Eredeti cikk dátuma: 2020. február 27.
Eredeti cikk címe: Hypokalemia and Clinical Implications in Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Eredeti cikk szerzői: Dong Chen, Xiaokun Li, Qifa Song, Chenchan Hu, Feifei Su, Jianyi Dai, Yinghai Ye, Jianping Huang, Xiaoming Zhang
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.27.20028530v1
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Jerkovich Gyula
Lektor(ok): Furka Tünde
Nyelvi lektor(ok): Erdélyi Dóra
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


 

HÁTTÉR

A SARS-CoV-2 világszerte számos COVID19-betegséget okozott. A SARS-CoV-2 a renin-angiotenzin rendszerben az angiotenzin I konvertáló enzim 2-höz (ACE2-höz) kötődik, és gyakran okoz hipokalémiát.

MÓDSZERTAN

A COVID19-betegek a vér káliumtartalma alapján három csoportba lettek osztva: súlyos hipokalémia, hipokalémia és normokalémia csoport. Vizsgálatunkban meghatároztuk a hipokalémia és a klinikai jellemzők közötti összefüggést, az összefüggés hátterében álló okokat, valamint a hipokalémia klinikai jelentőségét.

EREDMÉNYEK

A kínai Vencsou kórházában 2020. február 15-ig 175 COVID19-beteget vettek fel (92 nő és 83 férfi; medián életkor 46 év [interkvartilis tartomány, IKT: 34–54]). A betegek közül 39 tartozott a súlyos hipokalémiás csoportba, 69 volt hipokalémiás és 67 normokalémiás.

A 108 hipokalémiás betegnél a hipokalémiához nem társultak emésztőrendszeri tünetek (P>0,05) A hipokalémia jelentős mértékben korrelált a testhőmérséklettel, a CK-, CK-MB- LDH- és CRP-értékekkel (P<0,01). Hipokalémiás volt a súlyos és válságos betegek 93%-a, csakúgy, mint azok többsége, akiknél magas volt a CK, a CK-MB, az LDH és a CRP értéke. A hipokalémia elsődleges oka a vizelettel történő K+-veszteség. A súlyos hipokalémiás betegek a kórházi tartózkodásuk alatt napi 3 g, összesen átlagosan 34 g (szórás=4) káliumot kaptak. Az volt az újszerű megállapítás, hogy akkor reagáltak jól a betegek a K+-pótlásra, amikor elkezdtek gyógyulni.

KÖVETKEZTETÉSEK

A COVID19-betegségben szenvedőknél gyakran fordul elő hipokalémia. A hipokalémia korrekciója az ACE2 lebomlása következtében a veseműködésben beálló folytonos K+-vesztés miatt kihívást jelentő feladat. A vizeletbeli K+-vesztés leállása jó prognózist jelent, és megbízható, időben adott és érzékeny biomarker lehet, amely jelzi az RAS-rendszerre (renin–angiotensin system, renin–angiotenzin rendszer) gyakorolt nemkívánatos hatás végét.

KULCSSZAVAK: Hipokalémia; súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2); koronavírus-betegség 2019 (COVID19); klinikai jelentőség; biomarker

A kínai Vuhan városában fellépett súlyos tüdőgyulladásos esetek okozójaként 2019 decembere óta egy életveszélyes koronavírust azonosítottak1. A vírus neve a Nemzetközi Vírustaxonómiai Bizottság (International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV) rendszertani besorolása szerint „súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2)”. Az Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization, WHO) a betegségnek a koronavírus-betegség 2019 (COVID19) nevet adta. A SARS-CoV-2 a sejthártyán lévő angiotenzin I konvertáló enzim 2-höz (ACE2-höz) való kötődés útján támadja meg az emberi sejteket2. Az ACE2 számos különféle emberi szövetben nagyon elterjedt, különösen a létfontosságú szervekben, mint a szív, a máj, a vese és a tüdő3. Az ACE2-enzim a renin-angiotenzin rendszer (RAS) fő szabályozási útvonalának legfontosabb ellenszabályozó mechanizmusában vesz részt. Alapvető szerepe van a vérnyomás és az elektrolitegyensúly szabályozásában. 4. A SARS-CoV-2 az ACE2-enzimhez kötődik, és fokozza az ACE2 lebontását, ily módon csökkenti az ACE2 renin-angiotenzin rendszerre gyakorolt szabályozó hatását. A végső hatás a nátrium és a víz reabszorpciója, ezáltal a vérnyomás növelése és a kálium (K+) kiürülésének fokozása5. Ezenkívül a COVID19-betegeknek gyakran vannak emésztőrendszeri tünetei (például hasmenés és hányás)6.

