A 2019-es koronavírus-betegség (COVID19) gyógyszeres terápiás lehetőségei – áttekintő cikk

Eredeti cikk dátuma: 2020. április 13.
Eredeti cikk címe: Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review
Eredeti cikk szerzői: James M. Sanders; Marguerite L. Monogue; Tomasz Z. Jodlowski; et al. James B. Cutrell
Eredeti cikk elérhetősége: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Szabó Edit
Lektor(ok): dr. Serly Julianna
Nyelvi lektor(ok): Papp Eszter, PhD
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

---

---

Absztrakt

Jelentőség

Az új, súlyos, akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) által kiváltott 2019-es koronavírus (COVID19)-világjárvány példátlan kihívást jelent a megelőzés és terápia szempontjából a hatékony gyógyszerek azonosítása terén. Mivel a SARS-COV-2-vel nagy számban egyidőben megfertőződött betegek miatt a tudományos kutatás nagyon gyors, és hatalmas sebességgel keletkeznek új klinikai adatok, a klinikusoknak egyértelmű bizonyítékokra van szükségük a fertőzés hatékony orvosi kezelésére vonatkozóan.

Megfigyelések

Jelenleg nincs bizonyítottan hatékony vírusellenes kezelés. A SARS-CoV-2-vel kapcsolatos gyorsan bővülő virológiai ismeretek jelentős számú potenciális gyógyszercélpontot kínálnak. A legígéretesebb gyógyszer a remdesivir. A remdesivir erőteljes in vitro aktivitást mutat a SARS-CoV-2 ellen, ám ezt az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség (FDA) még nem fogadta be, és jelenleg is folyamatban lévő randomizált vizsgálatokban tesztelik. Az oszeltamivir hatékonyságát nem igazolták, valamint jelenleg a kortikoszteroidok sem ajánlottak. A jelenleg rendelkezésre álló klinikai bizonyítékok nem támasztják alá az angiotenzinkonvertáló-enzimgátlók vagy az angiotenzinreceptor-blokkolók felfüggesztését a COVID19-betegekben.

Következtetések és relevancia

A COVID19-világjárvány valószínűleg e generáció legnagyobb globális közegészségügyi válsága, sőt talán az 1918-as influenzajárvány (spanyolnátha) óta. A COVID19 lehetséges terápiáinak kutatására elindított klinikai vizsgálatok sebessége és mértéke egyaránt rávilágít arra, hogy még a világjárvány közepén is lehetséges kiváló minőségű kísérleteket végezni. Jelenleg nincs hatékony terápia.

Bevezetés

A 2019-es új koronavírus-betegség (COVID19) okozta világjárvány, amit a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) okoz, Vuhanban (Kína) 2019 decemberében kezdődött, és azóta világszerte elterjedt¹. 2020. április 5-ig több mint 1,2 millió bejelentett eset és 69 000 haláleset történt több mint 200 országban. Ez az új béta-koronavírus törzs hasonló a 2002-2003-as járványt kiváltó súlyos akut légzőszervi szindrómát (SARS-CoV) és a közel-keleti légzőszervi szindrómát (MERS-CoV) okozó koronavírusokhoz; genetikai hasonlósága alapján valószínűleg denevér eredetű koronavírusokból származik, ami egy ismeretlen emlős köztigazdáról terjedt át emberre¹. A SARS-CoV-2 vírusgenomját gyorsan megszekvenálták, hogy lehetővé tegyék a diagnosztikai tesztelést, az epidemiológiai nyomonkövetést, valamint a megelőző és terápiás stratégiák kidolgozását.

Jelenleg a randomizált klinikai vizsgálatokból (RCT) nem állnak rendelkezésre adatok arra nézve, hogy bármilyen lehetséges terápia javítaná a fertőzés kimenetelét a feltételezhető vagy igazolt COVID19-betegeknél. Nincs olyan klinikai vizsgálatból származó adat, ami támogatná a megelőző terápiát. Jelenleg több mint 300 aktív klinikai kezelési vizsgálat folyik. E leíró áttekintés összefoglalja a COVID19-cel kapcsolatos jelenlegi bizonyítékokat a legfontosabb tervezett gyógyszer-újrapozícionálási vagy kísérleti kezelésekre vonatkozóan, és összegzi a jelenlegi klinikai tapasztalatokat és kezelési protokollokat ezzel az új járványt okozó koronavírussal kapcsolatban.

Módszerek

Irodalmi áttekintést végeztünk a PubMed használatával, és megkerestük a 2020. március 25-ig közzétett releváns angol nyelvű cikkeket. A következő kifejezésekre kerestünk rá: koronavírus, súlyos akut légzőszervi szindróma, koronavírus 2, 2019-nCoV, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV és COVID19, a kezeléssel és a gyógyszertannal kombinálva. A keresés összesen 1315 cikket eredményezett. Az RCT vizsgálatok hiánya miatt a szerzők belevettek esettanulmányokat, esetsorozatokat és áttekintő közleményeket is. A szerzők egymástól függetlenül nézték át a vizsgálatba bevonandó cikkek címeit és az absztraktokat. További releváns cikkeket azonosítottak az idézett hivatkozások áttekintésével. Az aktív klinikai vizsgálatokat a ClinicalTrials.gov oldalon a koronavírus-fertőzés keresési kifejezéssel, valamint az új koronavírus okozta tüdőgyulladás vizsgálatainak indexével azonosították a Kínai Klinikai Vizsgálati Nyilvántartásban (Chinese Clinical Trial Registry)².

SARS-CoV-2: Virológia és gyógyszercélpontok

A SARS-CoV-2 egy burkos, egyszálú RNS-vírus, amely a sejteket a vírus tüskefehérjéjének (S) segítségével célozza úgy, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) receptorhoz kötődik. A receptorkötést követően a vírusrészecske a gazdasejt receptorait és endoszómáit használja a sejtekbe lépéshez. A gazdareceptor egy 2-es típusú transzmembrán-szerinproteáz, a TMPRSS2, amely megkönnyíti a vírus bejutását az S-fehérje segítségével³. A sejt belsejében vírus poliproteinek keletkeznek, amelyek a replikáz-transzkriptáz komplexet kódolják. Ezután az RNS-függő RNS-polimeráza segítségével szintetizálódik a virális RNS. Végül a strukturális fehérjék szintetizálódnak, ami a vírusrészecskék összeállításához szükséges, és ami végül vírusfelszabaduláshoz vezet⁴–⁶. A virális életciklus e lépései potenciális támadási pontokat jelentenek a gyógyszeres kezelésnél (Ábra). Az ígéretes gyógyszercélpontok közé tartoznak a nem strukturális proteinek (pl. a 3-kimotripszin-szerű proteáz, a papainszerű proteáz, az RNS-függő RNS-polimeráz), amelyek homológjai egyéb új koronavírusokban (nCoV-okban) is megtalálhatók. További gyógyszercélpontok a vírusbejutási és az immunszabályozási útvonalak^7,8. Az 1. táblázat a COVID19-hez kiválasztott javasolt kezelési módszerek vagy kiegészítő kezelések hatásmechanizmusát és főbb gyógyszertani paramétereit foglalja össze.

Jelenleg folyó klinikai vizsgálatok

A COVID VAGY a koronavírus VAGY a SARS-COV-2 keresési kifejezések a ClinicalTrials.gov oldalon 351 aktív találatot eredményeztek 2020. április 2-án, ebből 291 vizsgálat kifejezetten a COVID19-cel foglalkozik. Ebből a 291 vizsgálatból kb. 109 vizsgálatban (beleértve azokat, ahol még nem kezdődött el a toborzás, ahol már toboroznak, illetve az aktív vagy befejezett vizsgálatokat) alkalmaztak COVID19-ellenes gyógyszeres kezelést felnőtt betegekben. A 109 klinikai vizsgálat közül 82 beavatkozással járó, 29 pedig placebóval kontrollált vizsgálat. A vizsgálatok leírása szerint 11 a IV., 36 a III., 36 a II., és 4 az I. fázisban tart. Huszonkét vizsgálatot nem soroltak be vagy ez a besorolás nem értelmezhető az esetükben.

Az újrapozícionálásra kiválasztott gyógyszerek áttekintése

A SARS és a MERS kezelésére korábban alkalmazott szerek a COVID19 kezelésének lehetséges jelöltjei. Különböző, a SARS-CoV és a MERS-CoV ellen in vitro egyértelmű aktivitást mutató szereket alkalmaztak a SARS és a MERS kitörések során ellentmondásos hatékonysággal. A SARS és a MERS kezelési vizsgálatok metaanalízise során nem találtak egyértelműen hatékony specifikus kezelési módot³⁷–³⁸. Az alábbiakban áttekintjük a COVID19 ellen legígéretesebbnek tűnő újrapozícionálható gyógyszerek in vitro aktivitását és a velük kapcsolatban közzétett klinikai tapasztalatokat.

