, trombocitopénia, emelkedett szérum troponin, súlyosan emelkedett gyulladásos markerek, magas D-dimer és kóros vese- és májfunkció [10,15,16]. A tüdőérintettség általában már a rutin mellkasröntgenen egyértelműen látható, a mellkas CT-n pedig kétoldali tejüveghomályok ábrázolódhatnak a hátulsó és perifériás tüdőmezőkben [4,10,17,18]. Ezek a képalkotó eredmények gyakran intersticiális gyulladással járó diffúz alveoláris bevérzésnek, hialinmembrán-képződésnek valamint kiterjedt, trombózissal járó mikroangiopátiának felelnek meg [10,19]. A COVID19-es betegek pulmonális ereinek szövettani vizsgálata mikroangiopátiával járó kiterjedt trombózist állapított meg. A szívérintettség felismerése több kihívást jelent, azonban jelentősége a klinikai kimenetel szempontjából hatalmas [3]. A szívizom-károsodás különböző módokon is kialakulhat, akár a SARS-CoV-2 okozta direkt miokardium-károsodás útján, de az elektroliteltérések, relatív iszkémia, koszorúér-trombózis, heveny plakk-ruptúra és citokinvihar kóroki szerepe is ismert [20].  Ezért a szívérintettség is széles tünetspektrummal járhat: kialakulhat heveny szívelégtelenség, kardiogén sokk, miokarditisz, akut koronária szindróma tünetei, többféle pitvari és kamrai eredetű ritmuszavar és szívmegállás is [3,21]. A következő fejezetek elsődlegesen a miokarditiszt tárgyalják, amely a SARS-CoV-2-fertőzés potenciálisan súlyos és halálos szövődménye lehet.

3. A COVID19-asszociált miokarditisz kórélettana

A miokarditisz a szívizom gyulladására utal, amely különböző fertőző és nem fertőző betegségek következménye lehet [22]. A virális eredet jelenleg is a miokarditisz vezető oka az Egyesült Államokban, és olyan enterovírus-fertőzésekkel kapcsolatban írták már le, mint a coxsackie-vírus, parvovírus B-19, H1N1 és a β-koronavírus csoport (beleértve a MERS-t is) [23,24,25,26]. A SARS-CoV-2-asszociált miokarditisz pontos kórélettana jelenleg is bizonytalan. Gazdaszervezet-függő tényezőktől (pl. vírus-gazdaszervezet interakció) és a fertőzés fázisától (akut, szubakut vagy krónikus) függően a következő mechanizmusok feltételezhetőek: (1) immunmediált, (2) autoimmun eredetű, és (3) direkt vírushatás [27]. Immunmediált miokarditiszben a veleszületett és szerzett immunválasz együttesen vezet szívizom-károsodáshoz és következményes dilatatív kardiomiopátiához [28,29]. Ezen mechanizmus ellenére immunszuppresszáns terápiákat (pl. prednisolon, azathioprin) vizsgáló nagy tanulmányok szerint ezen gyógyszerek nem hoznak szignifikáns klinikai előnyt, mégis egyes evidenciák arra utalnak, hogy egyéb immunmoduláns terápiák hatékonyak lehetnek [30,31,32,33,34]. Autoimmun eredetű miokarditisz úgy jöhet létre, hogy a vírusos szívizomsejt-károsodás következtében olyan rejtett antigének szabadulnak fel, amelyek egyébként az immunrendszer elől rejtve voltak [35]. Néhány tanulmány a molekuláris mimikri hipotézisét támogatja, amely a vírus kapszidfehérjék, a szívizom miozin és egyéb, még nem azonosított szívizomsejt-felszíni fehérjék epitópjait érinti, melyek autoimmun választ generálnak [36]. Miután a vírus kikerülte a veleszületett imunrendszert, szaporodik, és olyan vírusfehérjéket hoz létre, amelyek apoptózis és sejnekrózis indukcióval direkt szívizomkárosodáshoz vezetnek [37]. A SARS-CoV-2 feltehetően egyéb virális patogénekhez hasonló mechanizmussal okoz az emberben miokarditiszt [26,38]. Míg a MERS-CoV a 4a járulékos fehérjéjével károsítja a sejt saját RNS átírását, a SARS-CoV a saját RNS-transzlációját fokozza az Nsp1 protein segítségével [39,40]. Ahogy a fentiekben említettük, a SARS-CoV-2 a szívizomsejtekbe feltehetően a felszíni ACE2 receptorokon keresztül jut, és direkt sejtkárosodást okozhat. A vírus genomjának jelenléte a szívizomzatban nem feltétlenül jár a miokardium mononukleáris sejtes infiltrációjával [41].