Összegezve a COVID19 hatása az RAS-re és az emésztőrendszerre valószínűleg az elektrolitok és a pH homeosztázisának megzavarásához vezet. A COVID19-betegség progressziójának egyik megnyilvánulása lehet a hipokalémia, amelyet szigorúan monitorozni kellene. A K+-ionok dominánsak a sejten belüli kationok között, és befolyásolják a sejtmembrán polarizációját. A hipokalémia a sejt túlzott polarizációját eredményezi, növeli a nyugalmi potenciált, és a szív és a tüdő sejtjeiben felgyorsítja a depolarizációt7. A 3 mmol/l plazma K+ alatti súlyos hipokalémia ventrikuláris aritmiát válthat ki, és a légzőizmok rendellenes működését okozhatja. Súlyos COVID19-betegeknél mindkét állapot életveszélyes. Ebből az következik, hogy a hipokalémia jelentős mértékben befolyásolhatja a COVID19-betegek kezelési kimenetelét, és a kezelést komolyan kell venni, mivel ezeknél a betegeknél gyakran előfordul a szív, a tüdő és más létfontosságú szervek rendellenes működése.

Mivel keveset tudunk a hipokalémia gyakoriságáról és a COVID19-betegek kezelési eredményeire gyakorolt nemkívánatos hatásairól, ebben a vizsgálatban a hipokalémia magas gyakoriságát tapasztaltuk az említett betegeknél, és megvizsgáltuk ennek fontosabb okait és klinikai jelentőségét is. Célunk volt annak a meghatározása is, mi lehet az összefüggés a hipokalémia és ezeknek a betegeknek a kezelési eredményei között.

MÓDSZERTAN

VIZSGÁLATI POPULÁCIÓ

Olyan COVID19-betegeket vizsgáltunk, akiket a kínai Vencsou városában 2020. január 11. és február 15. között vettek fel a fertőző betegségek kórházában. Valamennyi beteg betöltötte a 14. életévét, és COVID19-cel diagnosztizálták a Kínai Népköztársaság nemzeti egészségügyi bizottsága által közzétett kritériumok alapján8. Valamennyi esetben a tünetek között volt a köhögés, a láz és a radiológiai jellegzetességek, és a betegséget igazolták valós idejű PCR-teszttel a légútból származó mintából vagy SARS-CoV-2-szekvencia tesztelésével vérmintából. A betegség súlyossága alapján a következő négy esettípust határoztunk meg a fenti kritériumok alapján: enyhe esetek enyhe klinikai tünetekkel, tüdőgyulladás nélkül; mérsékelt súlyosságú esetek légzőszervi tünetekkel és enyhe tüdőgyulladással; súlyos esetek tüdőgyulladással és valamilyen akut légzési distressz szindrómával (ARDS), 30/perc feletti légzésszámmal és 93%-nál alacsonyabb oxigénszaturációval; és kritikus esetek, ahol a tüdőgyulladás mellett valamilyen sokk, légzési elégtelenség és egyéb szervek elégtelensége lépett fel.

VIZSGÁLATI TERV

Ezt a retrospektív vizsgálatot a COVID19-járvány kitörésekor végeztük. A rögzített demográfiai, epidemiológiai, klinikai és laboratóriumi adatokat képzett orvosokból álló személyzet nézte át és összesítette elektronikus orvosi feljegyzésekből vett, módosított, egységes adatgyűjtési formátumban. A betegeket a plazma K+-szintje alapján három vizsgálati karba soroltuk: súlyos hipokalémiás csoport (3 mmol/l alatt), hipokalémiás csoport (3–3,5 mmol/l), és normokalémiás csoport (3,5 mmol/l fölött). A három karnál összehasonlítottuk a klinikai jellemzőket, a kezelést és a kezelési eredményeket, azzal a céllal, hogy meghatározzuk a hipokalémia és a klinikai jellemzők közötti összefüggést, az összefüggés hátterében álló okokat, valamint a hipokalémia klinikai jelentőségét. A hipokalémia mechanizmusainak feltárása érdekében létrehoztunk egy 20 hipokalémiás betegből álló csoportot, valamint egy 20 normokalémiás betegből álló kontrollcsoportot, és megmértük és összehasonlítottuk a két kar K+-szintjeit adott időpontokban vett vizeletmintákban. Ezenkívül a COVID19-betegeknél összehasonlítottuk az emésztőrendszeri tüneteket mutató, illetve ezeket nem mutató betegek plazma K+-koncentrációit. Vizsgáltuk a K+-pótló kezelés hatását is, ebből a célból véletlenszerűen kiválasztottunk több klinikailag enyhe és súlyos hipokalémiás esetet.

A vizsgálatunkat jóváhagyta a Vencsoui Központi Kórház és a Vencsou Sixth People Kórház etikai bizottsága, és a Helsinki Nyilatkozat előírásait követi. A vizsgálat a betegek írásos beleegyezésével történt.

