Eredeti cikk dátuma: 2020. május 13.
Eredeti cikk címe: An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic an observational cohort study
Eredeti cikk szerzői: Lucio Verdoni, MD Angelo Mazza, MD Annalisa Gervasoni, MD Laura Martelli, MD Maurizio Ruggeri, MD Matteo Ciuffreda, MD Ezio Bonanomi, MD Lorenzo D'Antiga, MD
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31103-X/fulltext
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Benedek-Kováts Emese
Lektor(ok): dr. Mélypatakiné Áfra Júlia
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

---

---

Összefoglalás

Háttér

A súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) járványa által különösen érintett Bergamo tartomány a vírusfertőzés átlagpopulációban előforduló manifesztációinak természetes megfigyelőhelye. Az elmúlt hónapban a Kawasaki-betegség halmozott előfordulását észleltük. Célunk a SARS-CoV-2-járvány idején diagnosztizált Kawasaki-jellegű betegség incidenciájának és jellemzőinek értékelése volt.

Módszerek

A központunkban az elmúlt öt évben Kawasaki-jellegű betegséggel diagnosztizált összes pácienst két csoportra osztottuk aszerint, hogy a tünetek a SARS-CoV-2-járvány kezdete előtt (1. csoport) vagy után (2. csoport) jelentkeztek. A Kawasaki-jellegű állapotokat az American Heart Association (AHA; Amerikai Kardiológiai Társaság) Kawasaki-betegségre vonatkozó ajánlásai alapján kezeltük. A Kawasaki-sokkszindrómát (Kawasaki disease shock syndrome; KDSS) keringési zavar fennállásával definiáltuk, a makrofágaktivációs szindrómát (MAS) pedig a Gyermekkori Reumatológiai Nemzetközi Vizsgálatok Szervezete (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; PRINTO) kritériumai alapján. A jelenlegi vagy korábbi fertőzést az orr- és szájgaratból vett minták kvantitatív reverz-transzkriptáz PCR vizsgálatával és a SARS-CoV-2-specifikus IgM és IgG antitestek kvalitatív szerológiai vizsgálatával állapítottuk meg.

Eredmények

Az 1. csoportba 19 beteg került (7 fiú és 12 lány; 3 évesek [SD 2,5]), akiket 2015. január 1. és 2020. február 17. között diagnosztizáltak. A 2. csoportba 10 beteg került (7 fiú és 3 lány; 7,5 évesek [SD 3,5]), akiknél 2020. február 18. és április 20. között állapították meg a betegséget. Közülük nyolcnak lett az IgG- és/vagy IgM-vizsgálata pozitív. A két csoportban különböző volt a betegség incidenciája (1. csoport vs. 2. csoport: 0,3 vs. 10/hó), az átlagéletkor (3,0 vs. 7,5 év), a szívérintettség aránya (2/19 vs. 6/10), a KDSS aránya (0/19 vs. 5/10), a MAS gyakorisága (0/19 vs. 5/10) és a kiegészítő szteroidkezelés szükségessége (3/19 vs. 8/10; minden p < 0,01).

Értékelés

Megfigyelésünk szerint az elmúlt hónapban harmincszorosára növekedett a Kawasaki-jellegű betegség incidenciája. A SARS-CoV-2-járvány kezdete után diagnosztizált gyerekek, akik esetében bizonyítható a vírusra adott immunválasz, idősebbek voltak, illetve nagyobb volt a szívérintettség és a MAS jellegzetességeinek aránya. A SARS-CoV-2-járvány összefüggésbe került a Kawasaki-betegség egyik súlyos formájának magas incidenciájával. A SARS-CoV-2-járvány sújtotta országokban a Kawasaki-jellegű betegség hasonló halmozódása várható.

Pénzügyi támogatás:

Nincs.

Bevezetés

A COVID19-et kiváltó súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) járványa gyorsan terjedt el világszerte. Olaszország volt az első érintett európai ország, ahol a járvány becslések szerint 2020 februárjában törhetett ki. Ezidáig Olaszországból 132 547 igazolt COVID19-esetet jelentettek, ebből 51 534-et Lombardiából.¹ Úgy becsülik, hogy legalább az olasz népesség 10%-a – körülbelül egymillió ember – fertőzödött meg.² Olaszországban Bergamo városában a legmagasabb a fertőzési és a halálozási hányad, ami Bergamo tartományban egy olyan természetes epidemiológiai helyzetet teremtett, ahol a SARS-CoV-2-fertőzések korábban jelentek meg és nyilvánvalóbbak voltak.

Felnőtteknél a COVID19-et típusos esetben súlyos interstitialis pneumonia és a gyulladásos kaszkád hiperaktivációja jellemzi. ³, ⁴ A gyermekeknél a légzőszervi érintettség jóval kedvezőbb lefoyásúnak tűnik, és alig jelentettek halálesetet ebben a korcsoportban.⁵, ⁶,⁷ Ám úgy tűnik, hogy nem a légzőtraktus az egyetlen SARS-CoV-2-fertőzésre fogékony szervrendszer. ⁸ Növekvő számú bizonyíték utal arra, hogy a COVID19-ben megfigyelhető szövetkárosodást a gazdaszervezet veleszületett immunitása közvetíti.⁹, ¹⁰. Ezt a betegséget egy citokinvihar jellemzi, amely hasonló a vírus által indukált hemofagocitás limfohisztiocitózisban megfigyelhető makrofágaktivációhoz.¹¹

A Kawasaki-betegség egy akut, általában önkorlátozó, a közepes méretű artériákat érintő vaszkulitisz, amely szinte kivétel nélkül a gyermekeknél jelentkezik.¹², ¹³ A betegség akut szakaszában a Kawasaki-betegségben szenvedő betegeknél hemodinamikai instabilitás alakulhat ki, amelyet Kawasaki-sokkszindrómának neveznek (Kawasaki disease shock syndrome; KDSS). ¹⁴ Más, Kawasaki-betegségben szenvedő betegeknél a makrofágaktivációs szindróma (MAS) kritériumai teljesülhetnek, ami a szekunder hemofagocitás limfohisztiocitózishoz hasonlít.¹⁵ A Kawasaki-betegség oka továbbra is ismeretlen, habár korábbi bizonyítékok ¹⁶ azt sugallják, hogy egy fertőző ágens indítja be a betegséghez vezető folyamatot.

