Eredeti cikk dátuma: 2020. április 15.
Eredeti cikk címe: Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
Eredeti cikk szerzői: Chang Chen, Jianying Huang, Ping Yin, Yi Zhang, Zhenshun Cheng, Jianyuan Wu, Song Chen, Yongxi Zhang, Bo Chen, Mengxin Lu, Yongwen Luo, Jingyi Zhang, Xinghuan Wang
Eredeti cikk elérhetősége: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Vinkovits Mária
Lektor(ok): dr. Benedek-Kováts Emese, dr. Mokos Judit
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


Absztrakt 

Háttér 

A 2019-ben megjelent koronavírus okozta járványos megbetegedés (COVID19) kezelésére nem létezik olyan antivirális szer, amelynek hatékonyságát klinikai vizsgálatok igazolnák.  

Módszerek 

Prospektív, randomizált, kontrollált, nyílt elrendezésű multicentrikus vizsgálatot végeztünk, felnőtt korú COVID19-betegek részvételével. A betegek 1:1 arányban, véletlenszerű kiválasztás alapján kaptak konvencionális kezelést, kiegészítve umifenovirral (Arbidollal) (3×200 mg/naponta) vagy favipiravirral (2×1600 mg az első napon, majd 2×600 mg/naponta) 10 napon keresztül. Az elsődleges végpont a 7 napos klinikai javulási részarány (továbbiakban: arány) volt. A láz csillapodásának és a köhögés enyhülésének ideje, a szupportív oxigénterápia vagy noninvazív gépi lélegeztetés aránya voltak a másodlagos végpontok. A biztonsági adatokat további 17 napig gyűjtöttük.

Eredmények 

A 240 vizsgálatba vont COVID19-beteget véletlenszerűen osztottuk két csoportba; 120-at jelöltünk a favipiravirt kapó csoportba (116 beválasztott), 120-at pedig (ebből 120 beválasztott) az umifenovirt kapó csoportba. A 7. napon észlelt klinikai javulási arány tekintetében nem mutatkozott szignifikáns eltérés a favipiravir csoport (71/116) és az umifenovir csoport (62/120) között (P=0,1396, javulási arány különbsége: 0,0954; 95% CI: -0,0305 – 0,2213). A favipiravir rövidebb idő alatt csillapította a lázat (különbség: 1,70 nap, P<0,0001) és a köhögést (különbség: 1,75 nap, P<0,0001). A szupportív oxigénterápia és a noninvazív gépi lélegeztetés tekintetében nem észleltünk különbséget (mindkettőnél P>0,05). A leggyakrabban észlelt favipiravirhoz köthető mellékhatás az emelkedett szérum húgysavszint volt (16/116, esélyhányados: 5,52, P=0,0014).  

Következtetések 

A COVID19-betegek körében a favipiravir az umifenovirhoz képest nem növelte szignifikánsan a 7. napon észlelt klinikai javulási arányt. A favipiravir szignifikáns mértékben rövidítette a láz időtartamát és gyorsította a köhögés enyhülését. A favipiravir okozta mellékhatások enyhék és jól kezelhetőek. A vizsgálatot a Chictr.org.cn-en ChiCTR200030254 számon regisztrálták. 

Bevezetés 

A SARS-COV-2 okozta 2019-es koronavírus járvány (COVID19) 2019 decemberében tört ki. 2020 április 8-ig a WHO több mint 130 országból 1 452 178 igazolt esetet jelentett, globálisan 5,8%-os halálozási részaránnyal.1,2 

Jelen pillanatban a COVID19 ellen nincs speciális gyógykezelés. Az általános ápolási gyakorlat a klinikai tünetek, mint láz, köhögés és akut légzési distressz szindróma (ARDS) kezelésére koncentrál, szupportív kezeléssel, például folyadékpótlással és oxigénterápiával kiegészítve. Nincs tudomásunk klinikailag bizonyítottan hatásos antivirális szerről a COVID19 ellen, noha több ilyen szer (remdesivir, humán interferon alfa-2b, ribavirin, klorokin és umifenovir) klinikai tesztelése jelenleg is folyik.3,4 

A SARS-CoV-2 és az influenza vírus okozta betegségek hasonló megjelenésűek, hasonló szervtropizmussal. Mivel mindkettő RNS-vírus, és replikációjuk RNS-függő RNS-polimeráz (RdRp) útján történik, az influenza kezelésére Oroszországban és Kínában elfogadott RdRp gátló Arbidol alkalmazása (az umifenovir közhasználatú neve) egy általános kezelési lehetőség a COVID19 esetében is, legfőképpen a hatásmechanizmusa és az influenza okozta tüdőgyulladás kezelésében mutatott hatékonysága miatt.5-7 