Klorokin és hidroxiklorokin

A klorokint és a hidroxiklorokint régóta alkalmazzák a malária megelőzésében és kezelésében, valamint az olyan krónikus gyulladásos betegségek kezelésében, mint a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) és a reumatoid artritisz (RA)⁷. Úgy tűnik, hogy a klorokin és a hidroxiklorokin gátolja a vírusok belépését a sejtekbe a gazdareceptorok glikozilálása, proteolitikus folyamatok, és az endoszómák savasítása révén. Ezek a szerek immunmoduláló hatásúak, csökkentik a citokintermelést, valamint az gátolják az autofágiát és a lizoszomális aktivitást a gazdasejtekben⁹,¹⁰. A klorokin in vitro gátolja a SARS-CoV-2-t a közepes hatásos koncentrációban (EC₅₀), az alacsony mikromoláris tartományban. A hidroxiklorokin in vitro aktivitása, összehasonlítva a klorokinnel, alacsonyabb az EC₅₀ érték tekintetében a SARS-CoV-2 esetében, 24 órás tenyésztés után (hidroxiklorokin: EC₅₀ = 6,14 μM és klorokin: EC₅₀ = 23,90 μM)¹⁵.

Jelenleg nincs jól dokumentált bizonyíték a SARS vagy a MERS klorokinos/hidroxiklorokinos kezelésének hatékonyságára. Egy kínai rövid hír szerint a klorokint sikeresen használták több mint 100 COVID19-beteg kezeléséhez, amely eredményeként javult a radiológiai kép, fokozódott a víruselimináció és a lassult a betegség progressziója.³⁹. A klinikai vizsgálat elrendezését és eredményeit azonban még nem mutatták be, illetve nem tárták a szakmai nyilvánosság és értékelés elé, ezért ezen állításokat nem lehetett eddig alátámasztani. Egy nemrégiben lezajlott nyílt, nem randomizált francia vizsgálatban, amelybe 36 beteget vontak be (20-at a hidroxiklorokinnal kezelt csoportba és 16-ot a kontrollcsoportba), javuló víruseliminációt jelentettek, amikor 200 mg hidroxiklorokint adagoltak 8 óránként szájon át, összehasonlítva a standard szupportív kezelésben részesülő kontrollbetegekkel. A 6. napon az orrgaratból vett mintákban mért víruselimináció mértéke 70% (14/20) volt a hidroxiklorokin esetében, míg 12,5% (2/16) a kontrollcsoportban (P = 0,001). A szerzők arról is beszámoltak, hogy az azitromicin hidroxiklorokinnal kombinált alkalmazása 6 betegnél számszerűsítve sokkal jobb víruseliminációt (6/6, 100%) eredményezett a csak hidroxiklorokinnal végzett monoterápiához képest (8/14, 57%)¹⁶.

Az ígéretes eredmények ellenére a tanulmánynak számos fontos korlátja volt: a kis mintaméret (csak 20-an voltak az intervenciós karban, és csak 6-an kaptak hidroxiklorokint és azitromicint egyszerre); 6 beteget kiemeltek az elemzésből a hidroxiklorokinnal kezelt csoportból, mivel kritikussá vált a betegek állapota, vagy a gyógyszerintolerancia miatt korábban abba kellett hagyni a kezelést; változó volt a kiindulási vírusterhelés a hidroxiklorokin-monoterápiában és a kombinált terápiában részesülő csoportokban; valamint nem jelentettek klinikai vagy biztonságos kimenetelre vonatkozó eredményeket. Ezek a hiányosságok, valamint a kombinált terápia hozzáadódó kardiotoxicitásával kapcsolatos aggodalmak miatt nem támogatják ennek a kezelésnek az elfogadását további vizsgálatok nélkül. Egy másik, 30 betegen Kínában végzett, prospektív randomizált vizsgálat során a betegeket két csoportba osztották: az egyik csoportban a betegeket napi 400 mg hidroxiklorokinnal kezelték 5 napig a szokásos ellátás mellett (szupportív kezelés, interferon és más antivirális szerek), a másik csoportban csak a szokásos ellátást kapták. A betegszám azonos volt a két csoportban; a virológiai kimenetelek közt nem tapasztaltak különbséget. A 7. napon a vírus eliminációja hasonló volt a kiegészítésképpen hidroxiklorokinnal kezelt betegcsoportban a csak a szokásos terápiában részesülő betegcsoporthoz képest, 86,7% vs. 93,3% elimináció (P>0,05)¹⁷. Jelenleg számos RCT van folyamatban, amely mind a klorokin, mind a hidroxiklorokin szerepét vizsgálja a COVID19 kezelésében. Az egészségügyi dolgozók esetében a klorokin profilaktikus alkalmazására induló vizsgálatok (NCT04303507), valamint a magas kockázatú kitettség után a hidroxiklorokin alkalmazására posztexpozíciós megelőzés céljából induló vizsgálatok jelenleg tervezési vagy toborzási stádiumban tartanak (NCT04308668)⁴⁰.

A COVID19 kezelésére a klorokin adagolása 500 mg napi 1-2-szer szájon át¹¹,¹². Jelenleg azonban nincs elegendő adat arra az optimális dózisra vonatkozóan, amely a klorokin biztonságos és hatékony alkalmazását biztosítaná. Az SLE esetében a hidroxiklorokin adagolására vonatkozó ajánlás általában napi 400 mg szájon át¹⁸. Egy élettani alapú farmakokinetikai modellezési vizsgálat javaslata alapján azonban a COVID19 kezelésére a hidroxiklorokin optimális adagolása kétszer 400 mg kezdeti adag 1 napig, majd 200 mg naponta kétszer¹⁵. Ezzel szemben más ajánlásokat fogalmaznak meg a Whipple-kórral kapcsolatos biztonságossági és klinikai tapasztalatok alapján, mely szerint a teljes napi adag 600 mg.¹¹. További vizsgálatokra van szükség a COVID19 elleni optimális dózis meghatározásához.

A klorokin és a hidroxiklorokin viszonylag jól tolerálható szer, amit az SLE-s és maláriás betegek körében szerzett széles körű tapasztalatok is igazolják. Ugyanakkor mindkét szer ritka és súlyos mellékhatásokat (<10%) okozhat, ideértve a QTc szakasz megnyúlását, a hipoglikémiát, neuropszichiátriai hatásokat és a retinopátiát⁴¹,⁴². Elektrokardiográfia javasolt a QTc szakasz megnyúlásának értékelésére ezen gyógyszerek elindítása előtt és a kezelés alatt, mivel fennáll a szívritmuszavarok kialakulásának lehetősége, különösen a kritikus állapotú betegek és azok esetében, akik egyidejűleg QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket, például azitromicint és fluorokinolonokat szednek¹³. A COVID19 ellen a javasolt dózisokban és időtartamokban adagolt klorokin esetében nem jelentettek jelentős nemkívánatos gyógyszerhatást³⁹. A klorokin és a hidroxiklorokin terhesség alatti alkalmazása általában biztonságosnak tekinthető¹³,¹⁸. A 12 vizsgálat áttekintése során, amelyekben 588 olyan beteg vett részt, akik klorokint vagy hidroxiklorokint kaptak a terhesség alatt, nem jelentettek nyilvánvaló szemtoxicitást a csecsemőknél⁴³.

Lopinavir/ritonavir és más antiretrovirális szerek

A lopinavir/ritonavir, amelyek az FDA által befogadott, a HIV kezelésében használt orális, kombinációban adott gyógyszerek, in vitro aktivitást mutattak más, új koronavírusok ellen a 3-kimotripszin-szerű proteáz gátlásával²¹,²². A lopinavir/ritonavir hatásáról a SARS-CoV-2 vonatkozásában nem állnak rendelkezésre publikált in vitro adatok⁴⁴. A lopinavir/ritonavirral kapcsolatos publikációkat szisztematikusan áttekintő vizsgálatban a SARS és a MERS kezelésére vonatkozó adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre, és ezek többségében a SARS-ot vizsgálták. A SARS klinikai vizsgálata csökkent halálozási és intubálási arányokat talált, de a vizsgálat retrospektív, obszervációs jellege lehetetlenné teszi a végleges következtetések levonását. Fontosnak tűnik a beadást a vírus korai replikációs csúcsszakaszára ütemezni (kezdeti 7-10. nap), mivel a terápia késleltetett megkezdése a lopinavir/ritonavirral nem volt hatással a klinikai kimenetelekre⁴⁵,⁴⁶.

