Eredeti cikk dátuma: 2021. március 31.
Eredeti cikk címe: Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with covid-19: retrospective cohort study
Eredeti cikk szerzői: Daniel Ayoubkhani, principal statistician (1), Kamlesh Khunti, professor of primary care diabetes and vascular medicine (2), Vahé Nafilyan, principal statistician (1), Thomas Maddox, statistician (1), Ben Humberstone, deputy director of health analysis and life events division (1), Ian Diamond, UK national statistician (1), Amitava Banerjee, associate professor of clinical data science and honorary consultant cardiologist (3 4 5)
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.bmj.com/content/372/bmj.n693
Eredeti cikk státusza: megjelent
Fordító(k): Kruták Anita, dr. Zsoldos Andrea
Lektor(ok): Kovácsné Tesléry Beáta
Nyelvi lektor(ok): Ladó Klára
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Rét Anna, Vinkovits Mária

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


A szerzők munkahelyei:
1Office for National Statistics, Government Buildings, Newport, UK
2Diabetes Research Centre, University of Leicester, Leicester, UK
3Institute of Health Informatics, University College London, London NW1 2DA, UK
4University College London Hospitals NHS Trust, London, UK
5Barts Health NHS Trust, Royal London Hospital, London, UK

Levelező szerző: A Banerjee ami.banerjee@ucl.ac.uk

Elfogadva: 2021. március 15.

Absztrakt

Célkitűzés A szervspecifikus diszfunkciók arányainak mérése a kórházból elbocsátott COVID19-betegek körében az átlagpopulációból vett illesztett kontrollcsoporttal összehasonlítva

Elrendezés Retrospektív kohorszvizsgálat.

Vizsgálati helyszín NHS kórházai, Anglia

Résztvevők A 2020. augusztus 31-ig kórházból elbocsátott 47 780 COVID19-beteg (átlagéletkor 65 év, 55%-uk férfi), pontosan illesztve a kontrollokhoz, akiket Anglia 50 millió fős lakosságából választottak ki személyi és klinikai jellemzők alapján 10 év elektronikus egészségügyi nyilvántartásaiból.

Elsődleges kimeneteli mérések A kórházi újrafelvétel (vagy a kontrollok bármilyen kórházi felvétele), a bármely okból történő halálozás és a légzőszervi, kardiovaszkuláris, metabolikus, vese- és májbetegségek diagnózisának arányai 2020. szeptember 30-ig. Az incidenciasűrűség-hányadosok közötti változások életkor, nem és etnikum szerint.

Eredmények Egy átlagosan 140 napos utánkövetés során az akut COVID19-betegséget követően kórházból elbocsátott betegek majdnem egyharmada került újra kórházba (14 060 a 47 780-ból) és 10-ből több mint 1 beteg (5875) halt meg a hazabocsátást követően. Ezen események előfordulásának aránya négyszer, illetve nyolcszor volt magasabb, mint az illesztett kontrollcsoportban. A légzőszervi megbetegedések (<0,001), a cukorbetegség (<0,001) és a szív-érrendszeri betegségek (<0,001) aránya szintén jelentősen megemelkedett a COVID19-betegek körében: 770 (95%-os konfidencia-intervallum 758–783), 127 (122–132) és 126 (121–131) diagnózis /1000 személyév. Az incidenciasűrűség-hányadosok aránya magasabb volt a 70 évnél fiatalabb személyek esetében, mint a 70 éves vagy idősebbek körében, illetve az etnikai kisebbségi csoportok esetében összehasonlítva a fehér populációval. A legnagyobb különbségek a légzőszervi megbetegedések esetében voltak a 70 évnél fiatalabbaknál (10,5 [95%-os konfidencia-intervallum 9,7–11,4]), és a 70 éves vagy idősebbeknél (4,6 [4,3–4,8]), illetve a nem fehérek esetében (11,4 [9,8–13,3]) és a fehér populációban (5,2 [5,0–5,5]).