4. A COVID19-hez társuló miokarditisz tünetei

Hasonlóan egyéb vírusfertőzésekhez, a COVID19 leggyakoribb kezdeti tünetei is a kimerültség, a láz, a hidegrázás, a köhögés és az emésztőrendszeri panaszok. A tünetek miokarditisz fennállása esetén is enyhék maradhatnak, mégis a betegek egy kisebb hányadánál súlyos állapot alakulhat ki mellkasi fájdalommal, életet veszélyeztető ritmuszavarokkal és kardiogén sokkal [24]. Jelen cikk írásakor még nem lehetséges megbízhatóan előrejelezni, hogy mely betegeknél alakulnak majd ki súlyos szövődmények, és a COVID19-asszociált miokarditisz pontos incidenciája sem ismert [42]. Korábbi epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a fiatalok és a férfiak fogékonyabbak lehetnek a miokarditisz kialakulására. Annak eldöntése, hogy ezek az adatok a COVID19-hez társuló esetekben is helytállóak-e, további vizsgálatokat igényel [23,43].

5. A miokarditisz diagnózisának felállítása

Sajnos nincs olyan laboratóriumi teszt, amellyel igazolni lehetne a miokarditisz fennállását. Míg az emelkedett szérum troponin szint COVID19-ben jellemző lehet a súlyos lefolyású esetekre, a szívizom-érintettségre és az emelkedett halálozási rizikóra, ezek nem miokarditisz-specifikusak, és a felborult kereslet/kínálat egyensúlyra is utalhatnak [44]. A natriuretikus peptidek és a gyulladásos markerek, mint a vörösvértest-süllyedés vagy a C-reaktív protein, se nem szenzitívek, se nem specifikusak [23]. Emelkedett májenzimek, szérum kreatinin- és laktátszint utalhatnak kardiogén sokkhoz társuló szervi elégtelenségre és hipoperfúzióra, azonban egyikük sem specifikus eltérés.

A rutin elektrokardiogram (EKG) általában kóros miokarditisz esetén. Gyakran látatóak ritmuszavarok, low voltage a miokardialis ödéma következményeként, ST-szakasz és T-hullám eltérések csakúgy, mint vezetési zavarok [24,45]. Azonban ezek közül egyik eltérés sem elég specifikus vagy érzékeny a miokarditisz diagnózisának felállításához, és kialakulásuk valószínűleg a SARS-CoV-2 által okozott direkt miokardium-károsodás, hipoxia vagy a COVID19-asszociált szisztémás gyulladásos válaszreakció következménye [46,47].

A transztorakális echokardiográfia (TTE) az elsődlegesen választandó non-invazív képalkotó módszer a COVID19-hez társuló kardiális komplikációk vizsgálatára. Globális bal kamrai (LV) vagy mindkét kamrára kiterjedő diszfunkciót, miokardiális ödémát, LV trombust vagy perikardiális folyadékgyülemet igazolhat [24]. A TTE egyéb eltéréseket is igazolhat, mint pl. miokardiális iszkémiára utaló regionális falmozgászavarokat vagy billentyűbetegséget. Bár az ultrahang a vizsgálatot végző szakemberre nézve fokozott fertőzési rizikóval jár a beteggel való közeli interakció miatt, saját gyakorlatunk alapján még a sorozatban elvégzett vizsgálatok is biztonságosnak számítanak megfelelő személyi védőfelszerelés használatával.

A szív mágneses rezonanciás vizsgálata (CMR) kiváló módszer a kamrák struktúrájának és funkciójának vizsgálatára. CMR-leletezésben gyakorlott szakember kiértékelésekor a vizsgálatból szöveti szintű diagnózist is nyerhetünk, pl. miokardiális ödémát vagy intersticiális fibrózist igazolhat. [24]. A 2018-ban felülvizsgált Lake Louise kritériumrendszer (LLC) alapján a miokarditisz diagnózisához mindkét kritériumnak teljesülnie kell: (1) miokardiális ödéma a T2-mapping során a T2-súlyozott felvételeken, és (2) nem iszkémiás szívizom-károsodás igazolása kóros T1-képek, extracelluláris térfogatértékek vagy késői gadolínium-halmozás alapján [48]. A COVID19-hez társuló heveny szívizomgyulladás által okozott MR-eltérések nem térnek el az LLC által meghatározottaktól [49]. Figyelembe véve a logisztikát és a vizsgálat időtartamát, a CMR elsősorban hemodinamikailag stabil betegek esetében jön szóba.

