Eredeti cikk dátuma: 2020. március 27.
Eredeti cikk címe: https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention
Eredeti cikk szerzői: Kenneth McIntosh, MD
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention
Fordító(k): dr. Kiss Fruzsina, dr. Molnár Zsanett
Lektor(ok): dr. Gampe Nóra
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


BEVEZETÉS

A koronavírusok fontos emberi és állati kórokozók. Járványos időszakban, felnőttek körében, a közösségben szerzett felső légúti fertőzések egyharmadát okozzák, és nagy valószínűséggel a gyermekek és felnőttek között előforduló súlyos légúti fertőzésekben is szerepet játszanak. Továbbá, az is elképzelhető, hogy csecsemők és gyermekek esetében bizonyos koronavírusok hasmenést okoznak. A központi idegrendszert érintő megbetegedéseknél is felmerült oki szerepe, ez azonban még nem bizonyított, kivéve egy esetet, ahol súlyos immunhiányos újszülöttnél fordult elő encephalitis. (lásd lent Neurológiai betegségek)

A közösségben szerzett koronavírusok mikrobiológiáját, epidemiológiáját, klinikai megjelenését, diagnosztikáját, kezelését és megelőzését mutatjuk itt be.  A súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírust (SARS-CoV), a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírust (MERS-CoV)  és az új koronavírus betegséget (COVID19) külön tárgyaljuk. (Lásd Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) és Közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírus: Virológia, patogenezis, epidemiológia és Új koronavírus betegség (COVID19).)

AZ ÚJ KORONAVÍRUS BETEGSÉG (COVID19) PANDÉMIA

2019. végén, a kínai Hubei tartomány egyik városban, Vuhanban egy új – előzetesen 2019-nCoV-nek nevezett – koronavírust azonosítottak csoportos tüdőgyulladásos megbetegedések okozójaként. Ez később egész Kínában, majd máshol is megjelent, és globális egészségügyi veszélyhelyzet alakult ki. 2020 februárjában az Egészségügyi Világszervezet (WHO) COVID19-nek nevezte el a betegséget, mely a koronavírus betegség 2019. (coronavirus disease 2019) rövidítése [1]. A COVID19-ről más fejezetben részletesebben lesz szó. (Lásd fent Új koronavírus betegség 2019 (COVID19).)

VIROLÓGIA

A koronavírusok családja a Nidovirales rendbe tartozik, az elnevezés a fészkes elrendezésű szubgenomikus mRNS szintézisre utal (latin-nido, angol-nest, magyar-fészek). A koronavírusok alcsaládja további négy nemzetségre osztható: az alpha, beta, gamma és delta koronavírusokra. Az emberi koronavírusok (HCoVs) ezek közül két nemzetségben találhatók meg: az alphakoronavírusok közé tartozik a HCoV-229E és a HCoV-NL63, a betakoronavírusok közé tartozik a HCoV-HKU1, a HCoV-OC43, a közel-keleti légzőszervi szindrómát okozó koronavírus (MERS-CoV), valamint a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus (SARS-CoV) (1.ábra) [2,3].

1. kép A koronavírus elektonmikroszkópos képe

A vírus szerkezete—A koronavírusok közepes, burokkal rendelkező, pozitív szálú RNS vírusok. Nevüket a jellegzetes, napkoronára emlékeztető elektronmikroszkópos képükről kapták (1.kép)[4,5]. Az RNS vírusok közül ennek van a legnagyobb genomja, mérete: 27-32 kb. A gazdasejtből származó membrán (peplon), melynek felszínéről glikoprotein tüskék nyúlnak a külvilág felé, körbeveszi a vírusgenomot. A genom a nukleokapszidban helyezkedik el, amely relaxált állapotban helikális, azonban a virion a másodlagos csavarulatok révén gömb alakot vesz fel (2.ábra) A virális RNS replikációja a gazdasejt citoplazmájában egy egyedülálló  mechanizmussal megy végbe, mely során az RNS polimeráz a leader szekvenciához kötődik, majd leválik arról és más helyre bekötődve folytatja a szintézist, lehetővé téve sokféle mRNS molekula létrejöttét azonos 3’ véggel (nested-set). A genom négy vagy öt strukturális fehérjét kódol, ezek az S, M, N, HE, és E. A HCoV-229E, a HCoV-NL63 és a SARS koronavírusok négy génnel rendelkeznek, melyek az S, M, N és E fehérjéket kódolják, a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 pedig egy ötödik gént is tartalmaz, mely a HE fehérjét kódolja [6].

2. ábra A koronavírus fő szerkezeti fehérjéinek sematikus ábrája

●  A spike (S) protein a vírusburok felszínéről a külvilág felé nyúlik, ez adja jellegzetes tüskés külsőt (koronát). Ez nagy mértékben glikozilált, valószínűleg homotrimer formájában, és a sejtfelszíni receptorhoz való kötődésért, valamint a membránfúzióért felelős. Az S proteinen találhatók azok a fő antigének, melyek stimulálják a neutralizáló antitesteket, és fontos célpontjai a citotoxikus limfocitáknak [7]. A receptorokról lentebb lesz még szó. (Lásd lent Virális szerotípusok)

● A membrán (M) protein egy rövid N-terminális domain-nel rendelkezik, mely a burok felszínéről a külvilág felé nyúlik, háromszor áthatolva a burok lipid kettősrétegén, egy hosszú C-terminális részt hagyva a burkon belül. Az M-proteinnek fontos szerepe van a vírus összeépülésében.

● A nukleokapszid protein (N) az RNS-sel kapcsolódva alkotja a nukleokapszidot. Szerepet játszhat a virális RNS szintézisének szabályozásában, valamint az M-proteinnel is kölcsönhatásba léphet a vírus kiszabadulása során [8,9] Az N-proteinen azonosítottak olyan részeket, melyeket a citotoxikus T-limfociták felismernek.[10]

●  A hemagglutinin észteráz glikoprotein (HE) csak a betakoronavírusokban, a HCoV-OC43-ban és a HKU1-ben van jelen (Lásd lent A vírus szerotípusai)  A hemagglutinin rész a gazdasejt felszínén lévő sziálsavhoz kötődik, lehetővé téve ezzel a kezdeti abszorpciót a vírus és a sejtmembrán között. Az észteráz acetil-csoportokat hasít le a sziélsavról. A koronavírusok HE génjének szekvenciája hasonlóságot mutat az influenza C vírus HE glikoproteinjével és lehetséges, hogy korábban rekombináció történt a két vírus között [11].

● A kis burokfehérje (E) C-terminális része a burkon belül marad, majd vagy áthalad a burkon, vagy visszahajlik és az N-terminális rész belülre nyúlik.  Funkciója nem ismert, bár a SARS-CoV esetén az E-protein az M- és N-proteinekkel együtt részt vesz az összeépülésben valamint a sejtből való kiszabadulásban [12].