A COVID19 kezelésére alkalmazott lopinavir/ritonavirről szóló korai beszámolók elsősorban esettanulmányok és kis mintaszámú retrospektív, nem randomizált kohorszvizsgálatok voltak, amelyek megnehezítik a lopinavir/ritonavir-kezelés közvetlen hatásának megállapítását⁴⁵,⁴⁶. A közelmúltban Cao és munkatársai²³ beszámoltak egy nyílt RCT vizsgálat eredményéről, amely a lopinavir/ritonavir hatékonyságát hasonlította össze a szokásos kezeléssel 199 COVID19-betegnél. Fontos szempont, hogy a tünet kezdetétől a randomizációig eltelt medián idő 13 nap volt (interkvartilis tartomány [IQR], 11-16), a csoportok között nem mutatkozott különbség. A klinikai állapotjavuláshoz szükséges idő elsődleges kimenetele (amely lehet 2 pontos javulás egy 7 kategóriás ordinális skálán, vagy lehet a kórházi elbocsátás), mindkét csoportban hasonló volt (16 nap [IQR, 13-17] vs. 16 nap [IQR, 15-17]; veszélyhányados [HR], 1,31 [95% CI, 0,95-1,85]; P = 0,09). Ezenkívül a víruseliminációban vagy a 28 napos halálozási rátában nem találtak szignifikáns különbséget (19,2% vs. 25,0%; abszolút különbség, -5,8% [95% CI, -17,3%–5,7%]). Noha a kezelés késleltetett megindítása részben magyarázza a lopinavir/ritonavir hatékonyságának hiányát a COVID19 kezelésében, az alcsoportelemzés során nem találtak rövidebb időt a klinikai állapotjavulásban azoknál a betegeknél, akik 12 napon belüli kezelést kaptak (HR, 1,25 [95% CI, 0,77–2,05])²³. Bár a lopinavir/ritonavir vizsgálatára további RCT-k vannak folyamatban, a jelenlegi adatok arra utalnak, hogy a lopinavir/ritonavir korlátozott szerepet játszik a COVID19 kezelésben.

A COVID19 kezelés során a leggyakrabban használt és tanulmányozott lopinavir/ritonavir adagolási rendje 400 mg/100 mg naponta kétszer, legfeljebb 14 napig¹²,²³. Figyelembe véve a jelentős gyógyszer-kölcsönhatásokat és a lehetséges nemkívánt mellékhatásokat (1. táblázat – összefoglalás), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek gondos áttekintése és ellenőrzése szükséges, ha ezt a gyógyszerkombinációt alkalmazzák. A lopinavir/ritonavir mellékhatásai közé tartoznak az emésztőrendszeri panaszok mint az émelygés és a hasmenés (max. 28%), valamint a hepatotoxicitás (2%-10%)²⁴. A COVID19-betegekben ezeket a káros mellékhatásokat súlyosbíthatja a kombinált kezelés vagy a vírusos fertőzés, mivel a betegek kb. 20-30%-ánál emelkedett a transzaminázszint a COVID19-kezelés alatt⁴⁷. Egy nemrégiben elvégzett RCT vizsgálat szerint a lopinavir/ritonavir-kezelésben részesülő betegek kb. 50%-a tapasztalt káros mellékhatást, és a betegek 14%-ánál függesztették fel a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt²³. A gyógyszerek által kiváltott transzaminázszint-emelkedés különös aggodalomra ad okot, mivel súlyosbíthatja a COVID19-fertőzés hatására kialakuló májkárosodást. Fontos szempont, hogy az alanin-transzaminázszint emelkedése kizárási kritérium több COVID19-cel kapcsolatos vizsgálatban, vagyis a lopinavir/ritonavir által indukált hepatotoxicitás korlátozhatja a betegek e másfajta gyógyszerekhez való hozzáférését⁴⁰.

Más antiretrovirális szerekről, beleértve a proteázgátlókat és az integráz-száltranszfer-gátlókat (INSTI), bebizonyosodott az enzimaktivitási vizsgálat során, hogy SARS-CoV-2-ellenes aktivitással rendelkeznek⁴⁴. In vitro sejtmodellekben kimutatták a darunavir aktivitását a SARS-CoV-2 ellen. A COVID19-fertőzés során ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatban nincsenek humán klinikai adatok, ám Kínában a darunavir/kobicisztát RCT vizsgálata folyamatban van⁴⁰.

Ribavirin

A ribavirin egy guaninanalóg, gátolja a vírus RNS-függő RNS-polimerázát. Más nCoV vírusokkal szembeni aktivitása miatt jelöltté vált a COVID19 ellenes kezelésben is. Azonban a SARS-CoV elleni in vitro aktivitása korlátozott volt, magas koncentráció volt szükséges a vírus replikációjának gátlásához, így nagy adagok (pl. 1,2 g‒2,4 g orálisan 8 óránként) és kombinációs kezelés vált szükségessé. A betegeknek korábbi vizsgálatok során intravénásan vagy enterálisan adagolták a gyógyszert³⁷. Az nCoV kezelésére nincs ajánlás az inhalációs ribavirinre vonatkozóan, és a légzőszervi óriássejtes vírussal (RSV) kapcsolatos adatok arra utalnak, hogy az inhalációs bejuttatási mód nem nyújt előnyt az enterális vagy intravénás beadáshoz képest⁴⁸.

A SARS kezelésére alkalmazott ribavirinnel végzett klinikai tapasztalatok szisztematikus áttekintése során a 30 vizsgálatból 26 nem volt megfelelő, 4 vizsgálatban káros mellékhatásokat dokumentáltak, köztük hematológiai és májtoxicitást³⁷. A MERS kezelésében a ribavirint általában interferonokkal kombinálták, de nem figyeltek meg semmilyen hatást a klinikai kimenetel vagy a víruselimináció szempontjából³⁸,⁴⁹. A ribavirinnel kapcsolatos SARS-CoV-2-re vonatkozó klinikai adatok hiányossága miatt a terápiás alkalmazást más nCoV adatok alapján kell kikövetkeztetni.

A ribavirin súlyos dózisfüggő hematológiai toxicitást okoz. A SARS-vizsgálatokban alkalmazott magas dózisok a betegek több, mint 60%-ánál okoztak vérszegénységet³⁷. A biztonsággal kapcsolatosan hasonló aggályok merültek fel a legnagyobb MERS-re irányuló obszervációs vizsgálatban is, ahol a betegek kb. 40%-a esetében az együtt alkalmazott ribavirin és interferon hatására vérátömlesztésre volt szükség⁴⁹. A SARS miatt ribavirinkezelésben részesülő betegek 75%-ában tapasztaltak transzamináz-emelkedést³⁷. A ribavirin ismert teratogén is, és ellenjavallt terhesség alatt⁵⁰.

A ribavirinnel kapcsolatban más nCoV-okra vonatkozó nem meggyőző hatékonysági adatok és a jelentős toxicitás arra utal, hogy korlátozottan használható a COVID19 kezelésében. Ha ezt alkalmazzák, akkor valószínűleg a kombinált terápiával lehet elérni a legjobb klinikai hatékonyságot.

Egyéb antivirális szerek

Az oszeltamivir, ami az influenza kezelésére befogadott neuraminidáz-gátló, nem rendelkezik dokumentált in vitro aktivitással a SARS-CoV-2 ellen. A COVID19-járvány Kínában az influenzaszezon csúcsidőszakában kezdődött, így a betegek nagy része empirikus oszeltamivirkezelésben részesült, amíg fel nem fedezték a SARS-CoV-2 vírust, azaz a COVID19 okát⁵¹. A jelenlegi klinikai vizsgálatok közül több az oszeltamivirt is tartalmazza az összehasonlító csoportban, de nem úgy, mint javasolt terápiás beavatkozást⁴⁰. Ez az anyag nem játszik szerepet a COVID19 kezelésében, miután az influenzát kizárták.

Az umifenovir (az Arbidol gyógyszer hatóanyaga) ígéretesebb újrapozícionálható vírusellenes szer, amelynek különleges hatásmechanizmusa az S-protein/ACE2 kölcsönhatására irányul, és gátolja a vírusburok membránfúzióját²⁷. A hatóanyagot jelenleg Oroszországban és Kínában engedélyezték az influenza kezelésére és megelőzésére, de egyre inkább érdeklődésre tart számot a COVID19 kezelésében azon in vitro adatok alapján, amelyek a SARS elleni aktivitásra utalnak²⁸. A jelenlegi, influenzára vonatkozó 200 mg-os 8 óránkénti szájon át történő adagolást a COVID19 kezelésére is vizsgálják (NCT04260594). Korlátozott klinikai tapasztalatokat írtak le az umifenovirral kapcsolatban a COVID19 kezelésére Kínában. A COVID19-cel kapcsolatban 67 beteg bevonásával végzett nem randomizált vizsgálat alapján az umifenovirkezelés 9 napos medián időtartamban alacsonyabb mortalitási rátát (0% [0/36] vs. 16% [5/31]) és magasabb elbocsátási arányokat okozott azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem kaptak ebből a gyógyszerből²⁹. Ezekből az obszervációs adatokból nem lehet megállapítani az umifenovir hatékonyságát a COVID19 vonatkozásában, ám a Kínában folyamatban lévő RCT vizsgálatokban továbbértékelik ezt a hatóanyagot.