Összefüggés a kutatásokkal

A vizsgálatunk előtti bizonyítékok

A Kawasaki-betegség egy akut, önkorlátozó vaszkulitisz, amelynek speciális predilekciós helye a koszorúérrendszer, és korábban egészséges csecsemőket és gyermekeket érint. Annak ellenére, hogy fél évszázad telt el, mióta Japánban először számoltak be a Kawasaki-kórról, a kiváltó oka ismeretlen maradt. A PubMed adatbázisában kerestük a Kawasaki-betegség okát és patogenezisét vizsgáló tanulmányokat, a következő kifejezéseket használva: Kawasaki-betegség, etiológia, patogenezis, intravénás immunglobulin, kortikoszteroidok, makrofágaktivációs szindróma (MAS) és KD sokkszindróma. Az összes vonatkozó cikket értékeltük. A patogenezissel kapcsolatban legelfogadottabb feltételezés szerint a genetikailag hajlamos egyénekben egy vagy több ismeretlen kórokozó által kiváltott abnormális immunválasz miatt alakul ki. Ám nem azonosították a kiváltó fertőző ágenst.

A vizsgálat hozzáadott értékei

Röviddel a súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) bergamói (Olaszország) elterjedése után azt figyeltük meg, hogy harmincszorosára növekedett a Kawasaki-betegség incidenciája a régióban. A SARS-CoV-2-járvány kezdete után diagnosztizált gyerekek, akik esetében bizonyítható a vírusra adott immunválasz, idősebbek voltak, illetve nagyobb volt a szívérintettség és a MAS jellegzetességeinek aránya. Kimutattuk, hogy a SARS-CoV-2 a Kawasaki-jellegű betegség egy súlyos formáját okozhatja.

A rendelkezésére álló bizonyítékokból eredő következtetések

A SARS-CoV-2 járvány sújtotta országokban előfordulhat a Kawasaki-jellegű betegség hasonló halmozódása, és lehet, hogy nem a Kawasaki-betegség klasszikus fenotípusa jelenik meg. Az állapot súlyos lehet, valamint azonnali és agresszívebb ellátást igényelhet. A Kawasaki-kór és hasonló szindrómák okainak jövőbeli kutatásainak a vírusok által kiváltott immunválaszra kell összpontosítaniuk.

Tanulmányunk célja a SARS-CoV-2-járvány alatt osztályunkra felvett új, Kawasaki-jellegű esetek incindenciájának és jellemzőinek leírása.

Módszerek

Betegek

Áttekintettük a 2015. január 1. és 2020. április 20. között a XXIII. János pápa Kórház (Hospital Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Olaszország) általános gyermekgyógyászati osztályára felvett, Kawasaki-betegséggel diagnosztizált páciensek dokumentációját. Egységünk egy harmadik progresszivitási szintű gyermekgyógyászati osztály, évente körülbelül 1300 gyermekfelvétellel. Egy közel egymillió lakosú tartományt lát el, valamint helyet ad a legnagyobb olasz gyermek-májtranszplantációs programnak és Észak-Olaszország legnagyobb gyermekintenzív osztályának (16 ágy). Az általános gyermekgyógyászati osztályon jól képzett szakorvosok dolgoznak, minden szakterületet lefedve.

A Kawasaki-jellegű megbetegedést az AHA 2017-es kritériumai alapján állapítottuk meg, mind a klasszikus, mind az inkomplett típus esetében. Klasszikus típus: legalább öt napja tartó láz + négy vagy több klinikai kritérium a következőkből: kétoldali nem exudatív kötőhártya-gyulladás, az ajkak vagy a szájüreg elváltozásai, nem szuppuratív nyaki nyirokcsomó-megnagyobbodás, polimorf kiütések, plantáris és palmáris eritéma, kezek és/vagy lábak enyhe duzzanata. Inkomplett típus: legalább öt napja tartó láz + 2 vagy 3 az előbb felsorolt klinikai kritériumok közül. Ennél a típusnál a vörösvértest-süllyedés (Westergreen-érték; We) és/vagy a C-reaktív protein (CRP) értékeit is vizsgáltuk kiegészítő diagnosztikus kritériumként, a következőkkel kapcsolatosan: anémia, 7 napos láz után jelentkező trombocitózis, hypoalbuminémia, emelkedett transzamináz-szint, leukocitózis, steril pyuria, illetve az echokardiogáfia során észlelt koronária-aneurizma vagy kardiális diszfunkció (pl. csökkent balkamra-funkció, mitrális regurgitáció vagy perikardiális folyadékgyülem). ¹⁷ Minden beteget LV diagnosztizált és kezelt, aki 2010. óta a gyermekgyógyászati osztály gyermek reumatológiai részlegének a vezetője.

A KDSS-t úgy határozták meg, hogy a Kawasaki-betegség szisztolés artériás hipotenzióval, a bazális vérnyomás legalább 20%-os csökkenésével, vagy a perifériás hipoperfúzió jeleivel társul. ¹⁴ Megmértük az ejekciós frakciót, illetve a troponin I és a pro-B-típusú natriuretikus peptid (proBNP) koncentrációját, és ezekre a myocarditis és a szívelégtelenség indirekt jeleiként tekintettünk. A MAS-t a PRINTO által a szisztémás juvenilis idiopátiás artritiszben a MAS klasszifikációjára használt kritériumok ¹⁸ alapján határoztuk meg. Ezeket a kritériumokat a szisztémás juvenilis idiopátiás artritiszben fogadták el, ám gyakran használják egyéb szisztémás autoimmun betegségek, mint például a Kawasaki-betegség és a gyermekkori szisztémás lupusz eritematózusz esetében is. ¹⁹ 

A betegeket a tünetek jelentkezésének dátuma alapján két csoportra osztottuk: az 1. csoportban a helyi SARS-CoV-2-járványt megelőző 5 évben (azaz 2015. január 1. és 2020. február 17. között), a 2. csoportban pedig ezután (azaz 2020. február 18. és április 20. között) jelentkeztek.

Klinikai és laboratóriumi értékelés

Az adatokat a kórház orvosi dokumentációjából nyertük, és tartalmazzák a demográfiai adatokat, a jelentkező tüneteket, a korábbi kezeléseket, a kapcsolatot igazolt vagy gyanús COVID19-beteggel, a vitális paramétereket, valamint a következő laboratóruimi értékeket: fehérvérsejtszám, limfocitaszám, We, CRP, prokalcitonin, ferritin, fibrinogén, proBNP, troponin I, természetes ölősejt (NK-sejt) aktivitás, interleukin-6 (IL-6) koncentráció. Minden gyermeknél elektrokardiogrammot és echokardiogrammot készítettek.

A SARS-CoV2-fertőzés igazolása

A betegektől és gondviselőiktől orr- és szájgarati mintát vettünk, majd kvantitatív reverz-transzkriptáz PCR módszerrel vizsgáltuk. Azokat a betegeket, akiknek pozitív lett a száj- és orrgarati tesztje, igazoltan SARS-CoV-2-fertőzöttnek tekintettük.