A vírus szerotípusai—A koronavírusok széles körben előfordulnak madarak és emlősök között, a legtöbbféle szerotípus a denevérekben fordul elő.[13]

 Az állati és emberi koronavírusok négy különböző nemzetségben vannak jelen (1.ábra) [2,3]. Öt non-SARS koronavírus szerotípust hoztak összefüggésbe humán betegségekkel: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1 és egy új koronavírus (MERS-CoV), mely 2012-ben jelent meg.

1. ábra Koronavírus filogenetikai fa

koronavírusok - filogenetikai fa

●  Az alphakoronavírus nemzetség két humán speciest foglal magába, a HCoV-229E-t és a HCoV-NL63-t. A HCoV-229E  receptora csakúgy, mint számos állati alphakoronavírusé az aminopeptidáz N (APN). Ezzel ellentétben a HCoV-NL63 receptora a SARS-CoV-hez (betakoronavírus) hasonlóan, az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE2). Fontos állati alphakoronavírusok a sertések fertőző gastroenteritis vírusa és a macskák fertőző peritonitis vírusa. Az alphakoronavírusok közé számos denevéreket fertőző koronavírus is tartozik.

●  A betakoronavírusok közé tartozó két nem SARS humán faj, a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 rendelkezik hemagglutinin észteráz aktivitással és a receptorai valószínűleg sziálsav-maradékok [16]. Ez a nemzetség több, denevéreket fertőző vírusokat is tartalmaz, mint a MERS-CoV [17,18], és a SARS-CoV, bár az utóbbi kettő genetikailag valamelyest különbözik a HCoV-OC43-tól és a HCoV-HKU1-től (1.ábra) [17,18].

Fontos állati betakoronavírusok az egérhepatitis vírus, mely a virális hepatitis valamint a demyelinizáló központi idegrendszeri betegség laboratóriumi modellje, és a borjú koronavírus, a szarvasmarhák hasmenését okozó vírus. A borjú koronavírus és a HcoV-OC43 annyira hasonlít egymásra, hogy egy fajként is szokták emlegetni, betakoronavírus1-ként [19]. A HCoV-OC43-ról azt feltételezik, hogy 1900. körül kerülhetett egyik állati gazdaszervezetről a másikra [20].

● A gammakoronavírus nemzetség elsősorban madár koronavírusokat tartalmaz, a legjelentősebb a csirkék fertőző bronchitisét okozó vírus. Ez állatorvosi szempontból egy fontos pathogén a légúti és a szaporító szervek betegségét okozza.

● A deltakoronavírus genusba nemrég felfedezett madár koronavírusok tartoznak, melyeket különböző énekesmadár fajokban találtak.

A közösségben szerzett humán koronavírusok (HCoV-OC43, HCoV-NE63, HCoV-HKU1, és HCoV-229E) nehezen tenyészthetők szövetkultúrán és ez mindezidáig meggátolta azok vizsgálatát. A HCoV-229E-t és a HCoV-OC43-t az 1960-as években fedezték fel és önkénteseken vizsgálták, akiknél közönséges náthát idéztek elő. [4,21-23]. Az 1970-es és 1980-as évekből származó tanulmányokban összefüggésbe hozták őket a téli időszakban előforduló felső légúti fertőzések egyharmadával, a felnőttek körében előforduló megfázásos megbetegedések 5-10%-ával és gyermekeknél előforduló alsó légúti megbetegedések egy részével [24-26].

A SARS 2002-es megjelenéséig, valamint a molekuláris diagnosztikai módszerek fejlődéséig nem sok további információ derült ki. Ezt követően a HCoV-NL63-t és HCoV-HKU1-t gyorsan felfedezték és azt találták, hogy ezek világszerte előfordulnak [27-30]. A polimeráz láncreakció mind a négy humán koronavírus diagnosztikájában használható és ez a technika lehetővé teheti az alaposabb vizsgálatukat epidemiológiai és pathogenetikai szempontból.

(Lásd lent Diagnózis résznél).

EPIDEMIOLÓGIA

Szezonalitás – a közösségben szerzett koronavírusok mindenütt jelen vannak, a kutatók bárhol vizsgálták őket, kimutathatóak voltak. Mérsékelt éghajlaton a koronavírus okozta légúti fertőzések elsősorban télen fordulnak elő, bár kisebb kiugrások néha ősszel vagy tavasszal is előfordulnak, és a fertőzések az év bármelyik szakaszában jelentkezhetnek [25,31,32].  A kínai Guangzhouban kórházba került gyermekekről készült hétéves tanulmányban a szubtrópusi régióban szezonalitást írnak le, járvány-kitörésekkel az év bármelyik időszakában, de túlnyomórészt tavasszal és ősszel [33]. Más kutatásokban a HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-229E és a HCoV-HKU1 kiszámíthatatlanul jelennek meg bizonyos években és a világ bizonyos részeiben [26,32-34].  Az ilyen felmérések szerint szinte kivétel nélkül a négy törzs közül a leggyakoribb a HCoV-OC43, ezt követi a HCoV-NL63, de a különféle törzsek előfordulása egy adott évben gyakran kiszámíthatatlan.

Egy Skóciában, akut légzőszervi betegségben szenvedő felnőttek és gyermekek körében végzett kiterjedt polimeráz láncreakción (PCR) alapuló vizsgálat, melyben kilenc év alatt több mint 44 000 alkalommal végeztek mintavételt, adhat némi képet a mérsékelt éghajlaton az előfordulási gyakoriságról és a közösségben szerzett HCoV-fertőzések szezonalitásáról más légzőszervi vírusokkal összehasonlítva [35].

A HCoV fertőzések leggyakoribb télen voltak, minden korcsoportban eloszlottak, és kevésbé voltak gyakoriak, mint a rhinovírus, az influenza vagy RSV (respiratory syncytial virus) által okozott fertőzések, de gyakoribbak voltak, mint más légúti vírusok;  a felülfertőződések viszonylag gyakoriak voltak, különösen kisgyermekekben.  

A norvég Sør Trøndelag megye, mely egy körülbelül 59 000 gyermekkel rendelkező régió, egyedüli kórházában akut légzőszervi betegség miatt felvett, 16 év alatti gyermekek körében végzett kilenc éves felmérés esetében azt találták, hogy a HCoV-OC43 és a HCoV-NL63 volt a leggyakrabban kimutatható és minden második télen epidemikus volt, továbbá azt is megállapították, hogy a HCoV-HKU-1 volt a leggyakrabban kimutatható azokban az években, amikor a HCoV-OC43 és a HCoV-NL63 nem volt kimutatható és a 229E pedig nem volt gyakori [34].

 A kórházi ellátást igénylő HCoV-vel összefüggő alsó légúti fertőzések száma az öt év alatti lakosságnál évente 1000 gyermekenként 1,5 esetet jelentett.

Terjedési módok – A légzőrendszeri koronavírusok valószínűleg hasonlóan terjednek, mint a rhinovírusok, a fertőzött váladékokkal történő közvetlen érintkezés útján vagy nagy aeroszolcseppekkel.  Az immunitás a fertőzés után hamar kialakul, de az idő múlásával fokozatosan csökken.  Az újrafertőződés gyakori, feltehetően a csökkenő immunitás miatt, de lehetséges a fajonkénti antigén eltérés miatt is [36].  Kórházi körülmények között, a gyermekek körében való terjedés valószínűleg a fertőzött gondozóik miatt jelentkezik [37]. 