A japánban elfogadott RdRP8-t célzó antivirális szer, a favipiravir IC50 értéke 0,013-0,48 ug/ml az A-típusú influenza esetében. Ezt összevetve az umifenovir9  2,7-13,8 ug/ml IC50 értékével úgy gondoljuk, hogy a favipiravir szóba jöhet potenciális jelöltként a COVID19 kezelésében. Az volt a munkahipotézisünk, hogy a favipiravir használatával jobb eredményeket érünk el a 7. napon mutatott klinikai javulási adatok tekintetében, mint az umifenoviréval, enyhíteni tudjuk a lázat, a köhögést és az ARDS-t. A favipiravir és az umifenovir klinikai hatásosságának és biztonságosságának összehasonlításához a COVID19 kezelésében elvégeztünk egy prospektív, randomizált, kontrollált, nyílt elrendezésű multicentrikus vizsgálatot felnőtt korú COVID19-betegek részvételével. 

Módszerek 

Betegek 

A betegek alkalmasságának értékelése az alábbiak alapján történt: (1) 18. éves vagy ennél idősebb; (2) önként írta alá a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot; (3) az első tünetek megjelenése 12 napon belül volt, (4) COVID19 tüdőgyulladással diagnosztizálták. Az akkor hatályos kínai Az új koronavírus tüdőgyulladás diagnózisa és kezelési terve 10,11 értelmében a COVID19-et pozitív SARS-COV-2 nukleinsavteszt nélkül is lehetett diagnosztizálni, mégpedig: (1) pozitív mellkasi CT lelettel; (2) szignifikáns klinikai tünetekkel, ideértve a lázat, köhögést, légzési nehézségeket és az alsó légutak vírusfertőzésére utaló egyéb jeleket; és (3) limfopéniát vagy leukopéniát (opcionális) igazoló laboratóriumi eredményekkel. Ezt figyelembe véve a felnőtt korú, középsúlyos, súlyos és kritikus állapotú, klinikailag igazoltan COVID19-ben szenvedő férfi és nő betegeket lehetett beválasztani. Azt a beteget, akire az alábbi feltételek közül bármelyik teljesült, a vizsgálatból kizártuk: 

(1) allergiás volt a favipiravirra vagy az umiferovirra;
(2) (a normál tartomány felső értékének hatszorosa fölé) emelkedett GOT/GPT szint, vagy krónikus májbetegség ( Child-Pugh C stádiumú májcirózis);
(3) súlyos / kritikus állapotú beteg, akinek a várható túlélési ideje 48 óránál kevesebb;
(4) várandós;
(5) HIV fertőzött; vagy
(6) a kutatók a beteg érdekeit szem előtt tartva alkalmatlannak találták a kísérletben való részvételre.
Minden résztvevőtől, vagy ha állapotuk azt indokolta, akkor törvényes képviselőjüktől megkaptuk a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot. 

umifenovir és favipiravir vizsgálat
1. ábra. A vizsgálat folyamatábrája 
A vizsgálat elrendezése 

2020 február 20.-a és március 1-je között elvégeztünk egy prospektív, randomizált, kontrollált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot három kórház (Vuhan Egyetem Zhongnan kórháza (ZNWU), Leishenshan kórház (LSS) és a Hupej tartomány 3. számú Népkórháza (HBTH), Vuhan, Hupej, Kína) bevonásával (1. ábra). Összesen 240 COVID19 tüdőgyulladással kezelt beteget vontak be a három kórházból (120-at a ZNWU-ból, 88-at az LSS-ből és 32-t a HBTH-ból). A betegek vagy favipiravirt kaptak (az első napon 2×1600 mg, ezt követően 2×600 mg naponta) vagy umifenovirt (3×200 mg naponta), továbbá standard kezelést, 7 napon keresztül. 

Ha a kutatók úgy ítélték meg, a kezelést 10 naposra lehetett meghosszabbítani. A standard kezelést, ha a beteg érdekei megkívánták, ki lehetett egészíteni hagyományos kínai gyógynövényes kezeléssel, antibiotikumokkal, további antivirális kezeléssel, immunmodulánsokkal, szteroidokkal, pszichés hatású szerekkel, táplálékkiegészítőkkel, szív-érrendszeri gyógyszerekkel, szupportív oxigénterápiával, pozitív nyomású noninvazív légzéstámogatással vagy invazív lélegeztetéssel. A randomizált nyílt elrendezést (1:1 arány az umifenovir és a favipiravir között) és a betegek felosztását SAS professzionális statisztikai szoftverrel (9.4-es verzió) végeztük. A vizsgálatot az intézmény etikai bizottsága jóváhagyta (elfogadás száma: 2020040) (további részletek a Protokoll/Statisztikai analízisre vonatkozó tervben).  