ADATGYŰJTÉS

Az epidemiológiai vizsgálat elsősorban arra irányult, milyen hatása van a fertőzés átadására a korábbi Vuhanban tett utazásoknak és a Vuhanban való tartózkodásnak, illetve a bizonyítottan fertőzött betegekkel való szoros kapcsolatnak az elmúlt 14 napban a WHO-nak az új koronavírussal való emberi fertőzésre vonatkozó átmeneti felügyeleti ajánlásai szerint9. Az etiológiai vizsgálatok során légutakból vett mintákon valós idejű PCR-vizsgálatokat végeztünk a SARS-CoV-2, az influenza, a légúti óriássejtes vírus (RSV), az adenovírus és a parainfluenza vírus kimutatására. Az immunológiai válaszreakciók és a lehetséges szepszis értékelésére mértük a fehérvérsejtszámot, a vörösvértest-süllyedést (Westergren-vizsgálat), a prokalcitonint és a C-reaktív proteint. A tüdő-, máj-, kardiovaszkuláris és a vesefunkciókat laboratóriumi vizsgálattal értékeltük, többek között véralvadási profillal, plazmavizsgálatokkal (kreatinin, urea, alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, kreatin-kináz, laktát-dehidrogenáz és elektrolitok), artériás vérgáz vizsgálatával és elektrokardiogrammal (EKG). A K+-szintet adott időpontban vett vizeletmintákban mértük, és mmol/g kreatininben adtuk meg.

A tüdő fertőzöttségének diagnosztizálására ezenkívül számítógépes tomográfiát (CT-t) alkalmaztunk. Összegyűjtöttük a terápiás adatokat és a kezelési kimeneteleket is. A terápiás alapelvek többek között: általános támogatás, tüdő, máj, vese és miokardiális funkciók monitorozása, a magas láz és az oxigénfelvétel aktív kontrollja és szükség esetén K+-pótlás, valamint antivirális kezelés interferon-α és lopinavir/ritonavir alkalmazásával. A kezelési eredményekre a következőképpen hivatkoztunk: javult, gyógyult, sikertelen, valamint a kórházi napok száma és a negatív SARS-CoV-2 PCR-eredményt mutató betegek kórházban töltött napjainak száma. A kórházból elbocsátott betegeknek két hétig karanténban kellett tartózkodniuk.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

A normál eloszlású folytonos méréseket átlaggal és szórással (SD) jellemeztük, míg a nem normál eloszlásúakat mediánnal és interkvartilis terjedelemmel (IKT). A kategorikus változókat (például rendellenes laboratóriumi értékek kezdete) esetszámmal és százalékértékekkel írtuk le. A mindkét karon ötnél nagyobb számú eseményeknél a csoportok összehasonlítására a kategorikus változók esetében a Fisher-egzakt tesztet végeztük el, normál eloszlású folytonos mérések esetében a Student-féle t-próbát alkalmaztuk. A szignifikancia küszöbértéke P <0,05 volt. Valamennyi analízist az SPSS szoftver 20.0-s verziójával végeztük.

EREDMÉNYEK

A vizsgálati időszakban 175 COVID19-beteget vontunk be, amelyből 92 nő és 83 férfi volt (1. táblázat). A medián életkor 46 év volt (IKT: 34–54).

Ötvenhét beteg (33%) korábban járvánnyal sújtott területen járt. A csoportok betegszáma: 39 beteg a súlyos hipokalémiás csoportban (<3 mmol/l), 69 hipokalémiás beteg (3–3,5 mmol/l) és 67 normokalémiás beteg (>3,5 mmol/l). Mindössze 10 beteg plazma K+-koncentrációja volt nagyobb 4 mmol/l-nél. A három kar demográfiai jellemzőiben és a járványos területen való korábbi tartózkodásuk gyakoriságában nem volt kimutatható statisztikai különbség. Hetvenegy betegnek volt valamilyen alapbetegsége (28 betegnél magas vérnyomás, 12 betegnél diabétesz, 31 betegnél egyéb betegség). Az alapbetegség előfordulása összefügg a hipokalémia súlyosságával (P<0,05).

1. táblázat A plazma káliumszint alapján képezett három betegcsoport epidemiológiája és klinikai tünetei 

plazma kálium tartománya - egyéb tünetek

Rövidítések: SD: szórás; IKT: interkvartilis tartomány.

Megjegyzés: A folytonos változók jellemzése: átlag±szórás. A kategorikus változók jellemzése: esetszám (%).

a     A P1-érték a súlyos hipokalémiás kar és a hipokalémiás kar közötti

különbséget írja le.

A P2-érték a súlyos hipokalémiás kar és a normokalémiás kar közötti különbséget írja le.

A P3-érték a hipokalémiás kar és a normokalémiás kar közötti különbséget írja le.