 A járványok gyakoriak az idősotthonokban [38].A közel-keleti légzőszervi szindróma és a súlyos akut légzőszervi szindróma egyaránt zoonózis.  Az állatokat, melyek érintettek ezekben a fertőzésekben részletesen külön-külön tárgyaljuk. 

 (Lásd: „Közel-Kelet légzőszervi szindróma coronavírus: Virológia, 

patogenezis és epidemiológia “szakasz  „Lehetséges átviteli források és módok” és a „Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)” és a „Köztes gazda és rezervoár” szakasz.)    

KLINIKAI TÜNETEK

A következőkben a közösségben szerzett humán koronavírusok (HCoV) által okozott fertőzések klinikai tünetei kerülnek bemutatásra, az új koronavírus betegség (COVID19), a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírus (MERS-CoV) és súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírust (SARS-CoV) külön tárgyaljuk.  (Lásd „Új koronavírus betegség 2019 (COVID19) “és” Közel-Kelet légzőszervi szindróma koronavírus: Klinikai megnyilvánulások és diagnózis “szakasz  „Klinikai megnyilvánulások” és „Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)” szakasz, „Klinikai tünetek”.)  

Légzőrendszer – Önkéntes vizsgálatokban bizonyították, hogy a HCoV-229E és a HCoV-OC43 emberi pathogének, hasonlóan más kevésbé jól karakterizált koronavírus törzsekhez, jól reprodukálhatóan okoztak rhinovírusok által kiváltotthoz nagyon hasonló megfázást , olyan felső légúti tünetekkel, mint például az orrdugulás és az orrfolyás [23,39].  Feltételezik, hogy a HCoV-NL63 és a HCoV-HKU1 hasonló patogenitással rendelkezik, de erre nincs bizonyíték. Ezen felül, polimeráz láncreakcióval (PCR) tesztelve, bármely korosztályú tünetmentes egyének időszakosan hordozhatnak koronavírusokat.

Az emberi koronavírusok felnőttekben valószínűleg az összes akut felső légúti fertőzés 5-10%-áért felelősek [26], olyan járványkitörésekkel, amelyek során a légzőszervi fertőzések 25–35 százaléka egyetlen fajnak tulajdonítható.  A rhinovírusokhoz hasonlóan  a koronavírusok kimutathatók a középfül váladékában, és a gyermekeknél jelentkező  heveny középfülgyulladás fontos virális okai között szerepelnek [40].  Légúti fertőzéseket vizsgáló tanulmányokban, melyben tünetmentes csecsemőket és gyermekeket vizsgáltak, azt találták, hogy a koronavírusok, a rhinovírusokhoz hasonlóan, gyakran más légúti vírusokkal együtt fertőznek, és gyakran légzőszervi tünetek hiányában is megtalálhatók, ami arra utal, hogy habár gyakoriak, patogenitásuk egészséges csecsemőkben és a gyermekekben alacsony [34,41].  

Egy átfogó tanulmányban, ahol az orr-garatból leszívott váladékban található virális RNS koncentrációját mérték (a PCR ciklus küszöbértékét használva), a többváltozós elemzés szignifikáns összefüggést mutatott a magas HCoV RNS – koncentráció (ciklusküszöb <28) és a légzőszervi betegség (összehasonlítva a tünetmentes kontrollal) valamint a koinfekció hiányával [34]. (Lásd: “Epidemiológia, klinikai megnyilvánulások és patogenezis rinovírusfertőzések “és” Akut középfülgyulladás gyermekeknél: Epidemiológia, mikrobiológia és szövődmények “szakasz  „Vírusos kórokozók”.)  

A koronavírusfertőzéseket a súlyosabb légzőszervi betegségekkel is összekapcsolják.  A közösségben szerzett tüdőgyulladással diagnosztizált felnőttek körében, ahol a koronavírusokat PCR-el detektálják, olyan gyakorisággal fordultak elő, amely hasonló vagy kissé alacsonyabb, mint a többi légzőszervi vírus, mint például influenzavírus, rhinovírus és RSV esetén.  Kóroktani szerepük nem tisztázott, részben azért, mert egyéb patogének is gyakran kimutathatók voltak.

 Három vizsgálatban egészséges felnőttekből egyidejűleg mintavétel történt.  Az egyik vizsgálatban a koronavírusokat gyakrabban fedezték fel a tüdőgyulladásban szenvedőknél (13 százalék), mint az egészséges kontrollokban (4 százalék), bár a koronavírusokat egyaránt kimutatták azon betegek egy jelentős hányadánál is, akiknek nem tüdőgyulladásos alsó légúti fertőzésük volt (10 százalék) [42].  Egy harmadik tanulmányban, amelyben 3104 felnőttet vontak be Európában kettő és fél év alatt alsó légúti fertőzésben szenvedő betegektől (beleértve a közösségben szerzett tüdőgyulladást és a köhögést tüdőgyulladás nélkül is) vettek mintát [43].  A HCoV volt a harmadik leggyakoribb vírus, amelyet kimutattak (a rhinovírus és influenzavírus után), és szignifikánsan gyakrabban fordult elő, mint az egészséges kontrollokban.  Egy másik tanulmányban az esetszám kicsi volt és a koronavírusok kimutathatóságának különbsége a közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő felnőttek és tünetmentes egyének között nem volt szignifikáns [44].  

A HCoV-OC43 a  járó- és fekvőbeteg fertőzések aránya háromszor alacsonyabb volt, mint a HCoV-229E esetében, ami arra utal, hogy a HCoV-OC43-nak nagyobb klinikai hatása lehet.  A súlyos akut légzőszervi fertőzések egy másik vizsgálata 2010 és 2014 között az Egyesült Államokban, Arizonában, az influenzavírust találta a leggyakoribbnak (50 eset), amelyet a humán metapneumovírus (25 eset), parainfluenzavírusok (20 eset), koronavírusok (16 eset) és RSV (11 eset) követett; a koronavírusok között a HCoV-OC43 volt túlsúlyban [45].  További információk a koronavírusok szerepéről felnőttek akut légzőszervi betegségeiben egy négyéves kohort tanulmányból származik, amely összehasonlította a HCoV-229E-t a HCoV-OC43-val [46].

Az idősebb felnőtt betegek körében egyre több bizonyíték van arra, hogy a koronavírusok fontos okai az influenza-szerű betegségnek, a krónikus hörghurut akut exacerbációjának és a tüdőgyulladásnak, ahol gyakoriságuk alacsonyabb, mint az influenza és RSV, de hasonló a rhinovírusokéhoz [47-50].  A HCoV-OC43 által okozott légzőrendszeri betegség számos kitörését leírták a hosszú távú gondozó intézményekben élő idősebb felnőttek körében [51,52], ahol az esethalálozási arány 8 százalék. Az akut légzőszervi distressz szindróma egy végzetes esetéről is beszámoltak egy alapbetegség nélküli 76 éves nő esetében, melyet egyedül HCoV-NL63 fertőzés okozott [53].