A legutóbb diagnosztizált pácienseknél kvalitatív SARS-CoV-2-ellenes anitest- (IgM- és IgG-) kimutatást is végeztünk laterális áramlási kromatográfiás immunvizsgálattal (NADAL COVID-19 IgG/IgM Test, Nal Von Minden, Moers, Németország). Az IgM- és/vagy IgG-pozitivitást következetesen korábbi SARS-CoV-2-fertőzésnek tekintettük.

Kezelés

Az intravénás immunglobulin- (IVIG-) rezisztencia kockázatát a Kobayashi-skála szerint határoztuk meg. ²⁰ Minden beteg kapott intravénás immunglobulint 2 g/kg dózisban. A RAISE vizsgálat szerint ²⁰ a kockázatbecslés alapján a betegek napi 50-80 mg/kg aszpirint is kaptak öt napig (Kobayashi-érték < 5) vagy napi 30 mg/kg aszpirint és 2 mg/kg metilprednizolont öt napig (Kobayashi-érték ≥ 5), majd a metilprednizolont csökkenő dózisban két héten át adtuk. Az aszpirint ebben az adagban a láztalanná válás után még 48 órán át alkalmaztuk, majd további 8 hétig trombocitaaggregáció-gátló dózissal (napi 3-5 mg/kg) folytattuk. ²⁰ Az intravénás immunglobulin-rezisztencia kockázatának kitett betegek kezelési protokollját KDSS és MAS esetére is elfogadták. A kezelést akkor tekintettük hatásosnak, ha normalizálódtak a vitális paraméterek, a CRP és a vérvizsgálat leletei, valamint elmúltak a panaszok és tünetek.

Statisztikai elemzés

A Student-féle t-próbát, a χ²-próbát és a Fisher-féle egzakt próbát használtuk a folyamatos és kategorikus változók statisztikai analízisének megfelelően. A szignifikancia küszöbértékeként a 0,05-ös p-értéket határoztuk meg. Az adatokat az SPSS (20.0 verzió) és a GraphPad Prism (5.00 for Mac verzió) segítségével elemeztük. A vizsgálatot a bergamói etikai bizottság hagyta jóvá (regisztrációs szám: 37/20, 25/03/2020).

Támogató szerepe:

A vizsgálatot senki nem támogatta. A levelező szerzőnek teljes hozzáférése volt a tanulmány adataihoz, és a publikálásra való jelentkezésért övé a végső felelősség.

Eredmények

2020. február 18. és április 20. között tíz beteget (7,5 évesek [SD 3,5]; 7 fiú és 3 lány) diagnosztizáltak Kawasaki-betegséggel (incidencia: 10/hó), ők alkották a 2. csoportot. A kórházi felvételre átlagosan a lázas állapot 6. napján került sor (4-8 nap között). Öt betegnél (50%) a betegség klasszikus, öt betegnél (50%) az inkomplett formája jelentkezett. A klasszikus megjelenési formát mutató pácienseknek nem exudatív kötőhártya-gyulladása, kéz- és lábelváltozásai (azaz eritéma és/vagy enyhe duzzanat) és polimorf kiütései voltak. Az öt betegből négynél (80%) társult az ajkak és/vagy a szájüreg elváltozása, valamint a 7-es betegnek nyaki nyirokcsomó-megnagyobbodása is volt (1. táblázat).