Következtetések A COVID19-betegség után a kórházból elbocsátottak körében megemelkedett a többszervi elégtelenség aránya az átlagpopulációban várható kockázattal szemben. A kockázat növekedése nem csak az idősekre korlátozódott és nem volt egyenletes az etnikumok körében. A poszt-COVID szindróma diagnózisa, kezelése és megelőzése szerv- vagy betegségspecifikus helyett integrált megközelítést igényel, és mihamarabbi kutatásokra van szükség a kockázati tényezők meghatározására.

Bevezetés

A COVID19-világjárvány korai szakaszában a SARS-CoV-2 becsült fertőzési arányszáma 6% volt az Egyesült Királyságban (13% Londonban).1 A kutatás, az egészségügyi szolgáltatók és a média a COVID19 halálozásra tett direkt (fertőzés) és indirekt (az egyéni viselkedés és az egészségügyi rendszerek változásai) hatásaira fókuszált leginkább2, különösen rövidtávon.3 4 A hatékony egészségügyi ellátás és kapacitás megszervezéséhez szükség van azonban a megbetegedés hosszabb távú hatásaira vonatkozó vizsgálatokra.

Azóta, hogy 2019 végén felismerték a SARS-CoV-2-fertőzést, a tudományos és klinikai hangsúly a légúti fertőzéseken van.5 Egyre több a bizonyíték azonban a direkt többszervi hatásra6 7 8 9 10 és a más szervrendszerekre vagy a betegségek lefolyására gyakorolt indirekt hatásokra – mint például a kardiovaszkuláris és daganatos betegségek –, az egészségügyi ellátásban és a betegek viselkedésében bekövetkező változások miatt.11 12 13 Habár a COVID19 emberekre és egészségügyi rendszerekre gyakorolt hosszú távú hatásai egyre világosabbá válnak, sürgősen szükség van a szervrendszerek vizsgálatára.

A hosszú COVID vagy poszt-COVID szindróma nem egyfajta kórkép, és a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) definíciója szerint „olyan jelek és tünetek, amelyek a COVID19-nek megfelelő fertőzés során vagy után jelennek meg, legalább 12 hétnél tovább tartanak és alternatív diagnózis nem magyarázza”.14 A NICE irányelvek javasolják a poszt-COVID ambulanciára történő beutalást, ha a poszt-COVID tünetek 6-12 hétig fennállnak.14 Az előzetesen fennálló krónikus betegségek és a kockázati tényezők az akut COVID19 kimenetelek prediktorai (pl. intenzív osztályra történő felvétel és elhalálozás2), de a poszt-COVID szindróma epidemiológiája kevésbé jól definiált15 16 a szervrendszerek tisztázatlan közép- és hosszútávú patofiziológiája miatt. A poszt-COVID szindrómával foglalkozó ambulanciák megalakulását követően, a betegség epidemiológiájának részletes leírása segíteni fog a megfelelő diagnózis felállításában, az ellátásban, a közegészségügyi intézkedésekben és szabályozásokban, illetve az erőforrás-tervezésében.

A meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy nagy eltérések vannak a poszt-COVID szindróma prevalenciájára és incidenciájára vonatkozó becslések között a vizsgálatba bevont populációk, a toborzási módszerek, az utánkövetési időszakok és a mintaelemszámok közötti különbségek miatt. A legtöbb vizsgálat eddig leginkább a poszt-COVID szindrómához társuló tünetekre fókuszált a szervi elégtelenség helyett, és közülük kevés alkalmazott kontrollcsoportot, ami lehetővé tette volna az ellentmondásos kimenetelek megállapítását.