Mérés 

Amit a vizsgálat kezdetén felmértünk: a bevont betegek alapvető fizikai paraméterei, testhőmérséklet, krónikus vírusos társfertőzések, a termékeny korú nők HCG-szintje, a COVID19 klinikai besorolási szintje, SPO2, mellkasi CT felvétel, IL-6 szint, vér biokémiai vizsgálata, vizeletanalízis, véralvadás, C-reaktív protein és SARS-CoV-2 nukleinsav (kiegészítő részletek a Protokoll / Statisztikai analízisre vonatkozó tervben). A COVID19-betegek klinikai besorolása középsúlyos, súlyos és kritikus stádiumba a kínai protokoll alapján történt.11 

A vizsgálatba kerülést követő harmadik (D3±1) és hetedik (D7±2) napon újra elvégeztük a vér biokémiai vizsgálatát, a vizeletvizsgálatot, a véralvadás, a C-reaktív protein és SARS-CoV-2 nukleinsav szintjének vizsgálatát, a hetedik napon mellkasi CT felvétellel kiegészítve. A hónaljban mért hőmérséklet, a légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció oxigén adása {oxigénterápia vagy nem invazív pozitív nyomású lélegeztetés (NPPV)} nélkül napi utánkövetéssel kerültek rögzítésre. Minden alkalommal legalább kétszer ismételtük meg a méréseket, valamint azokat szobahőmérsékleten (23±2 °C) történő 15 perces pihenés után végeztük. A nemkívánatos eseményeket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is figyelemmel kísértük.  

Végpont definíciók 

Az elsődleges végpont a klinikai javulási arány volt a kezelés kezdete után 7 nappal. A klinikai javulást úgy határoztuk meg, mint a testhőmérséklet, a légzésfrekvencia, az oxigénszaturáció és a köhögés tartós (72 óránál hosszabban tartó) javulása a kezelés után, a következő kvantitatív kritériumokkal: axilláris hőmérséklet ≤36,6°C; légzésfrekvencia ≤24/perc; oxigénszaturáció ≥98% oxigén adása nélkül; enyhe vagy megszűnt köhögés. 

A másodlagos végpontok a következők voltak: a láz csökkenéséhez szükséges idő (a bevonáskor lázas betegek esetében), a köhögés enyhüléséhez szükséges idő (a bevonáskor középsúlyos vagy súlyos köhögéssel küzdő betegek esetében), a kiegészítő oxigénpótlás vagy noninvazív gépi lélegeztetés aránya a vizsgálat ideje alatt, a bármilyen okból bekövetkező elhalálozás, a diszpnoé, a légzési elégtelenség aránya a vizsgálat ideje alatt (amely oxigéntámogatás nélküli SPO2 ≤90% vagy PaO2/FiO2 < 300 Hgmm, értékeket és oxigénterápia vagy komolyabb légzéstámogatás szükségességét jelenti), és az intenzív osztályos kezelésre szoruló betegek aránya. A biztonságossági végpontok között vettük figyelembe a kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket és a kezelés idő előtti megszakítását is.  

Statisztikai analízis 

Az umifenovir hatásosságának korlátozott ismerete miatt az umifenovir csoport 7 napos klinikai javulási arányát 50%-osra becsültük. Ahhoz, hogy a favipiravirt jobbnak tekinthessük, legalább 70%-os klinikai hatásosságot vártunk el. α=0,025 (egyoldali teszt), β=0,20 és statisztikai erő=80 mellett úgy becsültük, hogy mindkét csoportban 92 résztvevőre van szükségünk. A mintaelemszámot 20%-kal megemeltük a vizsgálatból történő kiesést vagy kizárást okozó tényezők miatt. Tehát a vizsgálat tervében 240 beteg bevonása szerepelt, 120 a kísérleti csoportban és 120 a kontrollcsoportban. SAS szoftvert (9.4 verzió) használtunk a statisztikai analízishez. 