*Statisztikailag szignifikáns (P<0,05).

**Statisztikailag szignifikáns (P<0,01).

A jelentkező tünetekkel kapcsolatban (1. táblázat): A súlyos hipokalémiás betegeknél statisztikailag nagyobb volt a nehézlégzés vagy szapora légzés gyakorisága, más összefüggés nem volt megfigyelhető a hipokalémia mértéke és a közönséges légzőszervi tünetek (köhögés, orrfolyás) gyakorisága között. Ami az emésztőrendszeri tüneteket mint a hipokalémia lehetséges okát illeti, 34 betegnek (19%) volt hasmenése (átlagosan napi 6 alkalommal és gyakran 1–4 napon belül megszűnt), elsősorban hipokalémiás betegeknél (P<0,05). Igen kevés betegnél fordult elő hányás és hasi fájdalom. A súlyos hipokalémiás betegek testhőmérséklete statisztikailag magasabb volt (átlag=37,6 ℃, szórás=0,5 ℃), mint a hipokalémiás betegeké (átlag=37,2 ℃, szórás=0,5 ℃ és P<0,0) és a normokalémiás betegeké (átlag=37,1 ℃, szórás=0,5 ℃ és P<0,01). Hasonló eltérés volt megfigyelhető a kórházi tartózkodás alatt mért legmagasabb testhőmérsékleteknél is. A súlyos hipokalémiás betegek pulzusszáma és légzésszáma is magasabb volt, mint a többi csoporté (P<0,05).

2. táblázat A plazma káliumszint alapján képezett három betegcsoport laboratóriumi vizsgálata

2.táblázat káliumszint alapján képezett három betegcsoport

Rövidítések: CK: kreatin-kináz; LDH: laktát-dehidrogenáz; VVT: vörösvértest-süllyedés; CRP: C-reaktív protein; GPT: alanin-aminotranszferáz; GOT: aszpartát-aminotranszferáz, BUN: vérkarbamid-nitrogén. 

Megjegyzés: Lásd: 1. táblázat.

A laboratóriumi vizsgálatok eredményei (2. táblázat) közül a következőknek szignifikáns az összefüggése a hipokalémia súlyosságával (P<0,01): kreatin-kináz (CK), CK-MB, laktát-dehidrogenáz, aszpartát-aminotranszferáz és vörösvértest-süllyedés. Ezek a magasabb értékeket mutató jellemzők együttesen általában összefüggenek a miokardiális károsodással. A 67 normokalémiás beteghez képest mind a 108 hipokalémiás betegnél mérsékelten csökkent a nátriumszint, valamint a fehérvérsejt- és a limfocitaszám. A 108 beteg közül 39 mutatott emésztőrendszeri tüneteket, ezeknél a plazma K+-szint átlaga 3,22 mmol/l (szórás=0,22) volt, ami statisztikailag nem tér el az emésztőrendszeri tüneteket nem mutató 69 betegétől (középérték 3,26 mmol/l, szórás=0,28). A vizelettel kiürülő K+ tekintetében 20 hipokalémiás beteg K+-koncentrációjának középértéke (kreatinin 32 mmol/g, szórás=11) statisztikailag magasabb, mint 20 normokalémiás beteg megfelelő középértéke (kreatinin 18 mmol/g, szórás=7) (P<0,01).

A CT- és EKG-vizsgálatok eredményei: szinte mindegyik betegnél megfigyelhető volt tejüvegszerű homály a tüdőben, a rendellenes EKG-eredmények azonban szignifikáns módon korreláltak a hipokalémia súlyosságával (P<0,01), mivel a rendellenes EKG-eredmények gyakorisága a súlyos hipokalémiás, hipokalémiás és normokalémiás betegcsoportban 77%, 33% és 15% volt.

A betegség súlyossága szempontjából: 37 súlyos és 3 kritikus eset fordult elő (1. és 4. táblázat). A súlyos és kritikus állapotú betegeknél nagyobb volt a súlyos hipokalémia, a hipokalémia és a rendellenes EKG-görbe előfordulása, valamint magas volt a CK, CK-MB, LDH és CRP értéke (valamennyinél P<0,01). Hipokalémiás volt a súlyos és kritikus állapotú betegek 93%-a, ez volt a leggyakoribb a felsorolt rendellenes paraméterek között. Ezzel szemben a magas BUN- és kreatininérték ritka volt. A hipokalémiához rendszerint abnormális EKG-görbe társult, és K+-pótló kezeléssel javult.

A magasabb CK-, CK-MB- és LDH-szint gyakran 3–6 napon belül normális szintre csökkent (1. ábra). A GPT- és GOT-szint általában kis mértékben emelkedett, és májtámogató kezelés után visszatért a normál szintre (2. és 4. táblázat) A rendellenes oxigénszaturáció oxigén belélegzése után a legtöbb esetben javult, kivéve három kritikus állapotú beteget, akik invazív gépi lélegeztetést kaptak.