Egyéb gyógyszerek

Az α- és β-interferont is vizsgálták az nCoV-okkal kapcsolatban, mivel a β-interferon a MERS ellen bizonyítottan mutatott aktivitást³⁷,³⁸. A legtöbb publikált tanulmányban a ribavirinnel és/vagy lopinavir/ritonavirral kombinált kezelés eredményeiről számoltak be. Más gyógyszerekhez hasonlóan a kezelés elkezdésének késleltetése korlátozhatja e szerek hatékonyságát. Tekintettel az ellentmondó in vitro és állatokra vonatkozó adatokra, valamint a klinikai vizsgálatok hiányára, az interferonok alkalmazása a SARS-CoV-2 kezelésére jelenleg nem javasolható⁵². A jelenlegi kínai protokollok felsorolják az interferonokat a kombinált terápia alternatívájaként¹². Számos egyéb immunmoduláló szer, amelyet hagyományosan nem fertőző indikációkban használnak, in vitro aktivitást mutat, vagy olyan mechanizmusokkal rendelkezik, amelyek gátolhatják a SARS-CoV-2-t, ideértve, de nem korlátozva ezekre, a baricitinibet, a imatinibet, a dasatinibet és a ciklosporint⁵³–⁵⁷. Nincsenek olyan állatokra vagy emberekre vonatkozó adatok, amelyek javasolnák a COVID19 elleni alkalmazásukat, és még ki kell vizsgálni, hogy védelmet nyújtanak-e azon betegek számára, akiknek más indikációra kapják őket.

A nitazoxanid eredetileg egy féregellenes szer, széles antivirális aktivitással és viszonylag kedvező biztonsági profillal rendelkezik. A nitazoxanid in vitro vírusellenes aktivitást mutatott a MERS és a SARS-CoV-2 ellen⁵⁸,⁵⁹. A további bizonyítékok megszerzéséig a nitazoxanid antivirális aktivitása, immunmoduláló hatásai és biztonsági profilja indokolja további vizsgálatát a SARS-CoV-2 kezelési lehetőségeként.

A hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére Japánban befogadott camostat-mezilát in vitro megakadályozza az nCoV-sejtek belépését a sejtbe a gazdaszervezet szerin-proteáza, a TMPRSS2 gátlásával³. Ez az új mechanizmus további gyógyszercélpontot jelent a jövőbeli kutatásokhoz.

A SARS-CoV-2 az ACE2-receptort használja ahhoz, hogy bejusson a gazdasejtbe³. Ez a felfedezés vitákat váltott ki arról, hogy az ACE-gátlók és/vagy az angiotenzinreceptor-blokkolók potenciálisan alkalmasak-e a COVID19 kezelésére, vagy épp ellenkezőleg, inkább súlyosbíthatják a betegséget⁶⁰. Ezek a gyógyszerek felülszabályozzák az ACE2-receptorokat, ami elméletileg rosszabb kimenetelhez vezethet, ha fokozódik a vírusok bejutása a sejtbe. Ezzel szemben az angiotenzinreceptor-blokkolók elméletben klinikailag előnyösek lehetnek az ACE2-receptorok blokkolása miatt. Ellentmondásos in vitro adatok állnak rendelkezésre annak meghatározására, hogy ezek a szerek károsak vagy inkább védelmet nyújtanak a COVID19-betegeknek. A további kutatások megkezdéséig a klinikai társaságok és a gyakorlati protokollok javasolják a terápia folytatását azoknál a betegeknél, akiknél már alkalmazzák e szerek valamelyikét⁶¹,⁶².

Néhány kiválasztott vizsgálati gyógyszer áttekintése

Remdesivir

A remdesivir, hivatalosan nevén a GS-5734, egy monofoszfát prodrug, amely aktív C-adenozin-nukleozid-trifoszfát-analóggá metabolizálódik. A gyógyszert az RNS-vírusok, például Coronaviridae és Flaviviridae elleni aktivitást mutató antimikrobiális szerek szűréses vizsgálata során fedezték fel. A hatóanyag kutatása és fejlesztése ígéretesnek bizonyult az ebolajárvány csúcspontján, mivel alacsony a EC₅₀ értéke és gazdapolimeráz-szelektivitása az ebolavírussal szemben³⁰. A remdesivir ígéretes terápia lehet a COVID19 ellen, mivel széles spektrumú, erős in vitro aktivitással rendelkezik számos nCoV-val szemben, ideértve a SARS-CoV-2-t is, amelynek EC₅₀ és EC₉₀ értéke 0,77 μM, illetve 1,76 μM³¹,⁵⁸. A MERS-CoV-val fertőzött egértüdő-fertőzési modellekben a remdesivir jobban megakadályozta a tüdővérzést és csökkentette a tüdő vírustiterét, mint a vele összehasonlított szerek³².

A remdesivir biztonságosságát és farmakokinetikáját az egy- és többdózisú I. fázisú klinikai vizsgálatok során értékelték⁶³. A 3 mg és 225 mg közötti intravénás infúzió jól tolerálhatónak bizonyult anélkül, hogy a májra vagy a vesére toxikus hatást gyakorolt volna. A remdesivir ezekben a dózistartományokban lineáris farmakokinetikát mutatott, és az intracelluláris felezési ideje 35 óránál több volt. Többszörös dózisú alkalmazást követően az aszpartát-aminotranszferáz és az alanin-transzamináz szintjének reverzibilis emelkedését figyelték meg. A jelenlegi vizsgált dózis egy egyszeri 200 mg-os kezdőadag, amelyet naponta egy 100 mg-os infúzió követ. Ezidő alatt nem ajánlott a máj vagy a veseműködés módosítása, és a kezelés megkezdése nem javasolt olyan betegeknél, akik becsült glomeruláris filtrációs rátája (EGFR) kevesebb mint 30 ml/perc.

A remdesivirt először az ebola kezelésére vetették be a klinikumban⁶⁴; mindazonáltal sikeres esetekről számoltak be a remdesivir alkalmazásával kapcsolatban COVID19 esetében is⁶⁵,⁶⁶. Folyamatban vannak klinikai vizsgálatok a remdesivir biztonságosságának és antivirális hatásának értékelésére enyhe vagy közepesen súlyos vagy súlyos COVID19-betegekkel (NCT04292899, NCT04292730, NCT04257656, NCT04252664, NCT04280705). Különösen fontos, hogy a Nemzeti Egészségügyi Intézetek adaptív, randomizált, kettős vak, placebókontrollos vizsgálatokat végezzenek, amelyek kiderítik a remdesivir hatékonyságát a szupportív kezeléssel összehasonlítva (NCT04280705)⁴⁰. Mivel az RCT vizsgálatok eredményei előre feltételezhetőek, ezért megfontolható ennek a szernek a bevonása a COVID19 kezelésére. Fontos megjegyzés, hogy a remdesivir jelenleg az FDA által nem befogadott gyógyszer, ezért egyes csoportokban csak engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás lehetséges (18 év alattiak és terhes nők esetén), kibővített hozzáféréssel vagy klinikai vizsgálatba való felvétellel.

Favipiravir

A favipiravir (korábbi nevén T-705) egy purin-nukleotid, a favipiravir-ribofuranozil-5′-trifoszfát prodrugja. Az aktív hatóanyag gátolja az RNS-polimerázt, ezzel leállítja a vírusreplikációt. A favipiravir preklinikai adatainak nagy része az influenza- és az ebolavírussal szembeni tapasztalatokból származik; azonban a szer más RNS-vírusokkal szemben is széles körű aktivitást mutatott⁶⁷. In vitro a favipiravir SARS-CoV-2-ellenes EC₅₀ értéke 61,88 μM/L volt Vero E6 sejtekben⁵⁸.

Különféle adagolási módszereket javasoltak a fertőzés típusa alapján meghatározott indikációkban. Az adagolás változása valószínűleg az influenza elleni alacsonyabb favipiravir EC₅₀-értékeknek köszönhető, összehasonlítva az ebolával és a SARS-CoV-2-vel⁶⁸,⁶⁹. A COVID19 kezelésekor figyelembe kell venni a magasabb adagolási tartományra vonatkozó adagokat⁶⁹. Ajánlott kezdőadag alkalmazása (2400-3000 mg 12 óránként 2-szer), amelyet fenntartó adag követ (12 óránként 1200–1800 mg). A felezési idő kb. 5 óra⁷⁰. A hatóanyagnak enyhe a káros mellékhatási profilja, és ezek a mellékhatások általában jól tolerálhatóak, bár a magasabb dózisú kezelések esetén a nemkívánatos eseményre vonatkozó profil korlátozottan érhető el⁴⁴,⁶⁹,⁷¹,⁷². A favipiravirt jelenleg Japánban alkalmazzák az influenza kezelésére, az Egyesült Államokban nem érhető el a klinikai használatra.