Arra törekedtünk, hogy megbecsüljük a súlyos COVID19-betegséget követő túlzott mértékű morbiditást, mivel a döntéshozóknak sürgősen szükségük van ezekre a bizonyítékokra. Az angol elektronikus egészségügyi és a halálozási nyilvántartásokból nyert adatokkal számszerűsítettük a halálozás incidenciáját, az egészségügyi szolgáltatások igénybevételét és a COVID19-betegek kórházi elbocsátását követő szervspecifikus károsodásokat. Megbecsültük a kórházi elbocsátást követő halálozás, kórházi újrafelvétel és a többszervi elégtelenség incidenciasűrűség-hányadosait szemben az illesztett átlagpopuláció kontrollcsoporttal, illetve megbecsültük a demográfiai csoportok közötti incidenciasűrűség-hányadosok (a COVID19 miatti kórházi felvétel utáni kimeneteli arányok összehasonlítva a várható kockázattal az átlagpopuláció körében) változásait.

Módszerek

A vizsgálat elrendezése és az adatok forrásai

Megfigyeléses, retrospektív, illesztett kohorszvizsgálatot végeztünk a COVID19-cel kórházba került betegek körében. A Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care17 2020. augusztus 31-ig és a General Practice Extraction Service Data for Pandemic Planning and Research (GDPPR)18 2020. szeptember 30-ig tartó időszak Angliára vonatkozó nyilvántartását használtuk fel. A GDPPR a pandémiakutatás és elemzés céljából, az NHS Digital által orvosi rendelőktől összegyűjtött alapellátási nyilvántartások kivonata (a British Medical Association és a Royal College of General Practitioners támogatásával), amely 56 millió, az NHS England orvosi rendelőiben regisztrált személyt vont be és kéthetente frissült. A kivonat 35 000 klinikai kód alcsoportját tartalmazza, amelyeket a pandémiához kapcsolódó elemzésben történő lehetséges felhasználáshoz választottak ki. Az Office for National Statistics halálozási nyilvántartásait összekapcsolták a 2020. szeptember 30-ig bekövetkezett és 2020. október 7-ig nyilvántartásba vett halálesetekre vonatkozóan.

Vizsgálati populáció

Azokat a személyeket vontuk be, akik 2020. január 1. és augusztus 31. között kórházi ellátást igényeltek a betegségek nemzetközi osztályozása, 10. átdolgozás (BNO-10) alapján COVID19 elsődleges diagnózisa miatt U0710 (kimutatott vírussal) és U0720 (vírus kimutatása nélkül) kódokkal, azaz pozitív laboratóriumi vizsgálattal vagy klinikai diagnózissal rendelkeztek. Felismerve a klinikai megítélés szerepét, bevontuk az U0720 BNO-kóddal rendelkező betegeket is, mert nem minden COVID19-betegnél végeztek tesztet a kórházi tartózkodásuk alatt, különösen a világjárvány kezdeti szakaszában. Az érzékenységi elemzésekbe csak az U0710 kóddal diagnosztizált betegeket vontunk be. A COVID19-betegeket akkor zártuk ki az elemzésből, ha 2020. augusztus 31. előtt nem kerültek ki élve a korházból, vagy ha a születési dátumuk vagy nemük nem volt ismert. Az index dátum az elsődleges COVID19-diagnózis miatt szükséges kórházi ellátást követő elbocsátás dátumához igazodott.

A kontrolljelöltek az átlagpopulációból kiválasztott személyek voltak, akik: nem feleltek meg a COVID19 beválasztási kritériumoknak; nem 2020. január 1. előtt hunytak el; rendelkeztek legalább egy GDPPR feljegyzéssel 2019. január 1. (egy évvel az utánkövetés kezdetét megelőzően) és 2020. szeptember 30. (a vizsgálat vége) között. A GDPPR kritériumokat alkalmaztuk annak érdekében, hogy biztosítsuk, a kontrollok jelenleg is rendelkeznek érvényes NHS társadalombiztosítással (pl. nem a háziorvostól történő kijelentkezés nélkül mentek el az országból). Minden kontrollnak ugyanaz volt az index dátuma, mint az illesztett betegpárjuknak. A nem COVID miatti kórházi felvételek helyett az átlagpopulációból választottuk ki a kontrollokat, hogy meghatározzuk a COVID19 miatti kórházi felvétel utáni megnövekedett kockázatot a kórházi felvételt nem igénylő COVID19 kockázattal szemben (azaz, összehasonlítva az átlagpopulációban hasonló személyi és klinikai tulajdonságokkal rendelkező emberek körében várható kockázattal).