3. táblázat A plazma káliumszint alapján képezett három betegcsoport terápiája és eredményei

Megjegyzés: Lásd: 1. táblázat.

bAz értékek számítása a gyógyult és a kórházból elbocsátott betegek száma alapján történt.

4. táblázat A rendellenes biomarkerek előfordulása a súlyos és kritikus állapotú, valamint a közepes és enyhe eseteknél

JellemzőÖsszesenSúlyos és kritikus állapotúKözepes és enyheP-érték
Betegek száma17540135
K+ (átlag±szórás)3,4±0,43,1±0,33,5±0,4<0,01**
K+ (<3 mmol/l)19 (11%)15 (38%)4 (3%)<0,01**
K+ (<3,5 mmol/l)78 (44%)22 (55%)56 (41%)0,1
CK (>170 NE/l)24 (14%)11 (28%)13 (10%)<0,01**
CK-MB (>18 NE/l)39 (22%)24 (60%)15 (11%)<0,01**
LDH (>240 NE/l)57 (33%)26 (65%)31 (23%)<0,01**
BUN (>7 mmol/l)1 (1%)1 (2%)
Kreatinin (>110 umol/l)1 (1%)1 (2%)
Oxigénszaturáció (<93%)8 (5%)8 (20%)
CRP (0–8 mg/l)85 (49%)32 (80%)53 (39%)<0,01**
GPT (<40 NE/l)34 (19%)13 (33%)21 (16%)0,02*
GOT (<40 NE/l)28 (16%)12 (30%)16 (12%)0,01**
Leukopéniás betegek száma (<4×109/l)44 (25%)14 (35%)30 (22%)0,1
EKG63 (36%)25 (62%)38 (28%)<0,01**

Megjegyzés: Lásd: 1. táblázat.

Ami a terápiát és a kezelési eredményeket illeti (3. táblázat), a hipokalémia súlyossága a súlyos esetek nagyobb gyakoriságát jelentette (P<0,01), interferon-α mellett antivirális gyógyszerek, például lopinavir/ritonavir (P<0,01) és arbidol gyakoribb használatát, valamint oxigénbelélegzés alkalmazását (P<0,05) tette szükségessé. A jelen dokumentum elkészültéig 62 beteg (35%) távozott gyógyultan a kórházból. A kórházban töltött napok száma lényegesen nőtt a súlyos hipokalémia eseteiben (P<0,05), és ezen betegeknél több napra volt szükség a PCR-teszt negatív eredményéhez (P<0,05). Ami a K+-pótlással való kezelést illeti, a K+-pótlás mennyisége 21, a kórházból elbocsátott súlyos hipokalémiás betegnél 3 g/nap volt, ami az egyes betegeknél a teljes kórházi tartózkodás alatt átlagosan összesen 34 g-ot (szórás=4) tett ki.

Említést érdemel, hogy a hipokalémia legszignifikánsabb nemkívánatos hatása a miokardiális károsodás, amelyet jól jelez az EKG, a CK és a CK-MB. Alapos vizsgálat után figyelemre méltó emelkedés volt megfigyelhető a súlyos hipokalémiás betegeknél a rendellenes EKG-eredmények, valamint a magasabb CK- és különösen magas CK-MB-értékek gyakoriságában (2. táblázat).

 pastedGraphic.pngpastedGraphic_1.png

A plazma K+ és a pH trendje- hipokalémia

pastedGraphic_3.png

1. ábra A plazma K+ és a pH trendje a COVID19 progressziójával párhuzamosan és a betegek K+-pótlásra adott válaszreakciója

1. beteg: Az ábra azt mutatja, hogy a CK és az LDH néhány napon belül újra a normál tartományon belülre csökken. Az emelkedett K+-vesztés a vizeletben a K+-pótlás hatástalanságához vezet. 

A–C időpont: Időpontonkénti CK: 530, 365, 40 NE/l; CK-MB: 65, 45, 11 NE/l; LDH: 357, 270, 212 NE/l. D–F időpont: Időpontonkénti vizeletbeli K+: 41, 50, 38 umol/g kreatinin. 2. beteg: Az ábra azt mutatja, hogy a CK és az LDH néhány napon belül újra a normál tartományon belülre csökken. Csökkent a K+ vizelettel való vesztesége, ami garantálja a K+-pótlásos kezelés hatásosságát.

A–C időpont: Időpontonkénti CK: 258, 132, 62 NE/l; CK-MB: 35, 26, 12 NE/l; LDH: 355, 238, 220 NE/l. D–F időpont: Időpontonkénti vizeletbeli K+: 32, 21, 9 umol/g kreatinin.