A kísérleti és kontroll csoport elsődleges végpont alapján (7 napos klinikai javulási arány) történő összehasonlítása az optimális teszt. Kiszámítottuk a kísérleti és a kontroll csoport klinikai javulási aránya közötti különbség 95%-os kétoldali konfidencia intervallumát (CI). Ha az alsó határ 0-nál nagyobb volt, a kísérleti csoportot jobbnak tekintettük a kontroll csoporthoz képest. A felépüléshez szükséges idő különbségét a két csoport között a Log-rang teszt segítségével hasonlítottuk össze. A másodlagos hatásmutatókhoz a biztonsági mutatókat és a folytonos változókat t-próbával vagy Wilcoxon rangösszeg próbával (ha a t-teszt nem volt alkalmazható) elemeztük, az ordinális változók értékeléséhez Wilcoxon rangösszeg próbát használtuk. A csoportosító változók statisztikai leírásához gyakoriságot vagy összetételt (%) alkalmaztunk, csoportok összehasonlítására a khí-négyzet próbát (χ2 teszt) vagy a Fisher-féle egzakt próbát használtuk. Az összes statisztikai tesztben statisztikailag szignifikánsnak értékeltük, ha a P-érték (kétoldalú) < 0,05. 

Eredmények 

A betegek klinikai jellemzői 

Összesen 240 COVID19-beteget vontunk be a vizsgálatba, közülük 236-an legalább egy adagot kaptak a gyógyszerekből. Őket tekintettük beválasztás szerinti populációnak (S1-S2 ábra). A beválasztás szerinti populáció úgy állt össze, hogy 116 beteg volt a favipiravir csoportban és 120 az umifenovir csoportban (1. táblázat). 

1. Táblázat  A résztvevők alapvető jellemzői 

VáltozókFavipiravir csoport
(N = 116)
Umiferovir csoport
(N=120)
P-érték
Nem, n (%)0,2473
57 (49,14)69 (57,50)
Férfi59 (50,86)51 (42,50)
Kor (évek), N (%)0,1232
< 6587 (75,00)79 (65,83)
≥ 6529 (25,00)41 (34,17)
Klinikai osztályozás n (%)0,154
Középsúlyos98 (84,48)111 (92,50)
Súlyos16 (13,79)8 (6,67)
Kritikus2 (1,72)1 (0,83)
Magasvérnyomás-betegség, n (%)36 (31,03)30 (25,00)0,3018
Cukorbetegség, n (%)14 (12,07)13 (10,83)0,7656
Álmatlanság, n (%)16 (13,79)29 (24,17)0,0426
Kötőhártyagyulladás, n (%)6 (5,17)7 (5,83)1,0000*
Jelek és tünetek, n (%)
Láz64 (55,17)61 (50,83)0,5911
Fáradékonyság40 (34,48)27 (22,50)0,0579
Száraz köhögés70 (60,34)64 (53,33)0,3393
Izomfájdalom2 (1,72)3 (2,50)1,0000*
Diszpnoé9 (7,76)4 (3,33)0,2285
Köpetürítés13 (11,21)11 (9,17)0,7619
Torokfájás9 (7,76)17 (14,17)0,1726
Hasmenés22 (18,97)15 (12,50)0,2354
Szédülés1 (0,86)5 (4,17)0,2306
Laboratóriumi leletek
Nukleinsavteszt, n (%)N = 116N = 1200,4202
Pozitív54 (46,55)46 (38,33)
Feltételezett6 (5,17)6 (5,00)
Limfocitaszám ×109/LN = 116N = 1200,5316
Átlag (SD)0,95 (0,25)0,97 (0,34)
Minimum és maximum értékek0,54-2,140,36-2,21
Süllyedés (vörösvértest-süllyedés)N = 114N = 1200,9498
Átlag (SD)17,24 (14,34)17,34 (10,76)
Minimum és maximum értékek2,00-96,002,00-61,00
C-reaktív protein (CRP)N = 116N = 1180,4796
Átlag (SD)10,91 (21,55)9,19 (14,92)
Minimum és maximum értékek0,50-212,600,50-111,90
Mellkas CT (N = 235 adatokkal), n (%)1161190,7635
COVID-19 tüdőgyulladás112 (96,55)114 (95,80)
A folytonos változókat t teszttel vizsgáltuk, az osztályozási jellemzők statisztikai leírására a gyakoriságot vagy összetételt (%), a két csoport összehasonlítására a khí-négyzet próbát (χ2 teszt) vagy a Fisher-féle egzakt próbát használtuk.

A favipiravir csoportban 59 férfi (50,86%) és 57 nő (49,14%) volt, 87 fő (75,00%) 65 év alatti, 29 fő (25,00%) 65 éves vagy annál idősebb. 36 főnek (31,03%) volt magasvérnyomás-betegsége, 14 főnek (12,07%) pedig cukorbetegsége. Az umifenovir csoportban 51 férfi (42,50%) és 69 nő (57,50%) volt, 79 fő (65,83%) 65 év alatti, 41 fő (34,17%) 65 éves vagy annál idősebb, 30 főnek (25,00%) volt magasvérnyomás-betegsége, 13 főnek (10,83%) pedig cukorbetegsége. 