A New York városában HCoV-fertőzéssel és légúti betegséggel kórházba került gyermekek többsége öt év alatti volt, és olyan alapbetegségeik voltak, mint például szívbetegség, krónikus tüdőbetegség vagy veleszületett rendellenességek [54].

A koronavírusokat krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációjával küzdő felnőttek 4-6%-ánál találták meg (ritkábban, mint a rhinovírusok és a RSV; ugyanolyan gyakori, vagy valamivel ritkábban, mint az influenza; és gyakrabban, mint a parainfluenzavírusok, a humán metapneumovírusok és az adenovírusok) [55]. Egy időben az akut asztma rohamokkal is összekötötték őket, mind a gyermekek, mind a felnőttek körében [56-58]. Különböző arányban (2-től 8%-ig) található meg a közösség által szerzett tüdőgyulladással kórházban kezelt újszülöttek, csecsemők és kisgyermekek között és még gyakrabban fedezték fel járóbetegek alsó légúti betegségeiben [24,59,60]. Az újszülött intenzív osztályokon a nozokomiális fertőzések egyik fontos oka is [61].  Az egyik legújabban felfedezett humán koronavírus, a HCoV-NL63-t a gyermekek krupp betegségével állhat kapcsolatban [54,62,63].

A koronavírusok valószínűleg tüdőgyulladást okoznak immunkomprimált egyénekben is, beleértve a HIV-fertőzött felnőtteket is [64-67].  Huszonnyolc HCoV-fertőzött és hematopoietikus sejtátültetésen (HCT) átesett alanyt hasonlítottak össze influenzavírussal,  RSV-vel és parainfluenzavírus fertőzött HCT-betegekkel ugyanabból a központból [68]. Minden vírus kimutatható volt a bronchoalveoláris mosófolyadék mintáiban.  A többváltozós statisztikai modellekben nem tapasztaltak különbségeket a HCoV-fertőzött és a többi légzőszervi vírussal fertőzött betegek túlélése között.  Vannak bizonyítékok a koronavírus fertőzés és az akut kilökődés valamint a tüdőben kialakuló bronchiolitis obliterans szindróma között is transzplantáción átesett betegek esetében, bár az összefüggés kevésbé egyértelmű, mint a többi légzőszervi vírus esetében [69]. (Lásd “Parainfluenza vírusok felnőttekben” és „Gyermekek parainfluenzavírusai” és „ Tüdőtranszplantációt követő vírusfertőzések” ‘Kilökődés’ szakasza.)

A COVID19, a MERS-CoV és a SARS-CoV klinikai tüneteit külön tárgyaljuk. (Lásd „Új koronavírus betegség 2019 (COVID19) ” szakasz, „ Klinikai jellemzők” és „Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)” szakasz, „Klinikai tünetek” és „Közel-Kelet légúti szindróma koronavírus: klinikai tünetek és diagnózis”, szakasz a „Klinikai tünetek” című szakaszban.)  

Enterális — Az az elképzelés, hogy a koronavírusok hasmenést okoznak az emberekben, érdekes, mivel állatokban patogenitásuk tisztán bélrendszeri. A korai humán tanulmányok a „koronavírus-szerű részecskéket” (CVLP) székletmintákban történő elektronmikroszkópos vizsgálatára irányultak. A legmeggyőzőbb vizsgálatok erőteljes összefüggést mutattak a CVLP-k jelenléte  és a csecsemőknél jelentkező hasmenés [70] vagy az újszülöttek nekrotizáló enterokolitisze esetén [71]. Számos tanulmányban a CVLP-ket úgy írták le, melyek úgy tűnik, hogy antigenikusan kapcsolódnak a HCoV-OC43-hoz [70].

Mind a négy HCoV faj kimutatható volt reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval (RT-PCR) hasmenéssel (gyakran légúti tünetekkel is) kórházba került csecsemők és kisgyerekek székletmintáinak kis részénél [31,72].

Három vizsgálatban melyben hasmenéses eseteket vizsgáltak molekuláris módszereket alkalmaztak mind a négy HCoV-faj kimutatására, amelyekről ismert volt, hogy közösségben szerzett  fertőzéseket okoznak. Az egyik vizsgálatban mind a négy faj megtalálható volt 878 hasmenésben szenvedő gyermek 2,5% -ának székletben és 112 tünetmentes gyermek 1,8 százalékánál RT-PCR segítségével; azonban ebben és más vizsgálatokban is, a legtöbb hasmenéses, koronavírus-pozitív széklet más ismert kórokozókat is tartalmazott, mint például a rotavírust vagy a norovírust [72,73]. Egy tanulmányban, amely RT – PCR segítségével vizsgálta a koronavírusok gyakoriságát gyomor – bélrendszeri betegségben szenvedő gyermekektől és felnőttektől származó székletmintákban,  a CoV-HKU1-et 479 beteg közül 4-ben (0,8%) találták, és más HCoV-fajt nem találtak [74].

Egy tanulmány értékelte a gyomor-bélrendszeri tüneteket (hasmenés, hányás, hányinger és hasi fájdalom) azoknál a felnőtteknél, akik a háziorvosoknál jelentkeztek légzőszervi tünetekkel illetve szisztémás tünetekkel vagy jelekkel (láz,  hidegrázás, fejfájás vagy izomfájdalom) [75].  A vírusokat a légzőszervi- és székletmintákból, a baktériumokat csak a székletmintákból vették.  A gyomor-bélrendszeri tünetek, amelyek a betegek 57% -ánál fordultak elő, nagyobb eséllyel fordultak elő azoknál, akiknél a láz > 39 ° C (102,2 ° F) volt, fejfájás, gastrointestinalis kórokozó vagy HCoV légúti fertőzés áll fenn. Habár néhány HCoV-t találtak a székletmintákban, a szerzők szerint ezek valószínűleg lenyelt vírusok voltak. A patogenezis mechanizmusa gastrointestinalis tünetek esetén továbbra sem tisztázott. 

LEHETSÉGES ÖSSZEFÜGGÉS BIZONYOS BETEGSÉGEKKEL

Neurológiai betegségek

Miután több állati koronavírust is egyértelműen kapcsolatba hoztak akut és krónikus neurológiai betegségekkel, a humán koronavírusok között is keresni kezdtek hasonló patogenitást. A közösségben szerzett humán koronavírusok (HCoVs) in vitro fertőzhetik az idegsejteket [76], és háromhetes egereknél generalizált encephalitis alakult ki HCoV-OC43-val történő intracerebrális inokulációt követően [77]. A HCoV-OC43 RNS szekvenciáját kimutatták egy akut demyelinizáló encephalomyelitisben szenvedő 15 éves fiú agy-gerincvelői folyadékából [78].