ÖSSZEFOGLALÁS

Vizsgálatunk szemléltette a hipokalémia gyakori előfordulását COVID19-betegeknél, valamint a hipokalémia mértéke és a COVID19 súlyossága közötti pozitív összefüggést. A vizsgálat azt is bizonyította, hogy a hipokalémiát nem annyira az emésztőrendszeri veszteség, mint a vesén keresztüli K+-veszteség okozza.

A korábbi szakirodalomban már bizonyítást nyert, hogy a plazma K+megfelelő szintjének védő szerepe van a miokardiális elégtelenség megelőzésében, mivel gyengíti a sejtek hiperpolaritását és a depolarizációt10,11. A SARS-CoV-2 szívrendellenességeket okozhat, mert a betegek miokardiális sejtjeiben ACE2 expresszálódik, ami ennek a vírusnak a receptora. Ezért előnyös, ha a betegeknél gyakran ellenőrzik a plazma K+-szinteket, és azt 4,0 és 5,5 mmol/l, illetve 4,5 és 5,5 mmol/l szérum K+ között tartják, mivel a szérum K+-tartalma rendszerint magasabb, mint a plazmáé12. A jelen vizsgálatban a hipokalémia gyakori volt COVID19-betegeknél, a betegek legfeljebb 62%-ának (108/175) a plazma K+-szintje 3 mmol/l alatt volt. A 175 beteg közül csak 10 beteg plazma K+-szintje érte el a 4 mmol/l értéket, amely miokardiális rendellenesség esetében javasolt. Az optimális plazma K+-koncentrációnak ez a feltűnően alacsony gyakorisága magában hordozza annak kockázatát, hogy a betegek szívét a hipokalémia és a vírus egyaránt megtámadja. Mivel ez új egy fertőző betegség, a szérum K+-szintekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Csak egy korábbi, 41 betegen végzett vizsgálatban jelentettek a szérum K+-szintjének középértékeként 4,2 mmol/l-t, továbbá magasabb K+-szinteket az intenzív osztályon kezelt betegeknél (középérték: 4,6 mmol/l) az intenzív osztályos kezelésben nem részesült betegekhez képest (középérték: 4,1 mmol/l). Ez arra utal, hogy a magasabb szérum K+-szint összefügg a betegség súlyosságával13. Eredményeink azonban, amelyeket nagyobb betegszámból nyertünk, eltérnek ettől a korábbi vizsgálattól. A szérum K+-koncentrációk ebben a betegségben betöltött szerepét tekintve további vizsgálatok szükségesek.

A jelen vizsgálat azt is bizonyította, hogy a hipokalémia mértéke a betegség súlyosságát jelző több klinikai paraméterrel összefüggésben van. Ilyen paraméter többek között az alapbetegség, a láz és figyelemre méltó módon a miokardiális károsodással összefüggésben álló megnövekedett laboratóriumi paraméterek. Ilyen például a CK, a CK-MB, a laktát-dehidrogenáz, az aszpartát-aminotranszferáz és a vörösvértest-süllyedés, valamint a rendellenes EKG-eredmények. A többi paraméter, többek között az FVS, a limfocitaszám, a CRP, a GPT gyengébben korrelált a hipokalémiával, mint a fentebb felsorolt jellemzők. A vérgázeredmények tekintetében az látható, hogy a súlyos hipokalémiás betegeknél nagyobb volt a 7,45 feletti pH gyakorisága (28%), mivel a súlyos hipokalémia a H+–K+ intracelluláris és extracelluláris folyadék közötti kicserélődése miatt alkalózishoz vezet14.

A rendellenes oxigénszaturáció és CO2-nyomás gyakorisága mindazonáltal statisztikailag nem volt elég érzékeny a különböző K+-szinteket mutató betegek közötti különbség azonosításához. A betegeknél ritkán volt tapasztalható a veseműködés zavara, a vérkarbamid-nitrogén és a kreatinin többnyire normál koncentrációjának, valamint az elégséges vizeletürítésnek megfelelően. Az általánosan normál vesefunkció garantálta a K+-pótlás biztonságos alkalmazását. Az eredmények közvetlen összehasonlítása nem javasolt, különösen azért, mert a nagy számú különböző laboratóriumok és különböző tesztek eltérő referenciaértékeket produkálnak. A jelen vizsgálatban felsoroltunk több rendellenes laboratóriumi eredmény számértékeit és százalékos értékeit (FVS, CK, CK-MB stb.). Ezek tekinthetők a hipokalémia, a miokardiális károsodás és a betegség értékelése fontos paramétereinek. Azt reméltük, hogy az eredményeknek ez az elrendezése megkönnyítheti a későbbi vizsgálatokat.