A vizsgálatba vont betegek legfőbb panaszai és tünetei a következők voltak: láz, kimerültség, száraz köhögés, myalgia, köpetürítés, torokfájás, hasmenés, szédülés, álmatlanság és kötőhártyagyulladás. A két csoport tagjai között a tünetek tekintetében szignifikáns különbséget nem találtunk. A tünetek megjelenése és a kezelés megkezdése között eltelt idő tekintetében nem volt különbség a két csoport között. A SARS-CoV-2 nukleinsavteszt, a limfocitaszám, a vvt-süllyedés és a C-reaktív protein sem mutatott különbséget a két csoport között (1. táblázat). A favipiravir csoportból 116, az umifenovir csoportból 119 betegnél végeztek mellkasi CT vizsgálatot, közülük 112-nél (96,55%), illetve 114-nél (95,80%) diagnosztizáltak a kritériumok alapján COVID19 tüdőgyulladást (P=0,7635). Összességében a két csoport tagjai között az alapvető jellemzők tekintetében szignifikáns különbséget nem találtunk. Észrevettük viszont, hogy a favipiravir csoportban a súlyos és kritikus esetek (16 súlyos + 2 kritikus) enyhe többségben vannak az umifenovir csoporthoz képest (8 + 1). (P=0,0658, Fisher-féle egzakt próba, esélyhányados [OR]: 2,25 [0,91-5,98]).  

 A COVID19 betegek 7 napos klinikai javulási arányának összehasonlítása favipiravir, illetve umifenovir alkalmazása mellett 

2. Táblázat  A 7 napos klinikai javulási arány összehasonlítása

VáltozókFavipiravir csoportUmifenovir csoportIncidencia sűrűség (95% CI)P-érték
Összes beteg(N = 116)(N = 120)0,1396
Gyógyult (n, %)71 (61,21)62 (51,67)0,0954 (-0,0305, 0,2213)
Középsúlyos betegek(N = 98)(N = 111)
Gyógyult, (n, %)70 (71,43)62 (55,86)0,1557 (0,0271, 0,2843)0,0199
Súlyos és kritikus betegek(N = 18)(N = 9)
Gyógyult, (n, %)1 (5,56)0 (0,00)0,0556 (-0,0503, 0,1614)0,4712
Hipertóniás és/vagy diabéteszes betegek(N = 42)(N = 35)
Gyógyult, (n, %)23 (54,76)18 (51,43)0,0333 (-0,1904, 0,2571)0,7704
 

Az elsődleges és másodlagos végpontok csoportos statisztikái a 2. táblázatban és az S1 táblázatban vannak feltüntetve. A 7. napon az umifenovir csoportból 62/120 (51,67%), míg a favipiravir csoportból 71/116 (61,21%) fő (P=0,1396) volt klinikailag gyógyultnak tekinthető. (A javulási arány különbsége (DRR: difference of recovery rate) 0,0954 volt, 95% konfidencia intervallum (CI): -0,0305~0,2213) (2. ábra) Tehát arra a következtetésre jutottunk, hogy a favipiravir nem mutat nagyobb hatékonyságot az umifenovirnál a 7 napos klinikai javulási arány tekintetében. 

favipiravir umifenovir kumulált felépülési arány
2. ábra A klinikai felépülés ideje a vizsgált betegek körében

A kezelés és a klinikai besorolás kapcsolatát vizsgáló post hoc teszt nem mutatott kapcsolatot e két tényező között, amelyekből mindkettő hozzájárult az elsődleges végponthoz (P=0,017 a kezelés, és P<0,001 a klinikai besorolás tekintetében, általános lineáris modellel.) A post hoc analízis során azt találtuk, hogy a középsúlyos COVID19-betegek 7 napos klinikai javulási aránya az umifenovir csoportban 62/111 (55,86%) volt, a favipiravir csoportban pedig 70/98 (71,43%) (P=0,0199) (DRR: 0,1557, 95% CI: 0,0271~0,2843); a súlyos/kritikus betegek körében a klinikai javulási arány 0/9 (0%) volt az umifenovir csoportban és 1/18 (5,56%) a favipiravir csoportban (P=0,4712) (DRR: 0,0556, 95%CI: -0,0503~0,1614).  

3. Táblázat  A láz csillapodásának, a köhögés enyhülési idejének és egyéb másodlagos végpontoknak összehasonlítása 

Arbidol/Vavipiravir - vátozások időbeni összehasonlítása
A két csoport összehasonlítására a Fisher-féle egzakt próbát használtuk. 
Oxigénterápia: Szupportív oxigénterápia
Noninvazív gépi lélegeztetés: Noninvazív gépi lélegeztetés 
Umifenovir: Arbidol
A láz és a köhögés enyhülési ideje, valamint a kiegészítő oxigénterápia vagy noninvazív gépi lélegeztetés  szükségességének összehasonlítása a két csoport között. 