Az endomiokardiális biopszia (EMB) szintén elősegítheti a miokarditisz diagnózisát. Az 1987-es Dallas kritériumrendszer alapján a diagnózis felállításához limfocita-infiltrációval társult szívizomkárosodás szükséges iszkémia nélkül [50]. Bár az endomiokardiális biopszia nagyon specifikus, azonban az így diagnosztizált miokarditiszek szenzitivitása mindössze 10-22%. Ez az alacsony szenzitivitás a nem megfelelő mintavételből – ugyanis a szívizom-érintettség gyakran foltos elrendeződést mutat –, valamint a vizsgálók közötti különbségekből adódhat [51,52]. Nagyszámú monoklonális antitest szükséges, mint pl. anti-CD3, T-limfociták, anti-CD68, makrofágok és anti-HLA-DR a gyulladásos beszűrődés azonosításához és tipizálásához.[23]. EMB-t követően DNS-/RNS-kivonás, majd RT-PCR is elvégezhető, így detektálható a vírusgenom is [53]. A korai esetbemutatásoknak nem sikerült megbízhatóan igazolni a SARS-CoV-2 jelenlétét a szívizomsejtben, és a jelenlegi ESC-ajánlások miokarditisz gyanú esetén nem javasolják a szívizom-biopsziát COVID19-betegeknél [54]. Néhány újabb kutatás azonban képes volt detektálni a vírus genomját néhány EMB-mintában, valamint a szívizomszövet post mortem vizsgálata során is [41,55,56]. A sejtes beszűrődés és nekrózis jelenléte nagymértékben változó volt, a boncolási leletek alapján pedig nem igazolódott reprodukálható, COVID19-hez társult miokarditiszre specifikus hisztopatológiai eltérés [57]. További vizsgálatok szükségesek annak meghatározásához, hogy mely betegcsoportban előnyös az EMB, és hogy a vizsgálat elvégzése milyen időzítéssel lenne ideális. 1. ábra: a jelenleg használatos eszközök COVID19-asszociált miokarditisz diagnózisára.

1. ábra: COVID19-asszociált miokarditisz diagnosztikai eszköztára. COVID19; EKG: Rutin 12-elvezetéses EKG

6. Betegellátás

Tekintettel arra, hogy újonnan megjelent betegségről van szó, valamint randomizált klinikai vizsgálatok hiányában a COVID19-hez társuló miokarditisz kezelése nem különbözik az egyéb etiológiájú miokarditiszekétől, ami leginkább a szupportív terápia. Bár eddig egy specifikus terápia sem bizonyult hatékonynak, jelenleg is számos terápiás stratégia áll vizsgálat alatt. [54]. 1. táblázat a COVID19-asszociált miokarditisz aktuális kezelési stratégiájának összefoglalása.

1.táblázat: A COVID19-asszociált miokarditisz aktuális kezelési stratégiájának összefoglalása. ACEI (angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor), ARB (angiotenzin II receptor blokkoló), ARNI (angiotenzin receptor-neprilizin inhibítor), VV-ECMO (veno-venózus extrakorporális membránoxigenizáció), VA-ECMO (veno-artériás extrakorporális membránoxigenizáció).

A COVID19-HEZ TÁRSULÓ MIOKARDITISZ KEZELÉSE
Támogató kezelések
A COVID19-specifikus terápiája:
Remdesivir
Vizsgálat alatt álló terápiás lehetőségek:
Rekonvaleszcens plazma, béta-interferon, szteroidok
A szívelégtelenség ajánlásokon alapuló gyógyszeres terápiája:
Béta-blokkolók, ACEI/ARB/ARNI, mineralokortikoid receptor antagonisták, diuretikumok
Hemodinamikailag instabil betegek:
Inotrópok, átmeneti mechanikus keringéstámogatás, VV-ECMO, VA-ECMO
Szoros, multidiszciplináris utánkövetés

A nemrég jóváhagyott remdesivir korán népszerű lett az Egyesült Államokban, köszönhetően egy vizsgálatnak, mely a remdesivirt szedő hospitalizált betegek gyorsabb gyógyulását igazolta. Ezt követően az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Hatósága (FDA) 2020. május 1-jén megadta a remdesivir számára a vészhelyzeti felhasználási engedélyt súlyos állapotú betegek esetében. [58]. A rekonvaleszcens plazmával, béta-interferonnal, dexametazonnal és hidrokortizonnal zajló kutatások még folyamatban vannak [59,60,61]. A RECOVERY vizsgálatban a dexametazonnal biztató eredményeket értek el súlyos COVID19 kezelése során[62]. Habár a szteroidok alkalmazása vírusos miokarditiszben eléggé megosztó, azonban gyakran alkalmazzák és COVID19 esetében segítheti az immunválasz tompítását. Fontos, hogy ezen gyógyszerek gyakorlati alkalmazása a betegség súlyosságának, a társbetegségeknek és a lehetséges gyógyszer-mellékhatásoknak a mérlegelésével mindig a betegre szabottan történjen.