Láttuk, hogy a hipokalémia gyakori COVID19-betegeknél, és összefügg a betegség súlyosságával, ezért a hipokalémia mechanizmusának felderítése alapvető fontosságú a COVID19 megértéséhez és kezeléséhez. A jelenlegi helyzetben a hipokalémia két lehetséges oka a fokozott veszteség az emésztőrendszerből és a fokozott vizeletveszteség15. Ahogy a bevezetőben említettük, mindkettő előfordulhat a COVID19-betegeknél. Eredményeink azonban azt jelzik, hogy az emésztőrendszeri veszteségnek csekély lehet a hozzájárulása a hipokalémiához, a következő indokok alapján: a hipokalémiás betegeknek csak kis része mutatott emésztőrendszeri tüneteket, például a súlyos hipokalémiás betegek 31%-ának volt hasmenése; a hasmenéses rohamok átlagos száma napi 5, és a hasmenés rövid idő alatt véget ért, ami azt jelenti, hogy enyhe volt. Emiatt lehetséges, hogy a hipokalémia főleg a vizelettel való fokozott ürítés eredménye. Ezt a vizsgálatunkban az bizonyítja, hogy a hipokalémiás karon drámai módon megnőtt a vizeleten keresztüli K+-vesztés a normokalémiás kontrollcsoporthoz képest. Ez az eredmény, hogy a hipokalémia primer oka a vizelettel való K+-veszteség, megfelel a SARS-CoV-2 patogenezisének. Ez a vírus az ACE2 lebontásával a renin-angiotenzin rendszert (RAS) a megerősített ACE–Ang II (angiotenzin II)–1. típusú Ang II receptor (AT1) tengely irányába vezérli, mivel az ACE2 az RAS központi mechanizmusának elsődleges ellenszabályozó mechanizmusában vesz részt4. Az RAS ezen megzavarásának a végső hatása a nátrium és víz megnövekedett disztális szállítása a gyűjtő vesetubulusokhoz és a megnövekedett káliumürítés. Ez hasonló az aldoszteron hatásához, amely stimulálja a víz és a nátrium reabszorpcióját és a kálium kiválasztását, ezáltal megnöveli a test víztartalmát és a vérnyomást16.

Mivel a hipokalémia nemkívánatos hatással van a miokardiális funkciókra, a jó eredmények eléréséhez időbeni kezelése szükséges. A hipokalémia jelen vizsgálatban vázolt mechanizmusa arra figyelmeztet azonban, hogy nem könnyű feladat a normális káliumszint elérése, amikor a K+ folyamatosan kiválasztódik a vesén keresztül. Ezt az aggályt alátámasztja a kreatinin umol/grammjában mért megnövekedett K+ a vizeletben (1. ábra). Amikor a súlyos esetekben tartósan fennáll a K+-vesztés, a folyamatos K+-pótlásnak elenyésző hatása van a káliumszint normalizálására. Érdeklődésre számot tartó jelenséget tapasztaltunk a legtöbb gyógyult COVID19-betegnél. Ahogyan az az 1. ábrán látható, amikor a betegek gyógyulni kezdtek, jól reagáltak a K+-pótlásra, és állandó jelleggel normalizálódott a káliumszintjük. Ez a jelenség a megzavart RAS-egyensúly következtében beálló, vizelettel való K+-vesztés végét jelezte, vagyis elkezdődött az ACE2 működésének helyreállása. Ez az izgalmas eredmény arra utal, hogy a normokalémiára való visszatérés megbízható biomarkere lehet az ACE2 funkció monitorozásának.

Jóllehet a COVID19 károsítja a tüdőt, a szívet, a májat és a vesét, vizsgálatunk szerint a szívvel, májjal és vesével összefüggő paraméterek kevéssé mutattak rendellenességet, és az oxigénszaturáció a legtöbb betegnél oxigénlélegeztetéssel visszatért a normál szintre (2. és 4. táblázat). Több laboratóriumi paraméter, például a CK, a CK-MB, az LDH, a GPT és a GOT általában visszatért a normál szintre, vagy jelentős mértékben javult a megfelelő kezelés után. A betegség a felszínen enyhének látszik, azonban egyes betegeknél hirtelen súlyosabb lesz a lefolyása. Ez az ellentmondás abból a tényből következhet, hogy a biomarkerek nem jelzik elég érzékenyen ennek a betegségnek a teljes progresszióját. Ezért ezeknél a betegeknél sürgősen szükség van egy érzékenyebb biomarkerre az állapotuk folyamatos monitorozásához. Ahogy fentebb leírtuk, hipokalémiás volt a súlyos és kritikus állapotú betegek 93%-a, ami azt mutatja, hogy a fokozott K+-vesztés gyakori. A plazma K+ és a vizelettel való K+-ürítés elemzése alapján az ürítés vége gyakran kedvező prognózisra utal (1. ábra). Tehát a K+-kiürülés átfogóan elemezhető a vizelettel való K+-vesztés és a plazma K+, valamint a K+-pótlásra adott reakció monitorozásával. Fontos, hogy a hipokalémiával összefüggő elemzésünkből származó információ közvetlenül a SARS-CoV-2 patogenezisének alapját képezi, és a COVID19-betegség progressziójának megbízható, időben alkalmazott és érzékeny biomarkere lehet.