A 3. táblázat a láz és a köhögés enyhülésének idejét, valamint a szupportív oxigénterápia vagy noninvazív gépi lélegeztetés szükségességének arányát mutatja be a favipiravir és az umifenovir csoportban. A vizsgálat kezdetén a favipiravir csoportban 71/116 (61,2%) beteg volt lázas és 78/116 (67,2%) köhögött; az umifenovir csoportban 74/120 (61,7%) beteg volt lázas és 73/120 (60,8%) köhögött. Noha a vizsgálat kezdetén a láz és a köhögés ugyanolyan arányban volt jelen a két csoportban, a favipiravir csoportban úgy a láz, mint a köhögés csillapodása szignifikánsan rövidebb idő alatt ment végbe, mint az umifenovir csoportban (P<0,0001) (3. ábra).  

3. ábra A láz csökkenése (A) és a köhögés enyhülése (B) a vizsgált betegek körében 

A vizsgálat megkezdése után szükségessé váló szupportív oxigénterápia vagy a noninvazív gépi lélegeztetés a következők szerint alakult: 27/120 (22,50%) az umifenovir csoportban, és 21/116 (18,10%) a favipiravir csoport (P=0,4015) (DRR: -4,40%, 95% CI: -14,64%~5,85%). A vizsgálatba bevont összes esetszámot tekintve a bármilyen okból bekövetkező elhalálozás 0 volt. Légzési elégtelenségből 4 eset volt az umifenovir csoportban és 1 a favipiravir csoportban (P=0,3700). Diszpnoés beteg 15/120 (12,5%) volt az umifenovir csoportban, és 13/116 (11,2%) a favipiravir csoportban (P=0,7588). Az újonnan kialakuló diszpnoés esetek post hoc analízise során azt találtuk, hogy a favipiravir csoportban 4/116 (3,45%) betegnél jelentkezett, az umifenovir csoportban pedig 14/120 (11,67%) betegnél (P=0,0174). Így arra a következtetésre jutottunk, hogy a favipiravir szignifikánsan lerövidítette a láz és a köhögés csillapításához szükséges időt. 

A favipiravir használatával nem függött össze a szupportív oxigénterápia vagy a noninvazív gépi lélegeztetés arányának csökkenése, a diszpnoe, az általános légzési elégtelenség aránya, az intenzív osztályos kezelés szükségessége és a bármilyen okból bekövetkező halálozás sem.  

 Az antivirális szerekhez köthető mellékhatások összehasonlítása 

A vizsgálat soA vizsgálat során 37 esetben tapasztaltunk antivirális szerhez köthető nemkívánatos eseményt a favipiravir, és 28 esetben az umifenovir csoportban. Az összes észlelt nemkívánatos esemény 1. szintű volt. A favipiravir emelkedett szérum húgysavszintet okozott 3 (2,50%) esetben az umifenovir csoportban, szemben 16 (13,79%) esettel a favipiravir csoportban (P=0,0014). Az abnormális GOT/GPT, a pszichikai tünetek és az emésztőszervi reakciók tekintetében statisztikai különbséget nem figyeltünk meg (4. táblázat). Ezek a mellékhatások a kórházból való távozást követően a legtöbb betegnél megszűntek. 

Megbeszélés

Megszerveztünk egy prospektív, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai szuperioritásvizsgálatot. Hipotézisünk az volt, hogy a favipiravir a középsúlyos tünetek kezelésében hatásosabb az umifenovirnál, alkalmazásával a láz, köhögés és nehézlégzés klinikai javulása rövidebb időt vesz igénybe. 

A favipiravir kezelés nem hozott jobb 7 napos klinikai javulási arányt (61,21%) az umifenovir csoporthoz képest (51,67%). Mindamellett szignifikánsan rövidebb idő alatt enyhítette a köhögést, és csökkentette a láz időtartamát is. A favipiravir használatával nem találtunk különbséget az intenzív osztályos kezelés, a szupportív oxigénterápia vagy a noninvazív gépi lélegeztetés szükségessé válása, a diszpnoe, az általános légzési elégtelenség, és a bármilyen okból bekövetkező halálozás tekintetében.  