A szívelégtelenségbe progrediáló COVID19-asszociált miokarditisz terápiája ajánlások alapján kell történjen, és magában foglalja az angiotenzin-konvertáló enzim inhibítorokat (ACEI), angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB) vagy angiotenzin receptor-neprilizin inhibítorokat (ARNI), béta-blokkolókat, mineralokortikoid receptor antagonistákat, és szükség szerint vízhajtók alkalmazását [54]. Korábban felmerült, hogy az ACEI-k, ARB-k és ARNI-k hatóanyagcsoportjába tartozó gyógyszerek a hatásmechanizmusukból adódóan ronthatják a COVID19 klinikai kimenetelét. Egy friss megfigyeléses vizsgálat azonban ezt nem igazolta [63,64]. Így továbbra is javasolt a fenti gyógyszerek elindítása vagy folytatása a betegség akut szakában, és alkalmazásuk megfelelő indikációval a későbbiekben fenntartható, amennyiben a beteg tolerálja [65,66,67].

A ritmuszavarok gyakoriak miokarditiszben, és függetlenek az azt kiváltó októl. A béta-blokkolók javalltak szívelégtelenségben, és hemodinamikailag stabil betegeknél alkalmazásuk megfontolható. Kritikus állapotú betegeknél az amiodaron az elsőként választandó antiaritmiás szer, habár – különösen azitromicinnel vagy hidroxiklorokinnel együtt adva – az QTc megnyúlásához vezethet [68]. Szükség esetén lidokain-infúzió vagy per os mexiletin adása is felmerülhet.

A Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság (ISHLT) COVID19-munkacsoportjának nemrégiben kiadott ajánlása az érintett betegcsoportban további terápiás módszerek használatának megfontolását javasolja [69]. A fulmináns miokarditisz kardiális dekompenzációba és kardiogén sokkba torkollhat, valamint malignus ritmuszavarok is kialakulhatnak. Ilyen esetekben a hemodinamikai stabilizáláshoz szükség lehet inotrópok, intraaortikus ballonpumpa vagy egyéb mechanikus keringéstámogató eszköz alkalmazására. Extrakorporális membránoxigenizáció (ECMO) esetében a erőforrások optimalizálása a helyi gyakorlat alapján történjen [70]. Az Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) szintén kiadott egy vezérfonalat az ECMO indikációiról ebben a betegcsoportban [71]. Ez a szervezet egy aktív regisztert is működtet a szövődmények és a klinikai kimenetel monitorozására.

7. A COVID19-miokarditisz prognózisa

A COVID19-miokarditisz prognózisáról jelenleg csak rendkívül korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Korábbi szívbetegség és a betegség alatti emelkedett szérum troponinszint rosszabb kimenetellel jár, ami magasabb mortalitást, hosszabb kórházi tartózkodást és gyakoribb gépi lélegeztetést jelent [44,72]. Azon betegeknél, akiknél szívelégtelenség alakul ki, irányelv alapú gyógyszeres kezelés és hosszútávú, multidiszciplináris utánkövetés szükséges. A gyógyszeres terápia minimális időtartama még nem meghatározott.

8. Következtetések

A miokarditisz egyike a SARS-CoV-2-fertőzés okozta súlyos kardiológiai szövődményeknek. Klinikai megjelenése rendkívül változó, így a betegség pontos incidenciája egyelőre ismeretlen. Halálos kimenetellel járhat, és számos esetbemutatás is rávilágított a magas rizikójú populáció minden eszközt bevető szűrésének fontosságára, aminek köszönhetően időben diagnosztizálható a szívérintettség. Bár a szív MRI a non-invazív miokarditisz-diagnosztika aranystandardja, a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat, a laborleletek és a széleskörben elérhető szívultrahang nélkülözhetetlen eszközök a gyanú felállítására és a további kivizsgálás megalapozására. A COVID19-asszociált miokarditisz specifikus ellátásáról jelenleg még nem állnak rendelkezésre irányelvek, de agresszív szupportív terápia – akár átmeneti mechanikus keringéstámogatással – szükséges lehet. A hemodinamikailag stabil betegek kezelése a szívelégtelenségre vonatkozó irányelvek alapján történjen. A hosszútávú rizikó és szövődmények meghatározására további kutatások szükségesek.