.	.	1. beteg	2. beteg	3. beteg	4. beteg	5. beteg	6. beteg	7. beteg	8. beteg	9. beteg	10. beteg
Betegség jelentkezésének ideje	.	2020. március 17.	2020. március 27.	2020. március 28.	2020. április 3.	2020. április 3.	2020. április 4.	2020. április 6.	2020. április 10.	2020. április 11.	2020. április 14.
Életkor, év	.	8,2	7	2,9	7,7	7,5	16	5	9,2	5,5	5,5
Nem	.	Férfi	Férfi	Nő	Nő	Nő	Férfi	Férfi	Férfi	Férfi	Férfi
Kawasaki-betegség típusa	.	Inkomplett	Inkomplett	Klasszikus	Inkomplett	Inkomplett	Klasszikus	Klasszikus	Inkomplett	Klasszikus	Klasszikus
Egyéb tünetek	.	..	Hasmenés, meningeális izgalmi jelek	..	Hasmenés, meningeális izgalmi jelek	Hasmenés	Hasmenés	Meningeális izgalmi jelek	Hasmenés	Meningeális izgalmi jelek	Hasmenés, álmosság
We (mm/h)	.	..	60	39	108	97	..	51	84	81	54
Limfocitaszám (x109/l)	.	803	1060	970	930	450	790	1870	860	420	460
Hemokultúra	.	..	Steril	Steril	Steril	Steril	Steril	Steril	Steril	Steril	Steril
Mellkasröntgen	.	Tüdőgyulladás	Tüdőgyulladás	Tüdőgyulladás	Normális	Normális	Normális	Normális	Tüdőgyulladás	Normális	Tüdőgyulladás
Echokardiográfia	.	Kóros	Normális	Normális	Kóros	Kóros	Kóros	Normális	Kóros	Normális	Kóros
.	Aneurizma	> 4 mm	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	> 4 mm	Nem	Nem
.	Ejekciós frakció	48%	> 55%	> 55%	25%	30%	> 55%	> 55%	40%	> 55%	45%
.	Mitrális regurgitáció	Igen	Nem	Nem	Igen	Igen	Nem	Nem	Igen	Nem	Nem
.	Perikardiális folyadékgyülem	Igen	Nem	Nem	Igen	Igen	Igen	Nem	Nem	Nem	Nem
Kobayashi-érték ≥ 5	.	Igen (6)	Igen (6)	Nem (4)	Igen (6)	Igen (6)	Nem (3)	Nem (2)	Igen (6)	Igen (6)	Igen (6)
.	< 12 hónap	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem
.	Kawasaki-betegség tünetei a 4. napon	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem
.	CRP ≥ 10 mg/dl	Igen (0,9)	Igen (31,1)	Igen (15,2)	Igen (48,0)	Igen (52,5)	Nem (7,3)	Igen (24,0)	Igen (24,2)	Igen (24,6)	Igen (12,2)
.	Neutrofil ≥ 80%	Igen (80,0)	Igen (89,7)	Nem (77,3)	Igen (90,0)	Igen (90,5)	Nem (79,4)	Nem (77,9)	Igen (91,9)	Igen (85,5)	Igen (83,0)
.	Trombocitaszám ≤ 300 × 109/l	Igen (119)	Igen (121)	Igen (66)	Igen (142)	Igen (113)	Igen (121)	Igen (138)	Igen (192)	Igen (151)	Igen (142)
.	Nátrium ≤ 133 mEq/l	Igen (131)	Igen (130)	Igen (132)	Igen (128)	Igen (129)	Nem (135)	Nem (135)	Igen (133)	Igen (133)	Igen (122)
.	GPT ≥ 100 U/l	Nem (32)	Nem (79)	Nem (46)	Nem (82)	Nem (78)	Igen (733)	Nem (41)	Nem (63)	Nem (20)	Nem (20)
MAS		..	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Nem	Nem	Nem	Nem
18
.	Ferritin > 684 ng/ml	..	Igen (1183)	Igen (893)	Igen (1972)	Igen (3213)	Igen (2027)	Nem (199)	Nem (449)	Nem (307)	Nem (341)
.	Trombocitaszám ≤ 181 × 109/l	Igen (119)	Igen (121)	Igen (66)	Igen (142)	Igen (113)	Igen (121)	Igen (138)	Nem (192)	Igen (151)	Igen (142)
.	GOT > 48 IU/l	Nem (30)	Igen (120)	Igen (63)	Igen (174)	Igen (89)	Igen (237)	Igen (50)	Igen (51)	Nem (29)	Nem (30)
.	Triglicerid ≥ 156 mg/dl	−	Igen (434)	Igen (367)	Igen (263)	Igen (198)	..	Igen (161)	Igen (200)	Igen (171)	Nem (121)
.	Fibrinogén ≤ 360 mg/dl	Nem (465)	Nem (599)	Nem (506)	Nem (924)	Nem (759)	Igen (313)	Nem (637)	Nem (759)	Nem (759)	Nem (489)
KDSS		Nem	Nem	Nem	Igen	Igen	Igen	Nem	Igen	Nem	Igen
14
.	Hipotenzió	Nem	Nem	Nem	Igen	Igen	Igen	Nem	Igen	Nem	Igen
.	Szisztolés RR ≤ 20% bazális	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem
.	Perifériás hipoperfúzió	Nem	Nem	Nem	Igen	Igen	Nem	Nem	Igen	Nem	Igen
CK, né.: 461–71 IU/l	.	16	84	76	247	89	119	79	40	59	40
Troponin I, né.: ≤ 53 ng/l	.	111	188	−	200	3557	4906	12	36	< 3	23
proBNP, né.: 1–00 ng/l	.	1870	952	1519	2072	1665	108	347	2957	139	927
Légúti kórokozók az orrgaratmintában	.	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív
SARS-CoV-2 az orrgaratmintában	.	Negatív	Pozitív	Negatív	Negatív	Pozitív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív
SARS-CoV-2-szerológia (IgG, IgM)	.	Negatív, negatív	Pozitív, negatív	Pozitív, negatív	Pozitív, pozitív	Pozitív, pozitív	Negatív negatív	Pozitív, negatív	Pozitív, negatív	Pozitív, pozitív	Pozitív, negatív
Szerológia (betegség kezdetétől eltelt napok száma)	.	30	18	16	11	11	10	8	7	4	6
Kontakt igazolt vagy gyanús esettel	.	Nem	Igen	Nem	Nem	Igen	Nem	Igen	Nem	Igen	Igen
SARS-CoV-2 a gondviselő orrgaratmintájában	.	..	Pozitív	Negatív	Negatív	Negatív	Negatív	Pozitív	Negatív	Negatív	Pozitív
Kezelés	.	IVIG és aszpirin	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN	IVIG és aszpirin	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN	IVIG és mPDN
.	Inotrópok	Nem	Nem	Nem	Igen	Igen	Nem	Nem	Nem	Nem	Nem
.	Válasz	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen	Igen

We = Westergreen-érték; vvt-süllyedés. CRP = C-reaktív protein. MAS = makrofágaktivációs szindróma. GPT = glutamát-piruvát aminotranszferáz. GOT = glutamát-oxálacetát aminotranszferáz. KDSS = Kawasaki-sokkszindróma. Szisztolés RR = szisztolés vérnyomás. CK = kreatin-kináz. BNP = B-típusú natriuretikus peptid. né. = normálérték. SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2. IVIG = intravénás immunglobulin. mPDN = metilprednizolon. *A tesztet röviddel a nagy dózisú IVIG adása után végezték.

*A tesztet röviddel a nagy dózisú IVIG adása után végezték.

A 2. csoportban öt (50%) betegnél állapították meg az inkomplett Kawasaki-betegséget, amikor a 3 vagy kevesebb klinikai kritérium mellé további laboratóriumi kritérium (n = 1) vagy kóros echokardiográfiás lelet (n = 4) társult. Két (20%) betegnek volt bulbáris nem exudatív kötőhártya-gyulladása, ajak- és/vagy szájüregi elváltozása és polimorf kiütése. Egy (10%) betegnek volt bulbáris nem exudatív kötőhártya-gyulladása társuló polimorf kiütésekkel. Két (20%) betegnél az echokardiográfia során balkoronária-aneurizmát (> 4 mm), csökkent ejekciós frakciót (48% és 40%) és mitrális regurgitációt észleltek, valamint az 1-es betegnek perikardiális folyadékgyüleme is volt. A 2-es betegnél négy kiegészítő laboratóriumi kritérium is teljesült: hipoalbuminémia, emelkedett transzaminázszint, leukocitózis és steril pyuria.

A 4-es és 5-ös betegnek imkomplett Kawasaki-betegsége volt, ahol a nem exudatív kötőhártya-gyulladás mellé ajak- és szájüregi eltérések (4-es beteg) vagy polimorf kiütések (5-ös beteg) társultak. Ezeknél a betegeknél az echokardiográfia csökkent balkamra-funkciót, mitrális regurgitációt és perikardiális folyadékgyülemet mutatott. Ők inotróp támogatást is igényeltek. A 4-es betegnek egy már fennálló betegsége, kongenitális adrenális hiperpláziája volt.

A 2. csoport minden betegénél elvégzett mellkasi röntgenvizsgálat öt (50%) betegnél pozitív volt minimális egy- vagy kétoldali infiltrátumokra. Az 1-es és a 10-es betegnél mellkasi CT-vizsgálat is történt, amely kétoldali bazális pleuramegvastagodást igazolt. A 2-es és a 7-es betegnek meningális izgalmi jelei voltak, valamint az elektroenkefalogrammon lassú hullám ábrázolódott. A 7-es beteg lumbálpunkciója normális likvort igazolt, amelyben SARS-CoV-2-vírust sem találtak.