Érdekes, hogy a post hoc megfigyelések alapján a favipiravir jobb 7 napos klinikai javulási arányt eredményezett a középsúlyos állapotú COVID19-betegeknél, mint az umifenovir. Ezt a különbséget azonban már nem figyelhetjük meg a súlyos és a kritikus állapotú betegeknél. A post hoc analízis kimutatta továbbá, hogy a középsúlyos állapotú COVID19-ben szenvedő betegek esetében a favipiravir használatát összefüggésbe lehetett hozni a szupportív oxigénterápia vagy noninvazív gépi lélegeztetés marginálisan alacsonyabb arányával (P=0,0541). Végül pedig, a beválasztás szerinti populációnál végzett post hoc analízis a favipiravirral kezelt betegek körében az újonnan kialakult diszpnoés esetek szignifikánsan alacsonyabb számát is kimutatta. Vajon a favipiravir csak a középsúlyos COVID19 betegeknél hatásos, vagy alkalmazható-e a favipiravir a betegség progressziójának megelőzésére? Ez a kérdés további vizsgálatot igényel.  

A hagyományos kínai gyógymódok és az antivirális szerek együttes alkalmazása elterjedt gyakorlat Kínában, mivel ennek az ottani orvosi kultúrában már hagyománya van. Továbbá a fertőzésellenes és az immunrendszer szabályozását célzó kezelések nagyon fontos szerepet töltenek be a COVID19 terápiájában. A kiegészítő kezelések, úgymint a hagyományos kínai gyógymódok, valamint a fertőzésellenes és immunmoduláns szerek, a két csoport között nem mutattak statisztikai különbséget (S2 táblázat). 

A tanulmányunknak vannak korlátai. Először is, a COVID19 ellen nincsen olyan klinikailag bizonyítottan hatékony antivirális szer, amelyet kontrolloldalon használhattunk volna. Noha a kínai irányelvekben több gyógyszer, köztük az umifenovir11 is szerepelt ajánlottként, ezeknek randomizált, kontrollos vizsgálatairól nem kaptunk jelentést. Az umifenovirt a kínai orvosok a COVID19 járvány első szakaszában (2020. január 1 és 30 között) az in vitro eredményekre alapozva széles körben alkalmazták.12 Etikai okokból az umifenovirt választottuk kontrollszernek. 

Másodszor, a járványhelyzet sürgőssége miatt a megfigyelési időkeretet korlátozni kellett. Ugyanez az oka annak, hogy a hazabocsátott betegek körében nem vizsgáltuk a visszaeséseket (ideértve a nukleinsav változását, a lázat, köhögést, vagy a tüdő radiológiai vizsgálatát is). 

Harmadszor, a bevonási feltételek között nem soroltuk fel feltételként a pozitív nukleinsavtesztet. A nukleinsav teszt pontossága korlátozottnak bizonyult, aminek több oka lehetett, például korábbi kezelés, a fertőzés és a tünetek megjelenése között eltelt idő, a mintavételi módszer vagy egyedi biológiai jellemzők. A pontosságnak ez a problémája világszerte ismert a gyakorló orvosok körében. A betegség korai szakaszában lévő pácienseknél a teszt érzékenységét legfeljebb 30-50%-ra becsülik, míg a fertőzött kontakt, a klinikai tünetek, radiológiai leletek és laboratóriumi eredmények, mint a leukopénia és a limfopénia igazolhatják a nukleinsavtesztre negatív tüdőgyulladásos betegeknél a SARS-CoV2 fertőzést. A kínai protokoll11 szerint a felsorolt feltételeknek megfelelő betegeket klinikailag igazoltan COVID19-betegeknek tekintettük. 

Kísérletünkben a favipiravir csoportban a betegek 46,55%-ának, az umifenovir csoportban 38,33%-ának volt bevonáskor pozitív nukleinsav tesztje. Figyelembe véve a lakosság COVID19 érintettségét Vuhanban a kísérlet idején, nem látjuk valószínűnek, hogy egyéb okból tüdőgyulladásban szenvedő, de tévesen COVID19 betegséggel diagnosztizált betegeket vontunk volna be a vizsgálatba. 

Negyedszer, a protokoll nem határozta meg tényezőként a klinikai osztályozás szerinti besorolást. Etikailag aggályosnak ítéltük a súlyos és kritikus betegek kizárását a potenciálisan hatásos kezelésből. Ezen kívül a betegség összetettsége miatt a középsúlyos esetek súlyossá/ kritikussá válhatnak. Elfogadhatatlannak ítéltük azt, hogy ezeknél a betegeknél megszakítsuk a kísérleti kezelést. A post hoc analízis alapján az elsődleges végponthoz, a 7 napos klinikai javulási arányhoz a kezelés és a klinikai osztályozás is szignifikánsan járult hozzá. A súlyos és kritikus állapotú betegek gyakorisága közti különbség a két csoport között marginális jelentőségű volt, ami a kísérlet eredményére is jelentős hatást gyakorolt. 