Szerzői hozzájárulások

Irodalomáttekintés, kézirat-előkészítés, -ellenőrzés és -szerkesztés: A.C.C.A., J.B.E., V.C., M.C., M.F., V.R.M., G.S.F., T.A. A kézirat itt publikált verzióját az összes szerző elolvasta és elfogadta.

Pénzügyi támogatás

A szerzők nem kaptak külső pénzügyi támogatást.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.

Hivatkozások

  1. World Health Organization. Naming the Coronavirus Disease (COVID-19) and the Virus that Causes It. Available online: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease-(covid-2019)-and-the-virus-that-causes-it (accessed on 22 October 2020).
  2. World Health Organization. WHO Director-General’s Opening Remarks at the Media Briefing on COVID-19–11 March 2020. Available online: https://www.who.int/director-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19—11-march-2020 (accessed on 22 October 2020).
  3. Shi, S.; Qin, M.; Shen, B.; Cai, Y.; Liu, T.; Yang, F.; Gong, W.; Liu, X.; Liang, J.; Zhao, Q.; et al. Association of Cardiac Injury with Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 20205, 802–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Shi, Y.; Wang, G.; Cai, X.P.; Deng, J.W.; Zheng, L.; Zhu, H.H.; Zheng, M.; Yang, B.; Chen, Z. An overview of COVID-19. J. Zhejiang Univ. Sci. B 202021, 343–360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  5. World Health Organization. SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Available online: https://www.who.int/ith/diseases/sars/en (accessed on 22 October 2020).
  6. World Health Organization. Middle East Respiratory Syndrome (MERS). Available online: https://www.cdc.gov/coronavirus/mers/index.html (accessed on 22 October 2020).
  7. Chan, J.F.; Yuan, S.; Kok, K.H.; To, K.K.; Chu, H.; Yang, J.; Xing, F.; Liu, J.; Yip, C.C.; Poon, R.W.; et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: A study of a family cluster. Lancet 2020395, 514–523. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Zhou, P.; Yang, X.L.; Wang, X.G.; Hu, B.; Zhang, L.; Zhang, W.; Si, H.-R.; Zhu, Y.; Li, B.; Huang, C.-L.; et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020579, 270–273. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Huang, Y.; Yang, C.; Xu, X.F.; Xu, W.; Liu, S.W. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: Potential antivirus drug development for COVID-19. Acta Pharmacol. Sin. 202041, 1141–1149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Esakandari, H.; Nabi-Afjadi, M.; Fakkari-Afjadi, J.; Farahmandian, N.; Miresmaeili, S.M.; Bahreini, E. A comprehensive review of COVID-19 characteristics. Biol. Proced. Online 202022, 19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  11. Rahman, H.S.; Aziz, M.S.; Hussein, R.H.; Othman, H.H.; Omer, S.H.S.; Khalid, E.S.; Abdulrahman, N.A.; Amin, K.; Abdullah, R. The transmission modes and sources of COVID-19, A systematic review. Int. J. Surg. Open 202026, 125–136. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Yuen, K.S.; Ye, Z.W.; Fung, S.Y.; Chan, C.P.; Jin, D.Y. SARS-CoV-2 and COVID-19, The most important research questions. Cell Biosci. 202010, 40. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Lovato, A.; de Filippis, C.; Marioni, G. Upper airway symptoms in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Am. J. Otolaryngol. 202041, 102474. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Oran, D.P.; Topol, E.J. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review. Ann. Internet Med. 2020173, 362–367. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Paranjpe, I.; Russak, A.; De Freitas, J.K.; Lala, A.; Miotto, R.; Vaid, A.; Johnson, K.W.; Danieletto, M.; Golden, E.; Meyer, D.; et al. Clinical Characteristics of Hospitalized Covid-19 Patients in New York City. medRxiv 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Zhu, J.; Zhong, Z.; Ji, P.; Li, H.; Li, B.; Pang, J.; Zhang, J.; Zhao, C. Clinicopathological characteristics of 8697 patients with COVID-19 in China: A meta-analysis. Fam. Med. Commun. Health 20208, e000406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  17. Song, F.; Shi, N.; Shan, F.; Zhang, Z.; Shen, J.; Lu, H.; Ling, Y.; Jiang, Y.; Shi, Y. Emerging 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Pneumonia. Radiology 2020295, 210–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Xu, Z.; Shi, L.; Wang, Y.; Zhang, J.; Huang, L.; Zhang, C.; Liu, S.; Zhao, P.; Liu, H.; Zhu, L.; et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 20208, 420–422. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Tian, S.; Xiong, Y.; Liu, H.; Niu, L.; Guo, J.; Liao, M.; Xiao, S.-Y. Pathological study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies. Mod. Pathol. 202033, 1007–1014. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Xiong, T.Y.; Redwood, S.; Prendergast, B.; Chen, M. Coronaviruses and the cardiovascular system: Acute and long-term implications. Eur. Heart J. 202041, 1798–1800. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Kang, Y.; Chen, T.; Mui, D.; Ferrari, V.; Jagasia, D.; Scherrer-Crosbie, M.; Chen, Y.; Han, Y. Cardiovascular manifestations and treatment considerations in COVID-19. Heart 2020106, 1132–1141. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Richardson, P.; McKenna, W.; Bristow, M.; Maisch, B.; Mautner, B.; O’Connell, J.; Olsen, E.; Thiene, G.; Goodwin, J.; Gyarfas, I.; et al. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 199693, 841–842. [Google Scholar]
  23. Caforio, A.L.; Pankuweit, S.; Arbustini, E.; Basso, C.; Gimeno-Blanes, J.; Felix, S.B.; Fu, M.; Heliö, T.; Heymans, S.; Jahns, R.; et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur. Heart J. 201334, 2636–2648. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Kociol, R.D.; Cooper, L.T.; Fang, J.C.; Moslehi, J.J.; Pang, P.S.; Sabe, M.A.; Shah, R.V.; Sims, D.B.; Thiene, G.; Vardeny, O.; et al. Recognition and Initial Management of Fulminant Myocarditis: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2020141, e69–e92. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Ukimura, A.; Izumi, T.; Matsumori, A. Clinical Research Committee on Myocarditis Associated with Influenza APiJobJCS. A national survey on myocarditis associated with the 2009 influenza A (H1N1) pandemic in Japan. Circ. J. 201074, 2193–2199. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Alhogbani, T. Acute myocarditis associated with novel Middle east respiratory syndrome coronavirus. Ann. Saudi Med. 201636, 78–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Esfandiarei, M.; McManus, B.M. Molecular biology and pathogenesis of viral myocarditis. Ann. Rev. Pathol. 20083, 127–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  28. Woodruff, J.F.; Woodruff, J.J. Involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of coxsackie virus B3 heart disease. J. Immunol. 1974113, 1726–1734. [Google Scholar] [PubMed]
  29. Opavsky, M.A.; Penninger, J.; Aitken, K.; Wen, W.H.; Dawood, F.; Mak, T.; Liu, P. Susceptibility to myocarditis is dependent on the response of alphabeta T lymphocytes to coxsackieviral infection. Circ. Res. 199985, 551–558. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Parrillo, J.E.; Cunnion, R.E.; Epstein, S.E.; Parker, M.M.; Suffredini, A.F.; Brenner, M.; Schaer, G.L.; Palmeri, S.T.; Cannon, R.O.; Alling, D.; et al. A prospective, randomized, controlled trial of prednisone for dilated cardiomyopathy. N. Engl. J. Med.1989, 321, 1061–1068. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Mason, J.W.; O’Connell, J.B.; Herskowitz, A.; Rose, N.R.; McManus, B.M.; Billingham, M.E.; Moon, T.E.; Myocarditis Treatment Trial Investigators. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N. Engl. J. Med. 1995333, 269–275. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Hia, C.P.; Yip, W.C.; Tai, B.C.; Quek, S.C. Immunosuppressive therapy in acute myocarditis: An 18 year systematic review. Arch. Dis. Child. 200489, 580–584. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Nishio, R.; Matsumori, A.; Shioi, T.; Ishida, H.; Sasayama, S. Treatment of experimental viral myocarditis with interleukin-10. Circulation 1999100, 1102–1108. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Kuhl, U.; Pauschinger, M.; Schwimmbeck, P.L.; Seeberg, B.; Lober, C.; Noutsias, M.; Poller, W.; Schultheiss, H.-P. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction. Circulation 2003107, 2793–2798. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Huber, S.A. Autoimmunity in myocarditis: Relevance of animal models. Clin. Immunol. Immunopathol. 199783, 93–102. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Gauntt, C.J.; Arizpe, H.M.; Higdon, A.L.; Wood, H.J.; Bowers, D.F.; Rozek, M.M.; Crawley, R. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies, and myocarditis. J. Immunol. 1995154, 2983–2995. [Google Scholar] [PubMed]