 Egy másik esetnél a teljes HCoV-OC43 RNS kimutatható volt egy 11 hónapos fiúcsecsemő boncolása során az agymintából (cerebrális) végzett immunhisztokémiai festéssel. A gyermek súlyosan immunhiányos volt és köldökzsinórvér-transzplantációt követő akut encephalitisben szenvedett [79]. Azon megfigyelés alapján, miszerint bizonyos egérhepatitis (MHV) vírustörzzsel fertőzött patkányok és egerek esetében a sclerosis multiplex-hez (SM) hasonló súlyos demyelinizáló encephalomyelitis alakult ki, a kutatók összefüggést kerestek a koronavírusok és az SM között.[80]

 A jelenlegi eredmények azonban nem egységesek. Az SM-ben szenvedő betegekből származó T-sejt klónok a HCoV-229E antigénekkel és a myelin bázikus proteinnel is reagáltak, ami arra enged következtetni, hogy a pathogenezis alapja a molekuláris mimikri [81]. A kutatók közül néhányan – bár nem mindannyian -, SM-ben szenvedő betegek agyszövetéből végzett reverz-transzkriptáz polimeráz láncreakció során, gyakrabban mutattak ki humán koronavírus (HCoV-OC43 és HCoV-229E) RNS-t, mint egészséges egyénekből származó mintákból [82].

A fenti eredmények ellenére a koronavírusok és az SM vagy más demyelinizáló betegség közötti kóroktani összefüggés azonban még csak feltételezett és nem bizonyított.

 (Lásd A sclerosis multiplex megjelenése felnőtt esetében rész.)

Kawasaki-betegség — Kutatók egy csoportja összefüggést talált a koronavírus-fertőzés és a Kawasaki-betegség között, mely alapján kutatások áradata indult el világszerte [83]. Másoknak azonban nem sikerült igazolnia ezt a megállapítást, így a jelenlegi feltételezések szerint nincs kapcsolat a koronavírusok és a fenti betegség között [84,85]. (Lásd Kawasaki-betegség: Epidemiológia és etiológia, a fertőzés etiológiája).

DIAGNÓZIS

Mivel a koronavírus fertőzéseknek nincs hatékony kezelése, a diagnózis megállapítása kérdéses hasznosságú a betegeknél, akinél felmerül a gyanú, hogy közösségben szerzett koronavírus fertőzésben szenvednek.  Ezzel szemben az új koronavírus betegség 2019 (COVID19), a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírus (MERS-CoV) és a súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus (SARS-CoV) diagnosztizálása kritikus jelentőséggel bír a járvány epidemiológiájának megértésében és a fertőzés terjedésének korlátozásában.

 (Lásd: „Új koronavírus betegség 2019 (COVID19)” szakasz „Értékelés és diagnózis” része és „Közel-Keleti légzőszervi szindróma koronavírus: Klinikai megnyilvánulások és diagnózis ” szakasz ” Diagnózis ” része és a” Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) ” szakasz „ Diagnózis ” része.)  

A közelmúltig nem volt érzékeny, gyors módszer az összes ismert humán koronavírus törzs kimutatására. A gyors technikák amelyek a koronavírusok kimutatására alkalmasak a nasopharyngealis mintákból, a reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióra (RT-PCR) és immunfluoreszcens, antigéneket kimutató vizsgálatokra épülnek [86-88].  Mivel felhasználható mind a négy ismert emberi koronavírus törzs detektálására mely közösség által terjesztett fertőzéseket okozhat, a RT-PCR helyettesített más diagnosztikai módszereket. Habár széles körben reagáló a pán-koronavírus primerek lettek kifejlesztve, ezek kevésbé érzékenyek, mint a mind a négy emberi törzsre tervezett primerek [86,89]. Az érzékenység tovább javítható valós idejű RT-PCR alkalmazásával [32].  (Lásd: “Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)”  ‘Diagnózis’ szakasza.) 

A közösség által szerzett koronavírusok nehezen tenyészthetők szövettenyészetben.

KEZELÉS ÉS MEGELŐZÉS

A koronavírus fertőzésekre jelenleg nincs ajánlott kezelés, kivéve szükség esetén támogató kezelést.  Számos antivirális és egyéb szereket alkalmaztak a koronavírus által okozott súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS-CoV) járványa során, de ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságát nem igazolták. (Lásd: “Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)”, ‘Kezelés’ szakasza.)

Kimutatták, hogy a klorokin, amely erős antivirális aktivitással rendelkezik a SARS-CoV ellen [90], hasonló aktivitással rendelkezik a HCoV-229E ellen sejttenyészetben [91] és a HCoV-OC43 ellen sejttenyészetben és egy egér modellben is [92]. Azonban nem vizsgálták hatékonyságát emberekben.

A megelőző intézkedések megegyeznek a rhinovírus fertőzésekkel, amelyek kézmosásból és az orrváladékkal szennyezett anyagok  körültekintő megsemmisítéséből állnak.  A felületi fertőtlenítőszerek használata szintén fontos kérdés az infekciókontroll során, mivel úgy tűnik, hogy a koronavírusok, egy vagy több napig túlélnek a rozsdamentes acélból, műanyagból vagy szövetből készült felületeken rászáradva [93].

 Részletesebb információ az új koronavírus betegség (COVID19), a Közel-Keleti légzőrendszeri szindróma koronavírus (MERS-CoV) és a SARS-CoV megelőzéséről külön fejezetekben található. (Lásd “új koronavírus betegség (COVID19)” ”szakasz, a „ Megelőzés ” és a„ Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) ” szakasz, a„ Megelőzés” és a Közel-Keleti légzőszervi szindróma szakasz: Kezelés és megelőzés “, a „Megelőzés ” szakasz.)  

Különböző fertőtlenítőszerek hatékonyságát vizsgálták mind folyékony szuszpenzióban lévő vírusok, mind pedig a felületre rászáradt vírusok esetében [94].  Humán koronavírusokat, beleértve a CoV-229E-t és a SARS-CoV-t, valamint számos állati koronavírus (pl.egér hepatitis vírust és sertések fertőző gastroenteritis vírusát) vizsgálták. Ezek a vírusok (mind szuszpenzióban  és a felületekre száradva) nagyon érzékenyek voltak a 70% -os etanolra, az életképesség több mint három nagyságrenddel csökkent másodperceken belül [95-97].  Hasonlóképpen, a hexaklórofén [98], 2%-os glutáraldehid [95] és 1% povidon-jód komplex [95,97] is kielégítő vírusölő képességet eredményezett. 

 Úgy tűnik, hogy a koronavírusok érzékenysége 6%-os nátrium-hipoklorit oldatokra (a hypo és fehérítőszerek aktív hatóanyaga)  változóak voltak, de kielégítő vírusölő tulajdonságokat értek el 1:40 vagy annál magasabb koncentrációk mellett [96,97].  

A koronavírusokat nem pusztította el benzalkónium-klorid vagy klórhexidin, kivéve, 70%-os etanol jelenlétében [95].

A nem SARS közösségben megszerzett koronavírusok elleni oltások kidolgozása iránt kisebb érdeklődés mutatkozik  számos ok miatt.