A 2-es csoportból öt (50%) betegnél alakult ki KDSS a hipotenzió és a perifériás hipoperfúzió jelei miatt. Két (20%) betegnek volt hasmenése és meningeális izgalmi jele, négynek (40%) csak hasmenése és kettőnek (20%) csak meningeális izgalmi jelei (1. táblázat). A vvt-süllyedés átlagosan 72 mm/h (SD 24), az átlag CRP 25 mg/dl (SD 15,3) és a ferritin átlagosan 1176 ng/ml (SD 1032) volt. A teljes vérképben az átlagos fehérvérsejtszám 10,8 × 10⁹/l (SD 6,1) volt, nyolc betegnél a neutrofilek emelkedett arányával (84,5% [SD 5,7]), nyolc betegnél limfopéniával (0,86 × 10⁹/l [SD 0,40]) és nyolc betegnél trombocitopéniával (130 × 10⁹/l [32]). Hiponatrémia (≤ 133 mEq/l) nyolc betegnél fordult elő (131 mEq/l [SD 4]) és hét páciensnél enyhén emelkedett transzaminázszintet észleltek (GOT 87 U/l [SD 70]; GPT 119 U/l [217]).

A 2-es csoport nyolc vizsgált betegéből hétnél (87%) mutattak ki hipertrigliceridémiát (239 mg/dl [SD 108]); tízből kilencnél (90%) volt magas a fibrinogénszint (621 mg/dl [182]) és nyolcnál (80%) a D-dimer (3798 ng/ml [SD 1318]). A laboratóriumi kritériumok alapján a tízből hét (70%) betegnél jósoltak intravénás immunglobulin-rezisztenciát. MAS-t tízből öt (50%) betegnél állapítottak meg. A troponin I a kilenc vizsgált betegből ötnél (55%) volt emelkedett (1004 ng/l [SD 1862]), a kreatin-kináz tízből egynél (10%) (85 IU/l [64]) és a proBNP mind a 10 betegnél (1255 ng/l [929]; 1. táblázat, 2. táblázat).

	1. csoport	2. csoport	p-érték
A jelentkezés ideje	2020. februárig	2020. március-áprilisban	Nem alkalmazható
Betegek száma	19	10	Nem alkalmazható
Életkor a megjelenéskor (év)	3,0 (2,5)	7,5 (3,5)	0,00035
Incidencia	0,3/hó	10/hó	< 0,00001
Nem	Nem alkalmazható	Nem alkalmazható	0,13
Nő	12	3	Nem alkalmazható
Férfi	7	7	Nem alkalmazható
Inkomplett Kawasaki-betegség	6/19 (31%)	5/10 (50%)	0,43
CRP, mg/dl	16,3 (8,0)	25 (15,3)	0,05
We (mm/h)	82 (29)	72 (24)	0,38
Fehérvérsejtszám (x 109/l)	19,4 (6,4)	10,8 (6,1)	0,0017
Neutrofilszám	71,9% (17,2)	84,5% (5,7)	0,034
Limocitaszám, × 109/l	3,0 (1,8)	0,86 (0,4)	0,0012
Haemoglobin, g/dl	10,8 (2,0)	11 (1,2)	0,79
Trombocitaszám, × 109/l	457 (96)	130 (32)	< 0,00001
Albumin (g/dl)	3,3 (0,5)	3,2 (0,3)	0,55
Nátrium (mEq/l)	134,7 (1,6)	130,8 (3,9)	0,0011
GOT, U/l	120 (218)	87 (70)	0,64
GPT, U/l	92 (122)	119 (217)	0,67
Ferritin, ng/ml	187 (89)	1176 (1032)	0,011
Triglicerid, mg/dl	..	239 (108)	..
Fibrinogén, mg/dl	543 (300)	621 (182)	0,51
D-dimer, ng/ml	3244 (943)	3798 (1318)	0,52
CK, IU/l	61 (28)	85 (64)	0,19
Troponin I, ng/l	..	1004 (1862)	..
proBNP, ng/l	..	1255 (929)	..
Kobayashi-érték ≥ 5	2/19 (10%)	7/10 (70%)	0,0021
MAS 18	0/10 (0%)	5/10 (50%)	0,021
KDSS 14	0/10 (0%)	5/10 (50%)	0,021
Kóros echokardiográfia	2/19 (10%)	6/10 (60%)	0,0089
Kiegészítő szteroidkezelés	4/19 (16%)	8/10 (80%)	0,0045
Inotróp kezelés	0/19 (0%)	2/10 (20%)	0,11
Kezelésre adott válasz	19/19 (100%)	10/10 (100%)	1

Az adatok átlagadatok (SD) vagy százalékos arányok (n/N; %), eltérő állítás hiányában. SARS-CoV-2 = súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2. NA = nem alkalmazható. CRP = C-reaktív protein. We = Westergreen-érték; vvt-süllyedés. GOT = glutamát-oxálacetát aminotranszferáz. GPT = glutamát-piruvát aminotranszferáz. CK = kreatin-kináz. BNP = B-típusú natriuretikus peptid. MAS = makrofágaktivációs szindróma. KDSS = Kawasaki-sokkszindróma.

A 2. csoportban a tíz betegből négynek (40%) emelkedett volt az IL-6-szintje (177,1 pg/ml [SD 137,4], normálérték (né.) < 3,4). Az NK-sejtek számát négy (40%) páciensnél határozták meg, és mindegyiküknél csökkent volt (62 [SD 35]; né. 200–600 × 10⁹/l). Az összes beteg hemokultúrája negatív volt.

Az orr- és szájgarati minta SARS-CoV-2-vizsgálata, amely 2020. február 24. óta elérhető, a 2. csoport tíz betegéből kettőnek (20%) lett pozitív (1. táblázat). Minden beteget legalább két alkalommal teszteltek. A SARS-CoV-2-ellenes antitestek szerológiai vizsgálata 2020. április 13. óta elérhető, és a 2. csoport minden betegén elvégezték. Tízből nyolc (80%) beteg IgG-pozitív volt, és háromnál az IgM is pozitív volt. A 6-os beteget, akinek negatív lett a szerológiai tesztje, röviddel azután vizsgálták, hogy nagy dózisú intravénás immunglobulin-kezelésben részesült (1. táblázat).

2020. április 14-én a bergamói XXIII. János pápa Kórház gyermekgyógyászati osztályának 31 dolgozójánál végeztek szerológiai vizsgálatot. Kilenc (29%) volt IgG-pozitív, hármuknál (10%) volt pozitív az IgM is, ami megfelel a helyi egészségügyi ellátószemélyzet várt SARS-CoV-2-fertőzési arányának. Ráadásul az 1. csoportból két beteget a járvány kezdete előtt diagnosztizáltak, és tesztelték is őket SARS-CoV-2-antitestekre, de mindketten negatívak voltak. A 2. csoport mindegyik betegét hazabocsátották, tart még trombocitaaggregáció-gátló adagban az aszpirinkezelésük, és a kontroll echokardiográfia nyolc hét után esedékes.