  37. Blauwet, L.A.; Cooper, L.T. Myocarditis. Prog. Cardiovasc. Dis. 201052, 274–288. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Riski, H.; Hovi, T.; Frick, M.H. Carditis associated with coronavirus infection. Lancet 19802, 100–101. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Nakagawa, K.; Narayanan, K.; Wada, M.; Makino, S. Inhibition of Stress Granule Formation by Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus 4a Accessory Protein Facilitates Viral Translation, Leading to Efficient Virus Replication. J. Virol. 201892. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Narayanan, K.; Huang, C.; Lokugamage, K.; Kamitani, W.; Ikegami, T.; Tseng, C.T.; Makino, S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus nsp1 suppresses host gene expression, including that of type I interferon, in infected cells. J. Virol. 200882, 4471–4479. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Lindner, D.; Fitzek, A.; Brauninger, H.; Aleshcheva, G.; Edler, C.; Meissner, K.; Scherschel, K.; Kirchhof, P.; Escher, F.; Schultheiss, H.-P.; et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. J. AMA Cardiol. 20205, 1281–1285. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Pirzada, A.; Mokhtar, A.T.; Moeller, A.D. COVID-19 and Myocarditis: What Do We Know So Far? CJC Open 20202, 278–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Fairweather, D.; Cooper, L.T., Jr.; Blauwet, L.A. Sex and gender differences in myocarditis and dilated cardiomyopathy. Curr. Probl. Cardiol. 201338, 7–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Zhou, F.; Yu, T.; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y.; Liu, Z.; Xiang, J.; Wang, Y.; Song, B.; Gu, X.; et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet 2020395, 1054–1062. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Ukena, C.; Mahfoud, F.; Kindermann, I.; Kandolf, R.; Kindermann, M.; Bohm, M. Prognostic electrocardiographic parameters in patients with suspected myocarditis. Eur. J. Heart Fail. 201113, 398–405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Angeli, F.; Spanevello, A.; De Ponti, R.; Visca, D.; Marazzato, J.; Palmiotto, G.; Feci, D.; Reboldi, G.; Fabbri, L.M.; Verdecchia, P. Electrocardiographic features of patients with COVID-19 pneumonia. Eur. J. Internet Med. 202078, 101–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. He, J.; Wu, B.; Chen, Y.; Tang, J.; Liu, Q.; Zhou, S.; Chen, C.; Qin, Q.; Huang, K.; Lv, J.; et al. Characteristic Electrocardiographic Manifestations in Patients With COVID-19. Can. J. Cardiol. 202036, 966.e1–966.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Ferreira, V.M.; Schulz-Menger, J.; Holmvang, G.; Kramer, C.M.; Carbone, I.; Sechtem, U.; Kindermann, I.; Gutberlet, M.; Cooper, L.T.; Liu, P.; et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Nonischemic Myocardial Inflammation: Expert Recommendations. J. Am. Coll. Cardiol. 201872, 3158–3176. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Luetkens, J.A.; Isaak, A.; Zimmer, S.; Nattermann, J.; Sprinkart, A.M.; Boesecke, C.; Rieke, G.J.; Zachoval, C.; Heine, A.; Velten, M.; et al. Diffuse Myocardial Inflammation in COVID-19 Associated Myocarditis Detected by Multiparametric Cardiac Magnetic Resonance Imaging. Circ. Cardiovasc. Imaging 202013, e010897. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Aretz, H.T.; Billingham, M.E.; Edwards, W.D.; Factor, S.M.; Fallon, J.T.; Fenoglio, J.J., Jr.; Olsen, E.G.; Schoen, F.J. Myocarditis. A histopathologic definition and classification. Am. J. Cardiovasc. Pathol. 19871, 3–14. [Google Scholar]
  51. Chow, L.H.; Radio, S.J.; Sears, T.D.; McManus, B.M. Insensitivity of right ventricular endomyocardial biopsy in the diagnosis of myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 198914, 915–920. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Hauck, A.J.; Kearney, D.L.; Edwards, W.D. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: Implications for role of sampling error. Mayo Clin. Proc. 198964, 1235–1245. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Dennert, R.; Crijns, H.J.; Heymans, S. Acute viral myocarditis. Eur. Heart J. 200829, 2073–2082. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Cardiology, E.S.O. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. Available online: https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance (accessed on 22 October 2020).