Korlátozott klinikai tapasztalatok támogatják a favipiravir COVID19 elleni alkalmazását. Egy prospektív, randomizált, többközpontú vizsgálatban a favipiravirt (n = 120) az umifenovirrel (n = 120) hasonlították össze a közepes és súlyos COVID19-fertőzöttek kezelése során. Mérsékelt tüneteket mutató betegeknél a 7. napon klinikai gyógyulásbeli különbségeket figyeltek meg (71,4% a favipiravirra és 55,9% az umifenovirra, P =0,019). Nem volt szignifikáns különbség a súlyos vagy a súlyos és a közepesen súlyos (kombinált) karokban⁷³. Ezek az adatok indokolják a favipiravir hatékonyságának további RCT-vizsgálatát a COVID19 kezelésére.

A lehetséges gyógyszerek jelen áttekintése szükségszerűen szelektív. Az American Chemical Society egyik részlege által nemrégiben készített átfogó áttekintéses publikáció a humán koronavírusokban előforduló terápiás szerekkel és vakcinákkal kapcsolatos 2003 óta megjelent tudományos adatokat elemezte, mind a publikált szakirodalom, mind a szabadalmak felhasználásával világszerte⁷⁴. Ez az elemzés több mint 130 szabadalomról és több mint 3000 potenciális kis molekulájú gyógyszerjelöltről számolt be, amelyek potenciális aktivitással rendelkeznek a humán koronavírusok ellen. Ugyanez az elemzés több mint 500 szabadalmat azonosított, amelyek biológiai aktivitást mutathatnak a koronavírusok ellen, ideértve a terápiás ellenanyagokat, a citokineket, az RNS-terápiákat és a vakcinákat. A SARS-CoV-2 – humán protein-protein kölcsönhatás térképeinek egy másik nyomtatás előtt álló közleménye 332 magas megbízhatóságú protein-protein kölcsönhatást azonosított, amelyek 66 olyan lehetséges gyógyszerré alakítható humán fehérjét vagy gazdafaktort foglalnak magukba, amelyeket akár meglévő FDA által befogadott, akár jelenlegi vizsgálati gyógyszereket céloznak meg⁷⁵. Ez a nagy mennyiségű potenciális szer remélhetőleg több terápiás jelöltet eredményez abban a versenyben, aminek célja, hogy hatékony kezeléseket vagy megelőző stratégiákat találjanak a COVID19 ellen.

Kiegészítő terápiák

Jelenleg a SARS-CoV-2 bizonyított terápiájának hiányában a COVID19-es betegek ellátásának sarokköve továbbra is a támogató kezelés, kezdve a járóbetegek tüneti kezelésétől a teljes intenzív ellátásig. A 3 említésre méltó kiegészítő kezelés a kortikoszteroidok, a citokinellenes vagy az immunmoduláló szerek, valamint az immunoglobulin-terápia.

Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok alkalmazásának indoklása a gazdaszervezet tüdejében fellépő gyulladásos reakciók csökkentése, ami akut tüdőkárosodáshoz és akut légzési distressz szindrómához (ARDS) vezethet. Ezt az előnyt azonban ellensúlyozhatják a káros mellékhatások, ideértve a késleltetett víruseliminációt és a felülfertőződés fokozott kockázatát. Noha a COVID19-betegeknél a kortikoszteroidokkal kapcsolatos közvetlen bizonyítékok korlátozottak, az egyéb vírusos tüdőgyulladások kimenetelének áttekintése viszont információkkal szolgál⁷⁶. A SARS- és a MERS-betegekkel végzett obszervációs vizsgálatok alapján nem találtak szignifikáns kapcsolatot az állapotjavulás és a kortikoszteroidok alkalmazása között, de összefüggést mutattak ki a légutak és a vér később bekövetkező víruseliminációval, valamint a szövődmények magas arányával kapcsolatban, beleértve a hiperglikémiát, pszichózist és az oszteonekrózist³⁷,⁷⁷. Ezenkívül 10 megfigyeléses vizsgálat 2019-es metaanalízise, amelyben 6548 influenza okozta tüdőgyulladásban szenvedő beteget követtek, azt találta, hogy a kortikoszP = 0,001teroidok megnövelik a halálozási kockázatot (relatív kockázat [RK], 1,75 [95% CI, 1,3-2,4]; P<0,001) és kétszeresére növelik a felülfertőződések kockázatát (RK, 1,98 [95% CI, 1,0-3,8]; P = 0,04)⁷⁸. Míg a kortikoszteroidok hatékonysága az ARDS-ben és a szeptikus sokkban általánosságban továbbra is vitatott, Russell és munkatársai⁷⁶ amellett foglalnak állást, hogy valószínűsíthetően azoknak lesz hasznos a kortikoszteroid-kezelés, akiknél bakteriális fertőzés áll fenn, nem pedig vírusos. Egy nemrégiben Kínában elvégzett retrospektív vizsgálatban, amelybe 201 COVID19-beteget vontak be, kiderült, hogy azoknál, akiknél az ARDS kialakult, a metilprednizolonnal végzett kezelés csökkent halálozási kockázattal járt (23/50 [46%] szteroiddal vs. 21/34 [62%] anélkül; HR, 0,38 [95% CI, 0,20-0,72])⁴⁷. A szerzők azonban megjegyezték, hogy ebben a obszervációs vizsgálatban előfordulhatnak torzító és fennmaradó zavaró tényezők azok között, akik szteroidos kezelésben részesültek vagy nem részesültek. Ezért a kortikoszteroidok potenciális káros mellékhatásai és a bizonyított előnyös hatás hiánya óvatosságra intenek a rutinszerű alkalmazásuk esetében az RCT-vizsgálatokon kívüli COVID19-betegeknél, kivéve, ha egyidejűleg egyéb kiegészítő indikációk is fennállnak, például a krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása vagy a kezelésre nem reagáló sokk.

Citokinellenes vagy immunmoduláló szerek

A kulcsfontosságú gyulladásos citokinek vagy a veleszületett immunválasz egyéb útvonalai elleni monoklonális ellenanyagok a COVID19 kiegészítő terápiáinak további potenciális csoportját képviselik. Használatuk indoklása az, hogy a tüdőben és más szervekben a jelentős szervkárosodás mögött meghúzódó kórélettani változásokat a fokozott immunválasz és a citokinfelszabadulás vagy a „citokinvihar” okozza⁷⁹ Úgy tűnik, hogy az IL-6 kulcsfontosságú tényezője ennek a zavart szabályozású gyulladásos reakciónak, amely állítás egy Kínában elvégzett korai esetsorozat eredményein alapul⁸⁰. Így az IL-6 elleni monoklonális ellenanyagok elméletileg lassíthatják ezt a folyamatot, és javíthatják a klinikai kimenetelt. A tocilizumab monoklonális antitest egy IL-6-receptor antagonista, amit az FDA befogadott az RA és a citokinfelszabadulási szindróma kezelésére a kiméra antigénreceptor T-sejt terápiát követően. Ennek a tapasztalatnak a fényében a tocilizumabot kisszámú súlyos COVID19-betegnél alkalmazták, és a korai jelentések sikerekről számoltak be. A COVID19-ben szenvedő 21 betegről készült jelentés szerint a 400 mg tocilizumab beadása a betegek 91%-ánál klinikai állapotjavulással járt, javult a légzési funkció, gyorsan csökkent a testhőmérséklet, és nőtt a sikeres elbocsátások száma, azzal együtt, hogy a legtöbb beteg csak 1 adagot kapott³⁵. A kontrollcsoport hiánya azonban korlátozza a gyógyszerspecifikus hatás értelmezését, és mindaddig óvatosságra int, amíg egyértelműbb adatok nem állnak rendelkezésre. Több tocilizumabbal kapcsolatos RCT vizsgálat van folyamatban Kínában, ahol súlyos tüdőgyulladásban szenvedő COVID19-betegeket kezelnek a gyógyszerrel önmagában vagy kombinációban alkalmazva (NCT04310228, ChiCTR200002976), és szerepel a jelenlegi kínai nemzeti kezelési protokollokban is.¹².

A szarilumabot, egy másik, RA-ra jóváhagyott IL-6-receptorantagonistát egy multicentrikus, kettős vak, II-III. fázisú vizsgálatban alkalmazzák súlyos COVID19-ben szenvedő kórházban fekvő betegeknél (NCT04315298)⁸¹. A Kínában végzett klinikai vizsgálatokban, illetve az USA-ban kibővített hozzáférhetőséggel elérhető egyéb monoklonális ellenanyagok vagy immunmoduláló szerek a bevacizumab (antivaszkuláris endoteliális növekedési faktor; NCT04275414), a fingolimod (a szklerózis multiplexre jóváhagyott immunmodulátor; NCT04280588) és az ekulizumab (komplementrendszer terminális komponensét gátló ellenanyag; NCT04288713)⁴⁰.