2015. január 1-jétől a járvány 2020. február 17-i kezdetéig 19 gyermeknél állapítottak meg Kawasaki-betegséget (incidencia 0,3/hó; átlagéletkor 3 év [SD 2,5]; 7 fiú és 12 lány); ők alkotják az 1. csoportot. A kórházi felvételre átlagosan a lázas állapot 6. napján került sor (4-11 nap között). A 19-ből 13 betegnél (68%) a betegség klasszikus, hat betegnél (31%) pedig az inkomplett formája jelentkezett. Egyik betegnél sem jelentkeztek a hipotenzió, a hipoperfúzió klinikai jelei vagy más atípusos tünetek. A laboratóriumi kritériumok alapján a 19-ből két (10%) betegnél jósoltak intravénás immunglobulin-rezisztenciát. MAS-t egyik betegnél sem állapítottak meg. A két csoport klinikai és biokémiai jellemzőinek teljes összehasonlítása a 2. táblázatban szerepel. Minden betegnél kedvező volt a kimenetel. Az 1. csoportba tartozó betegeknél befejeződött a kezelési és követési periódus, és teljes mértékben felépültek, reziduális koszorúér-aneurizma nélkül.

Az 1. csoportba az öt év alatt felfedezett 19 beteg került, míg a 2. csoportba az egy hónap alatt diagnosztizált 10 beteg tartozott (incidencia 0,3/hó v.s. 10/hó; p < 0,0001; 2. táblázat; ábra). Ahhoz, hogy kizárjuk a különböző időszakokban a sürgősségi osztályra átadott betegek számának lehetséges hatását, az incidenciát a sürgősségi osztályon ellátott betegek átlagos számára korrigálva számítottuk ki. Megállapítottuk, hogy az elmúlt öt évben, 2015. január és 2019. december között 98 572 beteget vizsgáltak, átlagosan havonta 1642-t (SD 280), szemben a vizsgálati időszakban havonta 283 beteggel, ami körülbelül hatszor kevesebb. Ezekkel a számadatokkal a Kawasaki-betegség előfordulása az 1. csoportban 0,019% volt (95% CI: −0,002…0,0019), szemben a 2. csoport 3,5%-ával (–3,5…3,6) (esélyhányados 184; p < 0,0001; ábra). A prepandemiás (1. csoport) és a pandémiás (2. csoport) időszakban a földrajzi vonzáskörzet változásának lehetséges hatásainak kizárása érdekében áttekintettük minden Kawasaki-kórban szenvedő betegünk lakóhelyét, és rajzoltunk egy beutalási térképet, amelyen látható, hogy egy kivételével mindenki Bergamo tartományból származott (p 1 függelék).

A betegség jelentkezésekor az átlagéletkor 3,0 év (SD 2,5) volt az 1. csoportban, míg 7,5 év (SD 3,5) a 2. csoportban (p = 0,0003). Az 1. csoportban a 19-ből 14 páciens volt fehér, míg a 2. csoportban a 10-ből 8. Az átlag testtömegindex (BMI) az 1. csoportban 15,93 kg/m² (SD 1,72), míg a 2. csoportban 19,11 kg/m² (SD 3,21) (p = 0,0016). Az 1. csoportban két tesztelt betegnek volt negatív a SARS-CoV-2 szerológiája, míg a 2. csoportban a tízből nyolcan pozitívak lettek (az egyik negatív páciens vizsgálata a nagy dózisú IVIG-kezelés után történt); a tízből öt (50%) betegnek volt az előzményében igazolt COVID19-beteg kontaktja. A 2. csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a fehérvérsejtszám, a limfocitaszám és a trombocitaszám az 1. csoportban észleltekhez képest (2. táblázat). A 2. csoport a súlyossági markerek emelkedett arányában is jelentősen eltért az 1. csoporttól. A 2. csoportban tízből hat (60%) betegnek volt kóros az echokardiográfiás lelete, míg az 1. csoportban a tizenkilencből csak kettőnek (10%) (p = 0,0089). A 2. csoportban öt betegnél (50%) teljesültek a KDSS és a MAS kritériumai, míg az 1. csoportban egy betegnél sem (p = 0,021). A 2. csoportban hét (70%) betegnek volt legalább 5 a Kobayashi-értéke, míg az 1. csoportban kettőnek (10%) (p = 0,0021). Az 1. csoportban négy (16%) beteg, míg a 2. csoportban nyolc (80%) beteg igényelt kiegészítő szteroidkezelést (p = 0,0045; 2. táblázat).

Megbeszélés

Annak ellenére, hogy fél évszázad telt el azóta, hogy Tomisaku Kawasaki először jelentette az általa észlelt 50 esetet Japánból, ¹²

 a Kawasaki-betegség oka továbbra is ismeretlen. A legelfogadottabb feltételezés szerint a genetikailag hajlamos egyénekben egy vagy több ismeretlen kórokozó által kiváltott kóros immunválasz, ²¹, ²², ²³ mindazonáltal a kiváltó fertőző ágensek keresése csalódást okozott. ²⁴

Japánban az 1979-ben, 1982-ben és 1986-ban feljegyzett három járvány során januárban volt a legmagasabb a Kawasaki-betegség incidenciája, ami arra utalhat, hogy a téli hónapokra jellemző faktorok válthatják ki a Kawasaki-betegséget.²⁵, ²⁶ 2010-ben a Kawasaki-betegséget illetően Japánban 100 000 5 év alatti gyermekre 239,6 eset jutott, míg az USA-ban 20,8.²⁷ Egy kétéves, Északkelet-Olaszországban végzett retrospektív felmérésben kiszámították, hogy az incidencia 14,7 eset/100 000 fő 5 évesnél fiatalabb gyermek. ²⁸ Bergamo tartományban a SARS-CoV-2-járvány idején észlelt nagyszámú Kawasaki-jellegű megbetegedésről számolunk be, amelynek havi incidenciája legalább harmincszor nagyobb, mint az előző öt évben tapasztalt havi incidencia, és egyértelműen a környékünkön először diagnosztizált COVID19-eset után kezdődött. A SARS-CoV-2 megjelenése után diagnosztizált 2. csoportban a betegek többségénél a vírus szerokonverziójának bizonyítékai láthatók.