  55. Escher, F.; Pietsch, H.; Aleshcheva, G.; Bock, T.; Baumeier, C.; Elsaesser, A.; Wenzel, P.; Hamm, C.; Westenfeld, R.; Schiltheiss, M.; et al. Detection of viral SARS-CoV-2 genomes and histopathological changes in endomyocardial biopsies. ESC Heart Fail. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Dolhnikoff, M.; Ferranti, J.F.; de Almeida, M.R.A.; Duarte-Neto, A.N.; Gomes-Gouvea, M.S.; Degaspare, N.V.; Delgado, A.F.; Fiorita, C.M.; Leal, G.N.; Rodrigues, R.M.; et al. SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome. Lancet Child. Adolesc. Health 20204, 790–794. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Halushka, M.K.; Vander Heide, R.S. Myocarditis is rare in COVID-19 autopsies: Cardiovascular findings acrros 277 postmortem examinations. Cardiovasc. Pathol. 202050, 107300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Beigel, J.H.; Tomashek, K.M.; Dodd, L.E.; Mehta, A.K.; Zingman, B.S.; Kalil, A.C.; Hohmann, E.; Chu, H.Y.; Luetkemeyer, A.; Kiline, S.; et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19-Final Report. N. Engl. J. Med. 202010, 1813–1826. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Hung, I.F.; Lung, K.C.; Tso, E.Y.; Liu, R.; Chung, T.W.; Chu, M.Y.; Ng, Y.Y.; Lo, J.; Chan, J.; Chung, T.W.; et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19, an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2020395, 1695–1704. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Rajendran, K.; Krishnasamy, N.; Rangarajan, J.; Rathinam, J.; Natarajan, M.; Ramachandran, A. Convalescent plasma transfusion for the treatment of COVID-19, Systematic review. J. Med. Virol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Johnson, R.M.; Vinetz, J.M. Dexamethasone in the management of covid-19. BMJ 2020370, m2648. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Group, R.C.; Horby, P.; Mafham, M.; Linsell, L.; Bell, J.L.; Staplin, N.; Emberson, J.R.; Wiselka, M.; Ustianowski, A.; Elmahi, E.; et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020383, 2030–2040. [Google Scholar]
  63. Kuster, G.M.; Pfister, O.; Burkard, T.; Zhou, Q.; Twerenbold, R.; Haaf, P.; Widmer, A.F.; Osswald, S. SARS-CoV2, should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with COVID-19? Eur. Heart J. 202041, 1801–1803. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Mehra, M.R.; Desai, S.S.; Kuy, S.; Henry, T.D.; Patel, A.N. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020382, e102. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Reynolds, H.R.; Adhikari, S.; Pulgarin, C.; Troxel, A.B.; Iturrate, E.; Johnson, S.B.; Hausvater, A.; Newman, J.D.; Berger, J.S.; Bangalore, S.; et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020382, 2441–2448. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Vaduganathan, M.; Vardeny, O.; Michel, T.; McMurray, J.J.V.; Pfeffer, M.A.; Solomon, S.D. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020382, 1653–1659. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Inciardi, R.M.; Lupi, L.; Zaccone, G.; Italia, L.; Raffo, M.; Tomasoni, D.; Cani, D.S.; Cerini, M.; Farina, D.; Gavazzi, E.; et al. Cardiac Involvement in a Patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 20205, 819–824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Mercuro, N.J.; Yen, C.F.; Shim, D.J.; Maher, T.R.; McCoy, C.M.; Zimetbaum, P.J.; Gold, H.S. Risk of QT Interval Prolongation Associated with Use of Hydroxychloroquine with or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 20205, 1036–1041. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Holm, A.M.; Mehra, M.R.; Courtwright, A.; Teuteberg, J.; Sweet, S.; Potena, L.; Singer, L.G.; Farrero, M.; Shullo, M.A.; Benza, R.; et al. Ethical considerations regarding heart and lung transplantation and mechanical circulatory support during the COVID-19 pandemic: An ISHLT COVID-19 Task Force statement. J. Heart Lung. Transpl. 202039, 619–626. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Chow, J.; Alhussaini, A.; Calvillo-Arguelles, O.; Billia, F.; Luk, A. Cardiovascular Collapse in COVID-19 Infection: The Role of Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation (VA-ECMO). CJC Open 20202, 273–277. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Document, E.G. ELSO Guidance Document: ECMO for COVID-19 Patients with Severe Cardiopulmonary Failure. Available online: https://www.elso.org/Portals/0/Files/pdf/ECMO%20for%20COVID%2019%20Guidance%20Document.Final%2003.24.2020.pdf (accessed on 22 October 2020).
  72. Guo, T.; Fan, Y.; Chen, M.; Wu, X.; Zhang, L.; He, T.; Wang, H.; Wan, J.; Wang, X.; Lu, Z. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 20205, 811–818. [Google Scholar] [CrossRef]
A kiadó megjegyzése: Az MDPI nem kíván jogi szempontból állást foglalni a megjelentetett térképek és intézményi kapcsolatok tekintetében.