Immunglobulin-terápia

A COVID19 további potenciális kiegészítő kezelése a rekonvaleszcens plazma vagy a hiperimmun-globulinok (IVIG) használata⁸². Ez a kezelés azon a magyarázaton alapul, hogy a felépült betegek ellenanyagai segíthetnek mind a szabad vírus eliminációjában, mind a fertőzött sejtek víruseliminációjában. A SARS és a MERS esetében a rekonvaleszcens plazmáról nem hivatalos beszámolókban vagy protokollokban számoltak be mentőkezelésként⁸³,⁸⁴. Egy 2009-ben zajlott prospektív obszervációs vizsgálatba 93 H1N1 A-influenza okozta kritikus állapotú beteget vontak be, akik közül 20-at rekonvaleszcens plazmával kezeltek. A vizsgálat bebizonyítota, hogy a rekonvaleszcens plazmakezelés a halálozás csökkenésével jár a plazmakezelésben nem részesülőkhöz képest (20% vs. 54,8%; P = 0,01)⁸⁵. Egy 2015-ös szisztematikus felülvizsgálat részeként Mair-Jenkins és munkatársai⁸⁶ 8 megfigyeléses vizsgálat post hoc metaanalízisét végezték el, amelybe 714 SARS-os vagy súlyos állapotú influenzás beteget vontak be. A rekonvaleszcens plazma és a hiperimmun-globulin alacsony mortalitási rátát (esélyhányados, 0,25 [95% CI, 0,14-0,45]; I² = 0%) és a relatíve alacsony nemkívánt mellékhatást okozott, bár a vizsgálat minősége általánosságban véve alacsony volt, és az elfogultság kockázata fennállt⁸⁶. Elméletileg ennek a terápiának az előnyei elsősorban a fertőzés első 7-10 napján jelennek meg, amikor a virémia a csúcspontján van, és az elsődleges immunválasz még nem indult be. A jelenlegi kereskedelmi forgalomban kapható immunglobulin készítményekből valószínűleg hiányoznak a SARS-CoV-2 ellen védő antitestek, ez a módszer további biztonsági és hatékonysági vizsgálatokat indokol, mivel a COVID19-ből felgyógyult betegek száma világszerte növekszik. Valójában a közelmúltban tették csak közzé Kínában a rekonvaleszcens plazmával kezelt, öt kritikus állapotú, COVID19-beteg kontroll nélküli első esetsorozatát⁸⁷. Ezenkívül nemrégiben tettek közzé egy 3 vuhani COVID19-betegből álló esetsorozatot, a betegeket intravénás immunglobulinnal kezelték 0,3-0,5 g/kg/nap dózisban öt napig⁸⁸. 2020. március 24-én az FDA útmutatást adott ki egy sürgősségi vizsgálati új gyógyszer alkalmazására és donorok szűrésére a COVID19 rekonvaleszcens plazmára⁸⁹. Korai, nyomtatás előtt álló jelentések is tartalmazzák egy humán monoklonális ellenanyag preklinikai fejlesztését egy általános epitóp ellen, amely megakadályozza a SARS-COV-2 (és a SARS-CoV)-fertőzést⁹⁰.

A jövőben a koronavírus-járványok megelőzésére a leghatékonyabb hosszútávú stratégia a protektív immunitást biztosító védőoltás kifejlesztése lenne. Mindamellett legalább 12-18 hónapra lenne szükség, mielőtt a védőoltást széles körben be lehetne vezetni. A SARS-CoV-2 elleni védőoltás kutatásának átfogó áttekintése túlmutat ezen az összefoglalón.

Jelenleg elérhető klinikai kezelési tapasztalatok és ajánlások

A közzétett klinikai kezelési tapasztalatok, a néhány említett klinikai vizsgálaton kívül, elsősorban leíró jelentésekből és esetsorozatokból állnak, amelyek Kínában és a járvány korai szakaszában érintett más országokban készültek. Ezért az eredményeket, beleértve a halállal végződő megbetegedési arányt, körültekintően kell értelmezni, tekintettel a zavaró és szelekciós torzító tényezőkre, valamint a változó demográfiai, tesztelési és kezelési körülményekre. A 2. táblázat összefoglalja egy korai COVID19 esetsorozat klinikai súlyossági fokát, szövődményeit, kezelési módjait és klinikai kimeneteleit.

Az amerikai Betegségmegelőzési és Járványvédelmi Központ (CDC) irányelveiben (2020. március 7.) kiemeli, hogy a COVID19-betegek klinikai ellátására nincs specifikus kezelés, és hangsúlyozza, hogy a betegellátási menedzsmentnek tartalmaznia kell „az ajánlott fertőzésmegelőzési és kontrollintézkedések gyors végrehajtását és a szövődmények támogató kezelését”⁹⁶. A CDC útmutatásaiban kifejezetten megemlíti, hogy a kortikoszteroidokat kerülni kell, hacsak használatuk más okból nem indokolt. A vizsgálati terápiákat, különösen a remdesivirt, lehetőségként említik akár engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás, akár folyamatban lévő klinikai vizsgálatok során.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenlegi klinikai ellátási irányelveiben (2020. március 13.) hasonlóképpen leszögezi, hogy „nincs jelenleg bizonyíték arra, hogy bármilyen specifikus COVID19-ellenes kezelést javasolni lehetne az igazolt COVID19-betegek számára.”⁹⁷. Az útmutató hangsúlyozza a betegség súlyosságán alapuló szupportív ellátás szerepét, kezdve az enyhe betegség tüneti kezelésétől az ARDS bizonyítékokon alapuló lélegeztetéses kezeléséig, valamint a kritikus betegeknél a bakteriális fertőzések és a szepszis korai felismerésének és kezelésének fontosságát. Azt javasolják, hogy „ne adjunk rutinszerűen szisztémás kortikoszteroidot a vírusos tüdőgyulladás kezelésére a klinikai vizsgálatokon kívül”, és leszögezik, hogy „a vizsgálati fázisban tartó COVID19-elleni gyógyszereket csak jóváhagyott, randomizált, kontrollált vizsgálatokban szabad használni”. E tekintetben a WHO nemrégiben bejelentette a SOLIDARITY elnevezésű globális „megatrial” elindítását egy gyakorlati vizsgálati tervvel, amely az igazolt eseteket véletlenszerűen osztja a szokásos ellátási karba, vagy a 4 aktív kezelési kar közül az egyikbe (remdesivir, klorokin vagy hidroxiklorokin, lopinavir/ritonavir, vagy lopinavir/ritonavir plusz interferon-β), a helyi gyógyszer-elérhetőség alapján⁹⁸.

Az 1. szövegdoboz hivatkozásokat tartalmaz az Egyesült Államokban kiadott és a nemzetközi klinikai kezelési útmutató dokumentumokhoz, valamint egyéb hasznos forrásokhoz a gyógyszerkölcsönhatásokra és speciális betegcsoportokra vonatkozó útmutatókhoz. A 2. szövegdoboz válaszol a klinikusoknak gyakran feltett kérdésekre a COVID19-betegek klinikai kezelésére vonatkozóan.

1. szövegdoboz

2. szövegdoboz

Az ACE angiotenzin-konvertáló enzimet jelent; az ARB angiotenzinreceptor-blokkoló; a COVID19 a 2019-es koronavírus-betegség; a SARS-CoV-2 pedig a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2.

Korlátok

Ennek az áttekintésnek számos korlátja van, amelyek felett nem szabad átsiklani. Először is, a COVID19 kezeléséről szóló publikációk óriási adathalmaza és gyors bővülési üteme azt jelenti, hogy a kutatási eredmények és ajánlások folyamatosan fejlődnek az új bizonyítékok felbukkanásakor. Másodszor, a mai napig közzétett kezelési adatok kizárólag obszervációs adatokból vagy kisebb klinikai vizsgálatokból származnak (egyikben sem szerepel 250-nél több beteg), ami felveti az elfogultság vagy pontatlanság nagyobb kockázatát a kezelés hatásosságának mértéke szempontjából. Harmadszor, ez az összefoglaló csak a felnőtt betegekre összpontosított, így az adatok nem feltétlenül alkalmazhatók a gyermekpopulációkra. Negyedszer, a cikkek angol nyelvű közleményekre vagy fordításokra korlátozódtak, így hiányozhatnak a releváns nemzetközi adatok.

Következtetések

A COVID19-világjárvány valószínűleg e generáció legnagyobb globális közegészségügyi válsága, sőt talán az 1918-as influenzajárvány (spanyolnátha) óta. A COVID19 lehetséges terápiáinak kutatására elindított klinikai vizsgálatok sebessége és mértéke egyaránt rávilágít arra, hogy még a világjárvány közepén is lehetséges kiváló minőségű kísérleteket végezni. Jelenleg nincs hatékony terápia.