  Az első indok, hogy négy különféle fajt írtak le, és bizonyíték van ezen fajok legalább egyikében klinikailag szignifikáns antigén variációnak [36]. Ráadásul a betegség vakcinával történő fokozását is kimutatták egy állati koronavírus, a macskakoronavírus esetén; néhány állatnál túlérzékenységi reakció jelentkezett az S-proteint tartalmazó oltóanyag előzetes expozícióját követően, immunmediált súlyos betegséget okozva (macska fertőző peritonitist), ha az állat később fertőződött koronavírussal [99]. Érdeklődés van a SARS-CoV oltás és a MERSCoV vakcina kifejlesztése iránt.  (Lásd: “Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS)”, “Vakcina kifejlesztése” és “Közel-Keleti légzőszervi szindróma koronavírus:kezelés és megelőzés “, a„ Vakcina kifejlesztése ”szakasz.)

IRÁNYELVEK LINKJEI

A különböző országok és régiók szervezetei és kormányai által kiadott irányelvek linkjeit külön tüntetjük fel.

 (Lásd Irányelvek linkjei: Új koronavírus betegség (COVID19) valamint Irányelvek linkjei: Közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírus.)

INFORMÁCIÓ A BETEGEK SZÁMÁRA

Az UpToDate oldalán kétféle betegek edukációját segítő anyagot találnak, az Alap (Basics) és az Alapokon túl (Beyond the Basics) jelzésű ismertetőket. Az „Alap” ismertetők közérthető nyelven vannak megírva, egy felső tagozatos olvasási képességeinek megfelelő szinten, és 4-5, a betegekben is felmerülő kulcskérdésre adnak választ.

 Ezek a cikkek olyanok betegek számára készültek, akik egy általános képet szeretnének kapni az adott témáról röviden, közérthetően.

 Az „Alapokon túl” ismertetők hosszabb terjedelműek, részletesebbek és bonyolultabb kifejezéseket is tartalmaznak.

 Ezek a cikkek középiskolai olvasási szinten íródtak és azon betegek számára szólnak, akik mélyebben szeretnék beleásni magukat az adott témába és jártasak a szakkifejezésekben is.

Itt találhatók azok a betegek ismereteit bővítő cikkek, melyek ehhez a témához kapcsolódnak. Javasoljuk, nyomtassák ki vagy küldjék el azokat a betegeik számára.

 (A beteginfo (patient info) fül alatt és a megfelelő kulcsszavak segítségével más témában is találnak a betegek számára hasznos cikkeket).

● Alap témák (lásd „Betegek edukációja: Új koronavírus betegség 2019 (COVID19) (Alapok)”

ÖSSZEFOGLALÁS ÉS AJÁNLÁS

●  Felnőtteknél a közösségben szerzett felső légúti fertőzések 5-10%-át a koronavírusok okozzák. Ezek szórványosan vagy különböző mértékű járványok formájában jelennek meg, és valószínűleg szerepet játszanak gyermekek és felnőttek körében előforduló súlyos légúti infekciók kialakulásában, különösen légzőszervi megbetegedésben szenvedő vagy idősebb felnőttek körében. ( Lásd fentebb, Bevezetés és Klinikai tünetek részeknél.)

● A koronavírusok közepes méretű, burokkal rendelkező, pozitív szálú RNS vírusok. Nevüket a jellegzetes, napkoronára emlékeztető elektronmikroszkópos képükről kapták (1.kép). (Lásd fentebb a Vírus szerkezete résznél.)

● A közösségben szerzett megbetegedéseket okozó koronavírusok mindenhol jelen vannak; bárhonnan történt is a mintavétel, a vírus kimutatható volt. A mérsékelt éghajlaton a koronavírus által okozott légúti fertőzések elsősorban a téli időszakban fordulnak elő, kisebb kiugrások azonban olykor ősszel és tavasszal is megfigyelhetők, de tulajdonképpen az év bármely részében előfordulhatnak fertőzések. (Lásd fent Epidemiológia rész)

●  A legtöbb közösségben szerzett koronavírus fertőzést a tünetek alapján diagnosztizálják, ugyanakkor a választandó diagnosztikai teszt a légúti mintából végzett reverz transzkriptáz polimeráz láncreakció. (Lásd fentebb Diagnózis, valamint Közel-keleti légzőszervi szindrómát okozó koronavírus: Klinikai tünetek és diagnózis résznél.) Jelenleg nincs kezelési módja a koronavírus megbetegedésnek, szükség esetén támogató ellátás adható. (Lásd fent Kezelés és megelőzés, valamint Közel-keleti légzőszervi szindrómát okozó koronavírus: kezelés és megelőzés)

●  A súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírust valamint a közel-keleti légzőszervi szindrómát okozó koronavírust részletesebben külön tárgyaljuk. (Lásd Súlyos akut légzőszervi szindróma (SARS) és közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírus: Virológia, pathogenesis és epidemiológia.)

●  2019. végén, egy kínai városban, Vuhanban egy új koronavírust azonosítottak csoportos tüdőgyulladásos megbetegedések okozójaként. Ez később egész Kínában, majd máshol is megjelent, és globális egészségügyi veszélyhelyzet alakult ki. 2020. februárjában az Egészségügyi Világszervezet (WHO) COVID19-nek nevezte el a betegséget, mely az új koronavírus betegség 2019 rövidítése.  A vírust korábban 2019-nCoV nevezték el. Más fejezetekben részletesebben tárgyalunk a COVID19-ről.  (Lásd fent Új koronavírus betegség (COVID19).)

Koronavírus replikáció

Irodalomjegyzék

1. World Health Organization. Director-General’s remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11february-2020 (Accessed on February 12, 2020).

2. Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. Clin Microbiol Rev 2015; 28:465.

3. International Committee on Taxonomy of Viruses. http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp (Accessed on May 21, 2 015).

4. McIntosh K, Dees JH, Becker WB, et al. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1967; 57:933.

5. Masters PS, Perlman S. Coronaviridae. In: Fields Virology, 6th ed, Knipe DM, Howley PM, Cohen JI, et al (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business, Philadelphia 2013. Vol 2, p.825.

6. McIntosh K, Peiris JSM. Coronaviruses. In: Clinical Virology, 3rd ed, Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG (Eds), ASM Press, Washington, DC 2009. p.1155.

7. Enjuanes L, Smerdou C, Castilla J, et al. Development of protection against coronavirus induced diseases. A review. Adv Exp Med Biol 1995; 380:197.

8. Masters PS, Kuo L, Ye R, et al. Genetic and molecular biological analysis of protein-protein interactions in coronavirus assembly. Adv Exp Med Biol 2006; 581:163.

9. Kuo L, Masters PS. Genetic evidence for a structural interaction between the carboxy termini of the membrane and nucleocapsid proteins of mouse hepatitis virus. J Virol 2002; 76:4987.

10. Perlman S. Pathogenesis of coronavirus-induced infections. Review of pathological and immunological aspects. Adv Exp Med Biol 1998; 440:503.

11. Luytjes W, Bredenbeek PJ, Noten AF, et al. Sequence of mouse hepatitis virus A59 mRNA 2: indications for RNA recombination between coronaviruses and influenza C virus. Virology 1988; 166:415.

12. Siu YL, Teoh KT, Lo J, et al. The M, E, and N structural proteins of the severe acute respiratory syndrome coronavirus are required for efficient assembly, trafficking, and release of virus-like particles. J Virol 2008; 82:11318.