Következtetések 

Az umifenovirral összehasonlítva a favipiravir nem javítja szignifikánsan a 7 napos klinikai javulási arányt. A favipiravir szignifikáns mértékben rövidítette a láz időtartamát és gyorsította a köhögés enyhülését. A favipiravir okozta mellékhatások enyhék és jól kezelhetőek. 

Pénzügyi támogatás és közzététel 

A tanulmány létrejöttét a National Key Research and Development Program of China (2020YFC0844400) támogatta. A támogatónak nem volt szerepe a kísérlet megtervezésében, lefolytatásában; az adatok begyűjtésében, kezelésében, elemzésében és értékelésében; a kézirat elkészítésében, szemlézésében és elfogadásában; valamint a kiadásra bocsátásban sem. A szerzők körében bejelenteni való érdekellentét nem áll fenn. 

Szeretnénk megköszönni a China National Center for Biotechnology Development, Science and Technology Department of Hubei Province (Hupej Megyei Kínai Nemzeti Biotechnológiai Fejlesztési, Tudományos és Technológiai Központ) segítségét. 

Megköszönjük Dr. Xiuli Zhao (Pekingi Tongren Kórház, Fővárosi Orvostudományi Egyetem, Beijing, Kína) kiváló tecnikai asszisztenciáját. Megköszönjük a Hupej megyei orvosi mentőcsapatok segítségét (Tianjin mentőcsapat, Liaoning mentőcsapat, Guangdong Province Traditional Chinese Medical Hospital, Longhua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Liyuan Hospital of Tongji 

Medical College of Huazhong University of Science and Technology, és Puren Hospital of Wuhan University of Science and Technology). 

Hivatkozások 

  1. Coronavirus Disease (COVID-19) – Statistics and Research. https://ourworldindata.org/coronavirus. 2020.  
  2. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report. https://www.who.int/. 2020.  
  3. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther 2020;14:58-60. 
  4. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; doi: 10.1001/jama.2020.1585. 
  5. Pshenichnaya NY, Bulgakova VA, Lvov NI, et al. Clinical efficacy of umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR). Ter Arkh 2019;91:56-63. 
  6. Hulseberg CE, Fénéant L, Szymańska-de Wijs KM, et al. Arbidol and Other Low-Molecular-Weight Drugs That Inhibit Lassa and Ebola Viruses. J Virol 2019;93(8):e02185-18. 
  7. Shi L, Xiong H, He J, et al. Antiviral activity of arbidol against influenza A virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, coxsackie virus and adenovirus in vitro and in vivo Arch Virol 2007;152:1447-55. 
  8. Goldhill DH, Te Velthuis AJW, Fletcher RA, et al. The mechanism of resistance to favipiravir in influenza. Proc Natl Acad Sci U S A 2018;115:11613-8. 
  9. Furuta Y, Takahashi K, Fukuda Y, et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:977-81. 
  10. Chinese diagnosis and treatment plan of COVID-19 patients (The fifth edition). http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440. shtml. 2020. 
  11. Chinese diagnosis and treatment plan of COVID-19 patients (The sixth edition). http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.s html. 2020.  
  12. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020;382(13):1199-1207. 

Adatmegosztási nyilatkozat

A közreműködő szerző engedélyével biztosíthatjuk a résztvevő adatokat, statisztikai elemzést. 

Köszönetnyilvánítás 

A tanulmány létrejöttét a National Key Research and Development Program of China (2020YFC0844400) támogatta. 

Minden jog fenntartva. Tilos engedély nélkül felhasználni! 

A szerzők az alábbi intézményekkel állnak kapcsolatban: 

[1] Klinikai Kísérleti Központ, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China
[2] Aneszteziológiai osztály, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China
[3] Wuhan Leishenshan Hospital, Wuhan, Hubei, 430000, China
[4] Tüdőgyógyászati osztály, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China
[5] Urológiai osztály, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China

[6] Infektológiai osztály, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China
[7] Kardiológiai Osztály, The Third People’s Hospital of Hubei Province, Wuhan, Hubei, 430033, China
[8] Epidemiológia és Biostatisztika Tanszék, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Hubei, 430030, China
[9] Bizonyítékokon alapuló orvoslás és Transzlációs medicina központ, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei, 430071, China 

A kutatáshoz egyenlő mértékben járultak hozzá. 

*Kutatásvezető: Dr. Xinghuan Wang, Klinikai Kísérleti Központ,, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430071, China. Tel: +86-27-67813104. E-mail: wangxinghuan@whu.edu.cn 

Más terápiás lehetőségekről itt lehet olvasni.