Szerkesztők: Edward Livingston, MD, Deputy Editor, and Mary McGrae McDermott, MD, Deputy Editor.

Kéziratok benyújtása: Arra biztatjuk a szerzőket, hogy nyújtsák be a publikációikat elbírálásra áttekintő tanulmányként. Kérjük, vegye fel a kapcsolatot dr. Edward Livingstonnal az Edward.livingston@jamanetwork.org címen, vagy dr. Mary McGrae McDermott-tal a mdm608@northwestern.edu címen.

Ugrás a tetejére

A cikk adatai

Levelező szerző: James B. Cutrell, MD, Division of Infectious Diseases and Geographic Medicine, Department of Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390-9113 (james.cutrell@utsouthwestern.edu).

Publikálásra elfogadva: 2020. április 3.

Online publikálva: 2020. április 13. doi:10.1001/jama.2020.6019

A szerzők az alábbi módokon vettek részt a cikk létrejöttében:Dr. Cutrell teljes hozzáférést kapott a tanulmány összes adatához, és felelősséget vállal az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért.

Tervezés és elrendezés: Az összes szerző.

Adatgyűjtés, elemzés és az adatok értelmezése: Monogue, Jodlowski, Cutrell.

A kézirat első verziója: Az összes szerző.

A kézirat kritikai felülvizsgálata a fontos szellemi tartalom szempontjából: Monogue, Jodlowski, Cutrell.

Adminisztrációs, technikai és tárgyi támogatás: Cutrell.

Ellenőrzés: Cutrell.

Szerzői érdekeltségek közzététele: Dr Cutrell arról számolt be, hogy nem anyagi jellegű támogatást kapott a Regeneron és a Gilead cégektől a benyújtott munkához nem kapcsolódóan. Egyéb közzéteendőt nem jelentettek.

További hozzájárulások: Köszönettel tartozunk a fertőző betegséggel foglalkozó orvos és gyógyszerész kollégáinknak az UT Southwesternről (Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központ) és ahhoz tartozó kórházi helyszínekről, a Clements University Hospitalból (Clements-i Egyetemi Kórház), a Parkland Hospitalból (Parkland Kórház), továbbá a VA North Texas Health Care Systemnek (VA Észak-Texasi Egészségügyi Rendszer) a COVID19 klinikai kezelésével kapcsolatos elgondolkodtató beszélgetésekért.

Irodalomjegyzék

1. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733. doi:10.1056/NEJMoa2001017 PubMedGoogle ScholarCrossref

2. Chinese Clinical Trials. http://www/chictr.org/enindex.aspx. Accessed March 31, 2020.

3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. Published online March 4, 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052 PubMedGoogle Scholar

4. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and pathogenesis. J Med Virol. 2020;92(4):418-423. doi:10.1002/jmv.25681 PubMedGoogle ScholarCrossref

5. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23. doi:10.1007/978-1-4939-2438-7_1 PubMedGoogle ScholarCrossref

6. Fung TS, Liu DX. Coronavirus infection, ER stress, apoptosis and innate immunity. Front Microbiol. 2014;5:296. doi:10.3389/fmicb.2014.00296PubMedGoogle ScholarCrossref

7. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722-727. doi:10.1016/S1473-3099(03)00806-5 PubMedGoogle ScholarCrossref

8. Al-Bari MAA. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharmacol Res Perspect. 2017;5(1):e00293. doi:10.1002/prp2.293 PubMedGoogle Scholar

9. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. [published online March 20, 2020]. J Antimicrob Chemother. 2020;dkaa114. doi:10.1093/jac/dkaa114 PubMedGoogle Scholar

10. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. Published online March 11, 2020. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105938 PubMedGoogle Scholar

11. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents. Published online March 4, 2020. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105932 PubMedGoogle Scholar

12. National Health Commission and State Administration of Traditional Chinese Medicine. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia. Accessed March 18, 2020. https://www.chinalawtranslate.com/wp-content/uploads/2020/03/Who-translation.pdf

13. Chloroquine [database online]. Hudson, OH: Lexicomp Inc; 2016. Accessed March 17, 2020. http://online.lexi.com

14. Aralen (chloroquine phosphate) [package insert]. Bridgewater, NJ: Sanofi-Aventis; 2008. Accessed March 17, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/006002s045lbl.pdf

15. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. Published online March 9, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237 PubMedGoogle Scholar

16. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. Published online March 20, 2020. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 PubMedGoogle Scholar

17. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci). Published online March 6, 2020. doi:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03Google Scholar

18. Hydroxychloroquine [database online]. Hudson, OH: Lexicomp Inc; 2016. Accessed March 17, 2020. http://online.lexi.com

19. Plaquenil (Hydroxychloroquine sulfate) [package insert]. St Michael, Barbados: Concordia Pharmaceuticals Inc; 2018. Accessed March 17, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/009768Orig1s051lbl.pdf

20. Lim HS, Im JS, Cho JY, et al. Pharmacokinetics of hydroxychloroquine and its clinical implications in chemoprophylaxis against malaria caused by Plasmodium vivax. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(4):1468-1475. doi:10.1128/AAC.00339-08 PubMedGoogle ScholarCrossref

21. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al; HKU/UCH SARS Study Group. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi:10.1136/thorax.2003.012658 PubMedGoogle ScholarCrossref

22. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi:10.1128/AAC.03011-14PubMedGoogle ScholarCrossref

23. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med. Published online March 18, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001282PubMedGoogle Scholar

24. Lopinavir/ritonavir [database online]. Hudson (OH): Lexicomp Inc; 2016. Accessed March 17, 2020. http://online.lexi.com

25. Kaletra (Lopinavir and ritonavir) [package insert]. North Chicago, IL: Abbvie; 2019. Accessed March 17, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/021226s048lbl.pdf

26. Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV. Accessed March 17, 2020. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf

27. Kadam RU, Wilson IA. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(2):206-214. doi:10.1073/pnas.1617020114 PubMedGoogle ScholarCrossref

28. Khamitov RA, Loginova SIa, Shchukina VN, Borisevich SV, Maksimov VA, Shuster AM. Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures [in Russian]. Vopr Virusol. 2008;53(4):9-13.PubMedGoogle Scholar

29. Wang Z, Yang B, Li Q, Wen L, Zhang R. Clinical Features of 69 cases with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. Published online March 16, 2020. doi:10.1093/cid/ciaa272 PubMedGoogle Scholar

30. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and synthesis of a phosphoramidate prodrug of a pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] adenine C-nucleoside (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594 PubMedGoogle ScholarCrossref

31. Al-Tawfiq JA, Al-Homoud AH, Memish ZA. Remdesivir as a possible therapeutic option for the COVID-19. Travel Med Infect Dis. Published online March 5, 2020. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101615 PubMedGoogle Scholar

32. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi:10.1038/s41467-019-13940-6 PubMedGoogle ScholarCrossref

33. Hayden FG, Shindo N. Influenza virus polymerase inhibitors in clinical development. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(2):176-186. doi:10.1097/QCO.0000000000000532 PubMedGoogle ScholarCrossref

34. Avigan (favipiravir) [package insert]. Tokyo, Japan: Taisho Toyama Pharmaceutical Co Ltd; 2017, 4th version. Accessed March 25, 2020.

35. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. chinaXiv. Preprint posted March 5, 2020. doi:10.12074/202003.00026

36. Actemra (tocilizumab) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2019. Accessed March 17, 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/125276s127,125472s040lbl.pdf

37. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi:10.1371/journal.pmed.0030343 PubMedGoogle Scholar

38. Morra ME, Van Thanh L, Kamel MG, et al. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: a systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2018;28(3):e1977. doi:10.1002/rmv.1977 PubMedGoogle Scholar

39. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020;14(1):72-73. doi:10.5582/bst.2020.01047 PubMedGoogle ScholarCrossref

40. ClinicalTrials.gov. Accessed March 18, 2020. https://clinicaltrials.gov/

41. Kalil AC. Treating COVID-19—off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA. Published March 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4742 ArticlePubMedGoogle Scholar

42. Interview with David Juurlink. Coronavirus (COVID-19) update: chloroquine/hydroxychloroquine and azithromycin. JAMA. March 24, 2020. Accessed April 3, 2020. https://edhub.ama-assn.org/jn-learning/audio-player/18337225 Google Scholar

43. Osadchy A, Ratnapalan T, Koren G. Ocular toxicity in children exposed in utero to antimalarial drugs: review of the literature. J Rheumatol. 2011;38(12):2504-2508. doi:10.3899/jrheum.110686 PubMedGoogle ScholarCrossref

44. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. doi:10.5582/ddt.2020.01012 PubMedGoogle ScholarCrossref