Kimeneteli változók

A résztvevőket az index dátumtól kezdve 2020. szeptember 30-ig vagy a halálozás napjáig (amelyik hamarabb következett be) követtük után a bármely okból bekövetkező halálozás, a bármely okból bekövetkező kórházi újrafelvétel (a betegek kórházi elbocsátását követő újrafelvétel, illetve a kontrollok index dátumát követő kórházi felvétel), légzőszervi megbetegedés, súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény (szívelégtelenség, szívinfarktus, stroke, ritmuszavar összetett előfordulása), cukorbetegség (1-es vagy 2-es típus), 3-5. stádiumú krónikus vesebetegség (beleértve a dialízist és a vesetranszplantációt) és krónikus májbetegség miatt.

A légzőszervi megbetegedés, a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, a cukorbetegség, a krónikus vesebetegség és a krónikus májbetegség diagnózisát az alapellátás és a kórházak nyilvántartásaiból azonosítottuk, kivéve a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény ritmuszavar komponensét, amelyről alapellátási adat nem volt elérhető (habár a kórházi diagnózist dokumentálták). A kiegészítő anyag a kimeneteli változók teljes kódlistáját tartalmazza.

Illesztési változók

A betegeket a COVID19 miatti kórházi újrafelvétel és a kimenetelek közötti kapcsolat lehetséges zavaró tényezőire alapozva illesztettük a kontrollokhoz (1. kiegészítő táblázat) az elektronikus egészségügyi nyilvántartások 10 évet (2010. január 1. és 2019. december 31. között) felölelő adatai alapján. Rögzített személyes tényező volt az életkor, a nem, az etnikum, a régió és a depriváció. A társbetegségek között szerepeltek a fent felsorolt diagnózisok, a hipertónia és a daganatos megbetegedés, amelyeket az alapellátásban és a kórházban felállított diagnózisok alapján azonosítottak (a kórházi diagnózisokra vonatkozó elsődleges és másodlagos BNO-10 kódokkal). Ezenkívül kockázati tényezőként hozzávettük a dohányzási státuszt és a testtömegindexet az illesztési halmazban. Az életkort (<50, 50-69, ≥70) és a testtömegindexet (<25, 25-29, ≥30) tágan határoztuk meg, hogy megkönnyítsük a pontos illesztést, amely nem lett volna lehetséges folytonos változókkal.

Statisztikai módszerek

A kiindulási jellemzők eloszlását összehasonlítottuk a COVID19-betegek és az átlagpopulációból vett 0,5%-os véletlenszerű mintája között χ2-próbával és az arányok standardizált különbségeivel, ahol a standardizált vagy több mint 10%-os különbség a csoportok közötti nagyfokú aránytalanságra utalt.19 A betegeket 1:1 arányban illesztettük a kontrollokhoz durvított pontos illesztéssel20, ami a 10 év nyilvántartásaiból kinyert, az illesztési halmazban lévő összes (durvított) változó együttes eloszlásának tökéletes egyensúlyát eredményezte. Az illesztett párokat megsemmisítettük, amennyiben a kontroll elhunyt a neki megfeleltetett beteg index dátumát megelőzően. Az illesztés előtt az összes együttes változó kategorizálásra került, ideértve egy ismeretlen kategóriát, amely a hiányzó értékekkel rendelkező személyeket foglalta magába. A kontrolljelöltek (körülbelül 50 millió ember) csoportjának mérete kizárta a többszörös imputáció használatának lehetőségét.