Az elmúlt 20 évben feltételezték, hogy koronavírusok játszanak szerepet a Kawasaki-betegség patogenezisében. 2005-ben egy New Haven-i csoport (CT, USA) ²⁹ egy új humán koronavírust (New Haven koronavírus; HCoV-NH) azonosított RT-PCR módszerrel tizenegy Kawasaki-betegségben szenvedő beteg közül nyolcnak a légúti váladékában, míg a kontrollcsoportban huszonkettőből csak egynél. Szerológiai vizsgálatot nem végeztek. Ezt a jelentést vegyes érdeklődést és szkepticizmust kifejező kommentárok követték.³⁰ Az összefüggés ellen egy japán csoport érvelt, akik egy retrospektív tanulmányt végeztek ³¹, ³², ³³ 19 Kawasaki-kóros gyermek és a kontrollcsoportot alkotó 208 légúti fertőzésben szenvedő gyermek orrgarati mintáin. A HCoV-NH RNS-szekvenciáját a kontrollcsoportban öt (2%) betegnél mutatták ki, míg a Kawasaki-betegségben szenvedők közül egynél sem.

Egy másik japán csoport szerológiai vizsgálatokkal tárta fel a kapcsolatot a Kawasaki-betegség és két különféle koronavírus (HCoV-NL63 és HCoV-229E) között. Az immunfluoreszcens vizsgálat nem mutatott különbséget a betegek és a kontrollok HCoV-NL63-ellenes antitest-pozitivitását illetően, ám a HCoV-229E-ellenes antitest-pozitivitás magasabb volt a Kawasaki-kóros páciensek között.³⁴ Tekintettel a betegség patogenezisére, a szerológiai vizsgálat megbízhatóbb módszernek tűnik a fertőzés okának felderítésében, mint az RT-PCR. Ez arra utal, hogy a koronavírus család képviselheti a Kawasaki-betegség egyik kiváltó okát, a SARS-CoV-2 pedig egy különösen virulens törzs, amely erős immunválaszt képes kiváltani a gazdaszervezetben.

Ebben a tanulmányban a COVID19-pandémia alatt Kawasaki-betegséggel diagnosztizált páciensek klinikai és biokémiai jellemzői eltérnek a korábbi betegcsoportunknál tapasztaltaktól, ezért ezeket Kawasaki-jellegű betegségnek minősítettük. Klinikum szempontjából idősebbek voltak, légző- és emésztőszervrendszeri érintettségük, meningeális izgalmi jeleik, valamint szív- és érrendszeri érintettségre utaló tüneteik voltak. A biokémiai paramétereikben volt leukopénia jelzett limfopéniával, trombocitopénia, emelkedett ferritinszint, valamint myocarditisre utaló eltérések. Hasonló klinikai jellemzői vannak a COVID19-betegeknek is.⁴ Ráadásul ezeknek a betegeknek súlyosabb volt a kórlefolyásuk IVIG-rezisztenciával, kiegészítő szteroidkezelés szükségességével, a MAS biokémiai bizonyítékával és a KDSS klinikai jeleivel.

A SARS-CoV-2 proinflammatorikus hatásáról azoknál a felnőtteknél számoltak be, akiknél a COVID19 legsúlyosabb légúti szövődményei jelentkeztek.³⁵, ³⁶ Közülük sok betegnél a citokinviharra jellemző eltérések voltak jelen, például láz, limfopénia, emelkedett transzamináz-, laktátdehidrogenáz-, D-dimer- és ferritinszint, összhangban a makrofágaktivációs szindrómával.¹¹, ³⁵, ³⁷

Hasonlóképpen a MAS a citokinvihar egyik formája, amely a Kawasaki-betegségben szenvedő betegeket is érintheti. ⁹, ¹⁵

Mindezen tényezők alátámasztották a kiegészítő szteroidkezelés szükségességét. Tapasztalataink szerint ez a kezelés hatékony és biztonságos, és ezt figyelembe kellene venniük azoknak az orvosoknak, akik Kawasaki-jellegű megbetegedéseket kezelnek a COVID19-pandémia kapcsán.

A 2. csoport tíz betegéből nyolcnál bizonyította a SARS-CoV-2-ellenes antitestek jelenléte a vírussal történt találkozást. Lehetséges, hogy a két, negatív szerológiájú betegnél zavaró tényezők játszottak szerepet. Az egyiküket a nagy dózisú IVIG-infúzió után tesztelték. Ráadásul a beszámolók szerint a kvalitatív antitestvizsgálatoknak 95%-os a szenzitivitásuk és 85-90%-os a specificitásuk az orrgarati mintából végzett PCR-hez képest. Az is lehetséges, hogy ennél a betegnél a Kawasaki-betegség szokásos megjelenési formája alakult ki, a SARS-CoV-2-járványtól függetlenül, ahogy az az előző években is látható. A 2. csoportban csak két betegnél lett pozitív az orr- és szájgarati minta SARS-CoV-2-vizsgálata. Ez a lelet és az IgG-pozitivitás arra utal, hogy a primer fertőzéshez képest későn jelentkezik a betegség, a gazdaszervezet immunválaszának következtében. Ez lehet az oka annak, hogy korábban nem tudtak aktív vírusfertőzést kimutatni ennél a betegségnél. Mindezek az eredmények és megfontolások alátámasztják azt a feltételezést, miszerint a SARS-CoV-2 elleni immunválasz felelős egy Kawasaki-jellegű betegség kialakulásáért az arra fogékony betegekben.

Úgy hisszük, hogy ezen eredményeknek jelentősek a közegészségügyi következményei. A SARS-CoV-2 és a Kawasaki-jellegű betegség közötti összefüggést figyelembe kell venni a gyermekpopuláció társadalmi reintegrációs politikájának mérlegelésekor. Mindazonáltal az itt leírt Kawasaki-jellegű betegség ritka állapot marad, amely valószínűleg ezerből nem több mint egy SARS-CoV-2-fertőzött gyermeket érint. Ez a becslés a régiónkban észlelt esetek korlátozott adatain alapul.

A tanulmány korlátja, hogy viszonylag kis számú az esetsorozat, és nagyobb csoportokban is megerősítést igényel. Genetikai vizsgálatokat szükséges végezni annak vizsgálatára, hogy a betegek mennyire fogékonyak arra, hogy SARS-CoV-2 hatására ez a betegség kialakuljon. Ennek ellenére jelentettük, hogy az olaszországi Bergamo tartományban szoros összefüggés van a Kawasaki-jellegű megbetegedés halmozódása és a SARS-CoV-2-járvány között. A vírus elterjedése után Kawasaki-jellegű betegséggel diagnosztizált pácienseknél súlyosabb volt a kórlefolyás, beleértve a Kawasaki-sokkszindróma és a makrofágaktivációs szindróma jelentkezését és a kiegészítő szteroidkezelés szükségességét. A SARS-CoV-2 járvány sújtotta országokban a Kawasaki-jellegű betegség hasonló halmozódása várható.