45. Yao TT, Qian JD, Zhu WY, Wang Y, Wang GQ. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus-A possible reference for coronavirus disease-19 treatment option. [published online February 27, 2020]. J Med Virol. 2020. doi:10.1002/jmv.25729 PubMedGoogle Scholar

46. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.PubMedGoogle Scholar

47. Wu, C., et al., Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. PubMedGoogle Scholar

48. Foolad F, Aitken SL, Shigle TL, et al. Oral versus aerosolized ribavirin for the treatment of respiratory syncytial virus infections in hematopoietic cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2019;68(10):1641-1649. doi:10.1093/cid/ciy760 PubMedGoogle ScholarCrossref

49. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome: a multicenter observational study. Clin Infect Dis. Published online June 25, 2019. doi:10.1093/cid/ciz544 PubMedGoogle Scholar

50. Altınbas S, Holmes JA, Altınbas A. Hepatitis C virus infection in pregnancy: an update. Gastroenterol Nurs. 2020;43(1):12-21. doi:10.1097/SGA.0000000000000404 PubMedGoogle ScholarCrossref

51. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. Published online February 7, 2020. doi:10.1001/jama.2020.1585 ArticlePubMedGoogle Scholar

52. Totura AL, Bavari S. Broad-spectrum coronavirus antiviral drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2019;14(4):397-412. doi:10.1080/17460441.2019.1581171 PubMedGoogle ScholarCrossref

53. Li G, De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. 2020;19(3):149-150. doi:10.1038/d41573-020-00016-0 PubMedGoogle ScholarCrossref

54. Coleman CM, Sisk JM, Mingo RM, Nelson EA, White JM, Frieman MB. Abelson kinase inhibitors are potent inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus and Middle East respiratory syndrome coronavirus fusion. J Virol. 2016;90(19):8924-8933. doi:10.1128/JVI.01429-16 PubMedGoogle ScholarCrossref

55. Dyall J, Gross R, Kindrachuk J, et al. Middle East respiratory syndrome and severe acute respiratory syndrome: current therapeutic options and potential targets for novel therapies. Drugs. 2017;77(18):1935-1966. doi:10.1007/s40265-017-0830-1 PubMedGoogle ScholarCrossref

56. Pfefferle S, Schöpf J, Kögl M, et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors. PLoS Pathog. 2011;7(10):e1002331. doi:10.1371/journal.ppat.1002331 PubMedGoogle Scholar

57. de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y, et al. Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses. J Gen Virol. 2011;92(pt 11):2542-2548. doi:10.1099/vir.0.034983-0 PubMedGoogle ScholarCrossref

58. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0 PubMedGoogle ScholarCrossref

59. Rossignol JF. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Infect Public Health. 2016;9(3):227-230. doi:10.1016/j.jiph.2016.04.001 PubMedGoogle ScholarCrossref

60. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. Published online March 4, 2020. doi:10.1002/ddr.21656 PubMedGoogle Scholar

61. American Heart Association. Patients taking angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-i) or angiotensin receptor blocker (ARB) medications should continue therapy as prescribed [news release]. Published March 17, 2020. Accessed March 18, 2020. https://newsroom.heart.org/news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician

62. European Society for Cardiology. Position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. Published March 13, 2020. Accessed March 18, 2020. https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang

63. World Health Organization. WHO R&D blueprint: ad-hoc expert consultation on clinical trials for Ebola therapeutics. Published October 2018. Accessed March 20, 2020. https://www.who.int/ebola/drc-2018/summaries-of-evidence-experimental-therapeutics.pdf

64. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet. 2016;388(10043):498-503. doi:10.1016/S0140-6736(16)30386-5 PubMedGoogle ScholarCrossref

65. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al; Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020;382(10):929-936. doi:10.1056/NEJMoa2001191 PubMedGoogle ScholarCrossref

66. Kujawski SA, Wong K, Collins JP, et al. First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. medRxiv. Preprint posted March 9, 2020. doi:10.1101/2020.03.09.20032896

67. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463. doi:10.2183/pjab.93.027 PubMedGoogle ScholarCrossref

68. Mentré F, Taburet AM, Guedj J, et al. Dose regimen of favipiravir for Ebola virus disease. Lancet Infect Dis. 2015;15(2):150-151. doi:10.1016/S1473-3099(14)71047-3 PubMedGoogle ScholarCrossref

69. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al; JIKI Study Group. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea [published correction appears in PLoS Med. 2016;13(4):e1002009]. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi:10.1371/journal.pmed.1001967 PubMedGoogle Scholar

70. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. [published online February 22, 2020]. Pharmacol Ther. 2020;107512. doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512 PubMedGoogle Scholar

71. Chinello P, Petrosillo N, Pittalis S, Biava G, Ippolito G, Nicastri E; INMI Ebola Team. QTc interval prolongation during favipiravir therapy in an Ebolavirus-infected patient. PLoS Negl Trop Dis. 2017;11(12):e0006034. doi:10.1371/journal.pntd.0006034 PubMedGoogle Scholar

72. Kumagai Y, Murakawa Y, Hasunuma T, et al. Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults.  Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53(10):866-874. doi:10.5414/CP202388 PubMedGoogle ScholarCrossref

73. Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv. Preprint posted March 27, 2020. doi:10.1101/2020.03.17.20037432

74. Liu C, Zhou Q, Li Y, et al. Research and development of therapeutic agents and vaccines for COVID-19 and related human coronavirus diseases. ACS Cent Sci. 2020;6(3):315-331. doi:10.1021/acscentsci.0c00272 PubMedGoogle ScholarCrossref

75. Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, et al. A SARS-CoV-2-human protein-protein interaction map reveals drug targets and potential drug-repurposing. bioRxiv. Preprint posted March 22, 2020. doi:10.1101/2020.03.22.002386

76. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020;395(10223):473-475. doi:10.1016/S0140-6736(20)30317-2 PubMedGoogle ScholarCrossref

77. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al; Saudi Critical Care Trial Group. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi:10.1164/rccm.201706-1172OC PubMedGoogle ScholarCrossref

78. Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019;23(1):99. doi:10.1186/s13054-019-2395-8 PubMedGoogle ScholarCrossref

79. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0 PubMedGoogle ScholarCrossref

80. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566-3 PubMedGoogle ScholarCrossref

81. Sanofi. Sanofi and Regeneron begin global Kevzara (sarilumab) clinical trial program in patients with severe COVID-19 [news release]. Published March 16, 2020. Accessed March 18, 2020. http://www.news.sanofi.us/2020-03-16-Sanofi-and-Regeneron-begin-global-Kevzara-R-sarilumab-clinical-trial-program-in-patients-with-severe-COVID-19

82. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020;20(4):398-400. doi:10.1016/S1473-3099(20)30141-9 PubMedGoogle ScholarCrossref

83. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi:10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x PubMedGoogle ScholarCrossref

84. Arabi Y, Balkhy H, Hajeer AH, et al. Feasibility, safety, clinical, and laboratory effects of convalescent plasma therapy for patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a study protocol. Springerplus. 2015;4:709. doi:10.1186/s40064-015-1490-9 PubMedGoogle ScholarCrossref

85. Hung IF, To KK, Lee CK, et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis. 2011;52(4):447-456. doi:10.1093/cid/ciq106 PubMedGoogle ScholarCrossref

86. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al; Convalescent Plasma Study Group. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015;211(1):80-90. doi:10.1093/infdis/jiu396 PubMedGoogle ScholarCrossref

87. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA. 2020. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783 ArticlePubMedGoogle Scholar

88. Cao W, Liu X, Bai T, et al. High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with coronavirus disease 2019. Open Forum Infect Dis. Published online March 21, 2020. doi:10.1093/ofid/ofaa102 Google Scholar

89. US Food and Drug Administration. Investigational COVID-19 Convalescent plasma: emergency INDs. Updated April 3, 2020. Accessed March 26, 2020. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasma-emergency-inds

90. Wang C, Li W, Drabek D, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. Preprint posted March 11, 2020. doi:10.1101/2020.03.11.987958.2020

91. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5 PubMedGoogle ScholarCrossref

92. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507-513. doi:10.1016/S0140-6736(20)30211-7 PubMedGoogle ScholarCrossref

93. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. Published online February 24, 2020. doi:10.1016/S2213-2600(20)30079-5 PubMedGoogle Scholar

94. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al; Singapore 2019 Novel Coronavirus Outbreak Research Team. Epidemiologic features and clinical course of patients infected with SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. Published online March 3, 2020. doi:10.1001/jama.2020.3204
ArticlePubMedGoogle Scholar

95. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. Published online February 28, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2002032 PubMedGoogle Scholar

96. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) clinical care. Updated March 30, 2020. Accessed March 18, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

97. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected. Updated March 13, 2020. Accessed March 18, 2020. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

98. Kupferschmidt K, Cohen J. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science. Published March 22, 2020. Accessed March 23, 2020. https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments#

További információk a terápiás lehetőségekről itt.