13. Anthony SJ, Johnson CK, Greig DJ, et al. Global patterns in coronavirus diversity. Virus Evol 2017; 3:vex012.

14. Yeager CL, Ashmun RA, Williams RK, et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. Nature 1992; 357:420.

15. Hofmann H, Pyrc K, van der Hoek L, et al. Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:7988.

16. Vlasak R, Luytjes W, Spaan W, Palese P. Human and bovine coronaviruses recognize sialic acid-containing receptors similar to those of influenza C viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:4526.

17. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, et al. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012; 367:1814.

18. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe respiratory illness associated with a novel coronavirus -Saudi Arabia and Qatar, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:820.19. Carstens EB. Ratification vote on taxonomic proposals to the International Committee on Taxonomy of Viruses (2009). Arch Virol 2010; 155:133.

20. Vijgen L, Keyaerts E, Moës E, et al. Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event. J Virol 2005; 79:1595.

21. Hamre D, Procknow JJ. A new virus isolated from the human respiratory tract. Proc Soc Exp Biol Med 1966; 121:190.

22. Bradburne AF. Antigenic relationships amongst coronaviruses. Arch Gesamte Virusforsch 1970; 31:352.

23. Bradburne AF, Bynoe ML, Tyrrell DA. Effects of a “new” human respiratory virus in volunteers. Br Med J 1967; 3:767.

24. McIntosh K, Chao RK, Krause HE, et al. Coronavirus infection in acute lower respiratory tract disease of infants. J Infect Dis 1974; 130:502.

25. McIntosh K, Kapikian AZ, Turner HC, et al. Seroepidemiologic studies of coronavirus infection in adults and children. Am J Epidemiol 1970; 91:585.

26. Monto AS. Medical reviews. Coronaviruses. Yale J Biol Med 1974; 47:234.

27. Esper F, Weibel C, Ferguson D, et al. Evidence of a novel human coronavirus that is associated with respiratory tract disease in infants and young children. J Infect Dis 2005; 191:492.

28. Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM, et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:6212.

29. van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF, et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004; 10:368.

30. Woo PC, Lau SK, Chu CM, et al. Characterization and complete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005; 79:884.

31. Vabret A, Dina J, Gouarin S, et al. Human (non-severe acute respiratory syndrome) coronavirus infections in hospitalised children in France. J Paediatr Child Health 2008; 44:176.

32. Gaunt ER, Hardie A, Claas EC, et al. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol 2010; 48:2940.

33. Zeng ZQ, Chen DH, Tan WP, et al. Epidemiology and clinical characteristics of human coronaviruses OC43, 229E, NL63, and HKU1: a study of hospitalized children with acute respiratory tract infection in Guangzhou, China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018; 37:363.

34. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, et al. Human Coronavirus in Hospitalized Children With Respiratory Tract Infections: A 9-Year Population-Based Study From Norway. J Infect Dis 2019; 219:1198.

35. Nickbakhsh S, Thorburn F, VON Wissmann B, et al. Extensive multiplex PCR diagnostics reveal new insights into the epidemiology of viral respiratory infections. Epidemiol Infect 2016; 144:2064.

36. Reed SE. The behaviour of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of  heterogeneity among 229E-related strains. J Med Virol 1984; 13:179.

37. Gagneur A, Vallet S, Talbot PJ, et al. Outbreaks of human coronavirus in a pediatric and neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008; 167:1427.38. Falsey AR, Dallal GE, Formica MA, et al. Long-term care facilities: a cornucopia of viral pathogens. J Am Geriatr Soc 2008; 56:1281.

39. Bradburne AF, Somerset BA. Coronative antibody tires in sera of healthy adults and experimentally infected volunteers. J Hyg (Lond) 1972; 70:235.

40. Chonmaitree T, Revai K, Grady JJ, et al. Viral upper respiratory tract infection and otitis media complication in young children. Clin Infect Dis 2008; 46:815.

41. Prill MM, Iwane MK, Edwards KM, et al. Human coronavirus in young children hospitalized for acute respiratory illness and asymptomatic controls. Pediatr Infect Dis J 2012; 31:235.

42. Lieberman D, Shimoni A, Shemer-Avni Y, et al. Respiratory viruses in adults with community-acquired pneumonia. Chest 2010; 138:811.

43. Ieven M, Coenen S, Loens K, et al. Aetiology of lower respiratory tract infection in adults in primary care: a prospective study in 11 European countries. Clin Microbiol Infect 2018; 24:1158.

44. Self WH, Williams DJ, Zhu Y, et al. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia. J Infect Dis 2016; 213:584.

45. Wansaula Z, Olsen SJ, Casal MG, et al. Surveillance for severe acute respiratory infections in Southern Arizona, 2010-2014. Influenza Other Respir Viruses 2016; 10:161.

46. Walsh EE, Shin JH, Falsey AR. Clinical impact of human coronaviruses 229E and OC43 infection in diverse adult populations. J Infect Dis 2013; 208:1634.

47. Falsey AR, McCann RM, Hall WJ, et al. The “common cold” in frail older persons: impact of rhinovirus and coronavirus in a senior daycare center. J Am Geriatr Soc 1997; 45:706.

48. Graat JM, Schouten EG, Heijnen ML, et al. A prospective, community-based study on virologic assessment among elderly people with and without symptoms of acute respiratory infection. J Clin Epidemiol 2003; 56:1218.

49. Nicholson KG, Kent J, Hammersley V, Cancio E. Acute viral infections of upper respiratory tract in elderly people living in the community: comparative, prospective, population based study of disease burden. BMJ 1997; 315:1060.

50. Kherad O, Kaiser L, Bridevaux PO, et al. Upper-respiratory viral infection, biomarkers, and COPD exacerbations. Chest 2010; 138:896.

51. Birch CJ, Clothier HJ, Seccull A, et al. Human coronavirus OC43 causes influenza-like illness in residents and staf of aged-care facilities in Melbourne, Australia. Epidemiol Infect 2005; 133:273.

52. Patrick DM, Petric M, Skowronski DM, et al. An Outbreak of Human Coronavirus OC43 Infection and Serological Cross-reactivity with SARS Coronavirus. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006; 17:330.

53. Galante O, Avni YS, Fuchs L, et al. Coronavirus NL63-induced Adult Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2016; 193:100.

54. Varghese L, Zachariah P, Vargas C, et al. Epidemiology and Clinical Features of Human Coronaviruses in the Pediatric Population. J Pediatric Infect Dis Soc 2018; 7:151.

55. Zwaans WA, Mallia P, van Winden ME, Rohde GG. The relevance of respiratory viral infections in the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease—a systematic review. J Clin Virol 2014; 61:181.56. McIntosh K, Ellis EF, Hoffman LS, et al. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children. J Pediatr 1973; 82:578.

57. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307:982.

58. Kwak HJ, Park DW, Kim JE, et al. Prevalence and Risk Factors of Respiratory Viral Infections in Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Tohoku J Exp Med 2016; 240:131.

59. Kuypers J, Martin ET, Heugel J, et al. Clinical disease in children associated with newly described coronavirus subtypes. Pediatrics 2007; 119:e70.