A jelen vizsgálatnak voltak bizonyos korlátai. A legtöbb beteg még kórházi ápolásra szorult. A kezelési eredmények értékeléséhez az eseteknek csak kis hányadát használtuk. A több gyógyult betegtől származó, hipokalémiára vonatkozó fontosabb eredmények azonban konzisztensek, ami megbízható információkkal szolgálhat. Tekintettel arra, hogy ez az életveszélyes betegség Kínában még most is jelen van, és több országban terjed, reméljük, hogy eredményeink időszerű információkkal járulhatnak hozzá a COVID19 jobb megértéséhez és kezeléséhez.

Összegezve: vizsgálatunkban felfedeztük, hogy a hipokalémia a COVID19-betegeknél kifejezetten gyakori. A hipokalémia korrekciója a veseműködésben beálló folytonos káliumvesztés miatt komoly feladat. A K+-vesztést az ACE2-nek a SAR-CoV-2-kötés miatti lebomlása okozza. A vizeletbeli K+-vesztés mint végpont gyakran jó prognózist jelent, és megbízható, időben alkalmazott és érzékeny biomarker lehet, amely jelzi a SAR-CoV-2 az RAS-rendszerre gyakorolt nemkívánatos hatásának végét. Mivel a hipokalémia károsíthatja a szív-érrendszeri funkciókat, a neurohormonok aktiválását és egyéb létfontosságú szerveket, az orvosoknak külön figyelmet kell fordítaniuk a hipokalémiára és a betegek K+-pótlásra adott reakciójára.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ez a vizsgálat a következők támogatásával valósult meg: Vencsoui kulcsfontosságú tudományos és műszaki innovációs programok (ZY202004); Ningpoi Természettudományi Alapítvány (2017A610273).

A szerzőknél nem áll fenn összeférhetetlenség.

IRODALOMJEGYZÉK

  1. Wu P, Hao X, Lau EHY, et al. Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at 22 January 2020. Euro Surveill 2020;25.
  2. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020.
  3. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 2004;203:631-7.
  4. Santos RA, Ferreira AJ, Simoes ESAC. Recent advances in the angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin(1-7)-Mas axis. Exp Physiol 2008;93:519-27.
  5. Weir MR, Rolfe M. Potassium homeostasis and renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:531-48.
  6. DaweiWang MBH, MD; Chang Hu, MD; Fangfang Zhu, MD; Xing Liu, MD; Jing Zhang, MD; BinbinWang, MD; Hui Xiang, MD;, Zhenshun Cheng MYX, MD; Yan Zhao, MD; Yirong Li, MD; XinghuanWang, MD; Zhiyong Peng, MD. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;Published online February 7, 2020. 
  7. Bielecka-Dabrowa A, Mikhailidis DP, Jones L, Rysz J, Aronow WS, Banach M. The meaning of hypokalemia in heart failure. Int J Cardiol 2012;158:12-7.
  8. National Health and Health Commission of the people’s Republic of China. Diagnosis and treatment guidelines for 2019 novel coronavirus pneumonia (Draft version 5)[EB/OL].(2020-02-05). http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440. shtml. 2020.
  9. World Health Organization. Interim surveillance recommendations for human infection with novel coronavirus as of 18 March 2013 (http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/InterimRevisedSurveillanceR ecommendations_nCoVinfection_18Mar13.pdf, accessed 9 May 2013). 2013.
  10. Coca SG, Perazella MA, Buller GK. The cardiovascular implications of hypokalemia. Am J Kidney Dis 2005;45:233-47.
  11. Fisch C, Knoebel SB, Feigenbaum H, Greenspan K. Potassium and the monophasic action potential, electrocardiogram, conduction and arrhythmias. Prog Cardiovasc Dis 1966;8:387-418.
  12. Macdonald JE, Struthers AD. What is the optimal serum potassium level in cardiovascular patients? Journal of the American College of Cardiology;43:155-61.
  13. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506.
  14. Unwin RJ, Luft FC, Shirley DG. Pathophysiology and management of hypokalemia: a clinical perspective. Nat Rev Nephrol 2011;7:75-84.
  15. Weiner ID, Wingo CS. Hypokalemia – Consequences, causes, and correction. Journal of the American Society of Nephrology Jasn 1997;8:1179-88. 
  16. Rocha R, Chander PN, Zuckerman A, Stier CT, Jr. Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension 1999;33:232-7.
Hipokalémiáról és egyéb COVID19 klinikai tünetekről itt.