Közreműködők

LV és LD’A jelentősen hozzájárultak a munka megtervezéséhez. LV és AM készítették a tanulmányt. LV, AM, AG, LM, MR, MC, EB és LD’A hagyta végleg jóvá a cikk közzétételét. LV, AM, AG, LM, MR, MC, EB és LD’A felelősséget vállalt a munkáért minden tekintetben, biztosítva ezzel, hogy a munka bármely részének pontosságára és teljességére vonatkozó kérdések megfelelően megvizsgálásra és megoldásra kerültek. AM, AG, LM, MR, MC és EB gyűjtötte, elemezte vagy értelmezte a cikk adatait. AG, LM, MR, MC és EB a fontos szellemi tartalom szempontjából kritikusan felülvizsgálta a cikket. LD’A elkészítette a végleges tervezetet, és kritikusan felülvizsgálta a cikket a fontos szellemi tartalom szempontjából.

Összeférhetetlenségi nyilatkozatok

Kijelentjük, hogy a szerzőknél nem áll fenn összeférhetetlenség, és nem részesültek pénzügyi támogatásban.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Giulia Quattrocchi és Angela Amoroso segítségét a betegek adatainak begyűjtésében.

Irodalomjegyzék

1. Ministero della Salute. Nuovo coronavirus: cosa c’è da sapere. http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/ (accessed April 15, 2020).
2. Flaxman S, Mishra S, Gandy A, et al. Estimating the number of infections and the impact of nonpharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries. https://www.imperial.ac.uk/ mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-13-europe- npi-impact/ (accessed March 30, 2020).
3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020; 382: 727–33. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395: 497–506.
4. Yonker LM, Shen K, Kinane TB. Lessons unfolding from pediatric cases of COVID-19 disease caused by SARS-CoV-2 infection.Pediatr Pulmonol 2020; 55: 1085–86.
5. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 2020; published online March 16. DOI:10.1542/peds.2020-0702.
6. Nicastro E, Mazza A, Gervasoni A, Di Giorgio A, D’Antiga L. A pediatric emergency department protocol to avoid intra-hospital dispersal of SARS-CoV-2 during the outbreak in Bergamo, Italy. J Pediatr 2020; published online April 21. DOI:10.1016/ j.jpeds.2020.04.026.
7. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 2020;158: 1831–33.
8. Henderson LA, Canna SW, Schulert GS, et al. On the alert for cytokine storm: immunopathology in COVID-19. Arthritis Rheumatol2020; published online April 15. DOI:10.1002/art.41285.
9. D’Antiga L. Coronaviruses and immunosuppressed patients. The facts during the third epidemic. Liver Transpl 2020; published online March 20. DOI:10.1002/lt.25756.
10. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395: 1033–34.
11. Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, Shigematsu I, Yanagawa H. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 1974; 54: 271–76.
12. Kato H, Sugimura T, Akagi T, et al. Long-term consequences of Kawasaki disease. A 10- to 21-year follow-up study of 594 patients.Circulation 1996; 94: 1379–85.
13. Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics 2009; 123: e783–89. Wang W, Gong F, Zhu W, Fu S, Zhang Q. Macrophage activation syndrome in Kawasaki disease: more common than we thought?Semin Arthritis Rheum 2015; 44: 405–10.
14. Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder? Int J Rheum Dis 2018; 21: 20–25.
15. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation 2017; 135: e927–99.
16. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2016; 75: 481–89.
17. García-Pavón S, Yamazaki-Nakashimada MA, Báez M, Borjas-Aguilar KL, Murata C. Kawasaki disease complicated with macrophage activation syndrome: a systematic review. J Pediatr Hematol Oncol 2017; 39: 445–51.
18. Kobayashi T, Saji T, Otani T, et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label, blinded-endpoints trial. Lancet 2012; 379: 1613–20.
19. Shulman ST, Rowley AH. Kawasaki disease: insights into pathogenesis and approaches to treatment. Nat Rev Rheumatol 2015;11: 475–82.
20. Nakamura Y. Kawasaki disease: epidemiology and the lessons from it. Int J Rheum Dis 2018; 21: 16–19.
21. Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R, et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: results of the 2009-2010 nationwide survey. J Epidemiol 2012; 22: 216–21.
22. Yim D, Curtis N, Cheung M, Burgner D. Update on Kawasaki disease: epidemiology, aetiology and pathogenesis. J Paediatr Child Health 2013; 49: 704–08.
23. Makino N, Nakamura Y, Yashiro M, et al. Descriptive epidemiology of Kawasaki disease in Japan, 2011–2012: from the results of the 22nd nationwide survey. J Epidemiol 2015; 25: 239–45.
24. Onouchi Y. The genetics of Kawasaki disease. Int J Rheum Dis 2018;21: 26–30.
25. Holman RC, Belay ED, Christensen KY, Folkema AM, Steiner CA, Schonberger LB. Hospitalizations for Kawasaki syndrome among children in the United States, 1997–2007. Pediatr Infect Dis J 2010;29: 483–88.
26. Marchesi A, Tarissi de Jacobis I, Rigante D, et al. Kawasaki disease: guidelines of the Italian Society of Pediatrics, part I – definition, epidemiology, etiopathogenesis, clinical expression and management of the acute phase. Ital J Pediatr 2018; 44: 102.
27. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, Ferguson D, Landry ML, Kahn JS. Association between a novel human coronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis 2005; 191: 499–502.
28. McIntosh K. Coronaviruses in the limelight. J Infect Dis 2005; 191: 489–91.
29. Ebihara T, Endo R, Ma X, Ishiguro N, Kikuta H. Lack of association between New Haven coronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis2005; 192: 351–52.
30. Esper F, Shapiro ED, Landry ML, Kahn JS. Reply to van der Hoek and Berkhout, Ebihara et al., and Belay et al. J Infect Dis 2005; 192: 353
31. Turnier JL, Anderson MS, Heizer HR, Jone PN, Glodé MP, Dominguez SR. Concurrent respiratory viruses and Kawasaki disease. Pediatrics 2015; 136: e609–14.
32. Shirato K, Imada Y, Kawase M, Nakagaki K, Matsuyama S, Taguchi F. Possible involvement of infection with human coronavirus 229E, but not NL63, in Kawasaki disease. J Med Virol2014; 86: 2146–53.
33. McGonagle D, Sharif K, O’Regan A, Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in COVID-19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun Rev2020; published online April 3. DOI:10.1016/j.autrev.2020.102537.
34. Molloy EJ, Bearer CF. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. Pediatr Res 2020; published online April 3. DOI:10.1038/s41390-020-0881-y.
35. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054–62.

További információ a Kawasaki-jellegű megbetegedésről itt.