60. Talbot HK, Shepherd BE, Crowe JE Jr, et al. The pediatric burden of human coronaviruses evaluated for twenty years. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:682.

61. Sizun J, Soupre D, Legrand MC, et al. Neonatal nosocomial respiratory infection with coronavirus: a prospective study in a neonatal intensive care unit. Acta Paediatr 1995; 84:617.

62. van der Hoek L, Sure K, Ihorst G, et al. Croup is associated with the novel coronavirus NL63. PLoS Med 2005; 2:e240.

63. Sung JY, Lee HJ, Eun BW, et al. Role of human coronavirus NL63 in hospitalized children with croup. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:822.

64. Garbino J, Inoubli S, Mossdorf E, et al. Respiratory viruses in HIV-infected patients with suspected respiratory opportunistic infection. AIDS 2008; 22:701.

65. Pene F, Merlat A, Vabret A, et al. Coronavirus 229E-related pneumonia in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2003; 37:929.

66. Simon A, Völz S, Fleischhack G, et al. Human coronavirus OC43 pneumonia in a pediatric cancer patient with down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2007; 29:432.

67. Szczawinska-Poplonyk A, Jonczyk-Potoczna K, Breborowicz A, et al. Fatal respiratory distress syndrome due to coronavirus infection in a child with severe combined immunodeficiency. Influenza Other Respir Viruses 2013;7:634.

68. Ogimi C, Waghmare AA, Kuypers JM, et al. Clinical Significance of Human Coronavirus in Bronchoalveolar Lavage Samples From Hematopoietic Cell Transplant Recipients and Patients With Hematologic Malignancies. Clin Infect Dis 2017; 64:1532.

69. Kumar D, Husain S, Chen MH, et al. A prospective molecular surveillance study evaluating the clinical impact of community-acquired respiratory viruses in lung transplant recipients. Transplantation 2010; 89:1028.

70. Gerna G, Passarani N, Battaglia M, Rondanelli EG. Human enteric coronaviruses: antigenic relatedness to human coronavirus OC43 and possible etiologic role in viral gastroenteritis. J Infect Dis 1985; 151:796.

71. Chany C, Moscovici O, Lebon P, Rousset S. Association of coronavirus infection with neonatal necrotizing enterocolitis. Pediatrics 1982; 69:209.

72. Jevšnik M, Steyer A, Zrim T, et al. Detection of human coronaviruses in simultaneously collected stool samples and nasopharyngeal swabs from hospitalized children with acute gastroenteritis. Virol J 2013; 10:46.

73. Risku M, Lappalainen S, Räsänen S, Vesikari T. Detection of human coronaviruses in children with acute gastroenteritis. J Clin Virol 2010; 48:27.74. Esper F, Ou Z, Huang YT. Human coronaviruses are uncommon in patients with gastrointestinal illness. J Clin Virol 2010; 48:131.

75. Minodier L, Masse S, Capai L, et al. Clinical and virological factors associated with gastrointestinal symptoms in patients with acute respiratory infection: a two-year prospective study in general practice medicine. BMC Infect Dis 2017; 17:729.

76. Arbour N, Ekandé S, Côté G, et al. Persistent infection of human oligodendrocytic and neuroglial cell lines by human coronavirus 229E. J Virol 1999; 73:3326.

77. Jacomy H, Talbot PJ. Vacuolating encephalitis in mice infected by human coronavirus OC43. Virology 2003; 315:20.

78. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, et al. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics 2004; 113:e73.

79. Morfopoulou S, Brown JR, Davies EG, et al. Human Coronavirus OC43 Associated with Fatal Encephalitis. N Engl J Med 2016; 375:497.

80. Houtman JJ, Fleming JO. Pathogenesis of mouse hepatitis virus-induced demyelination. J Neurovirol 1996; 2:361.

81. Boucher A, Desforges M, Duquette P, Talbot PJ. Long-term human coronavirus-myelin cross-reactive T-cell clones derived from multiple sclerosis patients. Clin Immunol 2007; 123:258.

82. Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. Neuroinvasion by human respiratory coronaviruses. J Virol 2000; 74:8913.

83. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, et al. Association between a novel human coronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis 2005; 191:499.

84. Chang LY, Chiang BL, Kao CL, et al. Lack of association between infection with a novel human coronavirus (HCoV), HCoV-NH, and Kawasaki disease in Taiwan. J Infect Dis 2006; 193:283.

85. Dominguez SR, Anderson MS, Glodé MP, et al. Blinded case-control study of the relationship between human coronavirus NL63 and Kawasaki syndrome. J Infect Dis 2006; 194:1697.

86. Gerna G, Campanini G, Rovida F, et al. Genetic variability of human coronavirus OC43-, 229E-, and NL63-like strains and their association with lower respiratory tract infections of hospitalized infants and immunocompromised patients. J Med Virol 2006; 78:938.

87. Gerna G, Percivalle E, Sarasini A, et al. Human respiratory coronavirus HKU1 versus other coronavirus infections in Italian hospitalised patients. J Clin Virol 2007; 38:244.

88. Sizun J, Arbour N, Talbot PJ. Comparison of immunofluorescence with monoclonal antibodies and RT-PCR for the detection of human coronaviruses 229E and OC43 in cell culture. J Virol Methods 1998; 72:145.

89. Zlateva KT, Coenjaerts FE, Crusio KM, et al. No novel coronaviruses identified in a large collection of human nasopharyngeal specimens using family-wide CODEHOP-based primers. Arch Virol 2013; 158:251.

90. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, et al. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by  chloroquine. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323:264.

91. Kono M, Tatsumi K, Imai AM, et al. Inhibition of human coronavirus 229E infection in human epithelial lung cells

 (L132) by chloroquine: involvement of p38 MAPK and ERK. Antiviral Res 2008; 77:150.92. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3416.

93. Otter JA, Donskey C, Yezli S, et al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcare settings: the possible role of dry surface contamination. J Hosp Infect 2016; 92:235.

94. Geller C, Varbanov M, Duval RE. Human coronaviruses: insights into environmental resistance and its influence on the development of new antiseptic strategies. Viruses 2012; 4:3044.

95. Sattar SA, Springthorpe VS, Karim Y, Loro P. Chemical disinfection of non-porous inanimate surfaces experimentally contaminated with four human pathogenic viruses. Epidemiol Infect 1989; 102:493.

96. Hulkower RL, Casanova LM, Rutala WA, et al. Inactivation of surrogate coronaviruses on hard surfaces by health care germicides. Am J Infect Control 2011; 39:401.

97. Dellanno C, Vega Q, Boesenberg D. The antiviral action of common household disinfectants and antiseptics against murine hepatitis virus, a potential surrogate for SARS coronavirus. Am J Infect Control 2009; 37:649.

98. Cao J, Forrest JC, Zhang X. A screen of the NIH Clinical Collection small molecule library identifies potential anti-coronavirus drugs. Antiviral Res 2015; 114:1.

99. Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization. J Virol 1990; 64:1407.

További részletek arról, hogy miként fertőz a SARS-CoV-2 itt.