Kiszámítottuk a kórházi elbocsátást követő halálozás, kórházi újrafelvétel és többszervi elégtelenség arányát 1000 személyévre vetítve a betegek és a kontrollok körében, és ezekből az arányokból kaptuk meg az incidenciasűrűség-hányadosokat. A 95%-os konfidencia-intervallumot Poisson-eloszlással becsültük meg. Megbecsültük az összes diagnózis (új diagnózisok és az előzetesen fennálló krónikus betegségek fellángolása) és csak az új diagnózisok arányát (azaz 10 éves időszakra visszatekintve nem volt korábbi diagnózis a betegségre vonatkozóan). Az összes arányt nem, korcsoport (<70, ≥70) és etnikai csoport (fehér, nem fehér) alapján csoportosítottuk. A kor szerint csoportosított elemzésekhez 70 éves küszöbértéket választottunk ki, mert az Egyesült Királyság kormánya következetesen kijelentette, hogy a 70 éves vagy annál idősebb embereknél nagyobb a kockázata a súlyos COVID19-betegség kialakulásának (pl. a közösségi távolságtartás irányelveiben a klinikailag sérülékeny populáció a kormány definíciója szerint). Az etnikumra vonatkozóan hiányzó információval rendelkező személyek kimaradtak az összes, etnikai csoport szerint csoportosított elemzésből. A betegeket tovább csoportosítottuk aszerint, hogy szükségük volt-e intenzív osztályos ellátásra a kórházi tartózkodásuk során.

Az érzékenységi elemzés az életkor, a dohányzási státusz és a testtömegindex által okozott lehetséges megmaradó zavaró tényezőket vizsgálta az illesztést követően, mivel a változók durvított verzióit kellett használnunk az elegendő illesztési arányhoz. A főbb eredményeink robusztusságát úgy értékeltük, hogy az életkor másodfokú polinomját, valamint a dohányzási státusz és a testtömegindex nem durvított verzióit korrigáltuk a kimeneteli számok Poisson-regressziójában, beleértve a személyév természetes logaritmusát, mint kompenzációs fogalmat. A statisztikai elemzéseket a 4.0.2 verziószámú R-szoftverrel végeztük.

A betegek és a nyilvánosság bevonása

Habár nem közvetlenül vontuk be a betegeket és a nyilvánosságot a COVID19-világjárvány miatt, a betegcsoportok találkozókon kifejtett nézetei (pl. az NHS England hosszú COVID munkacsoportja, a Department of Health and Social Care hosszú COVID kerekasztala) – amelyeken DA, VN és BH is részt vett –, segítették a vizsgálat célkitűzéseit és a vizsgálat elrendezését.

Eredmények

A vizsgálatban résztvevő személyek

A vizsgálat alatt a kórházban kezelt 86 955 COVID19-beteg közül 53 795 beteget (61,9%) élve bocsátottak el a vizsgálat befejeztével (1. ábra) Azon betegek kizárását követően, akik kora vagy neme nem volt ismert és akiket nem tudtak a kontrollokhoz illeszteni, 47 780 COVID19-beteget (4745 került intenzív osztályra és 43 035 nem igényelt intenzív osztályos felvételt) vontunk be az elemzésbe, azaz 90,8%-át azoknak, akik neme és kora ismert volt és elbocsátásra kerültek a kórházból. Az átlagos utánkövetés 140 nap volt (szórás 50 nap, maximum 253 nap) a COVID19-betegek, és 153 nap (33 nap, 253 nap) a kontrollok esetében.

1. ábra
Vizsgálati populáció folyamatábra:
A betegek számát a legközelebbi ötös értékre kerekítettük, ezért az elemek nem feltétlenül egyeznek meg az összértékkel.

Kiinduláskor a COVID19-betegek átlagéletkora 64,5 év volt (szórás 19,2) és 54,9%-uk volt férfi. Az általános populációval összehasonlítva, a kórházi ellátásban részesülő COVID19-betegek nagyobb valószínűséggel voltak férfiak, 50 évesek vagy idősebbek, hátrányos helyzetű térségben élők, dohányzók, valamint túlsúlyosak vagy elhízottak (1. táblázat). A COVID19-betegeknél szintén nagyobb valószínűséggel állt fenn társbetegség az általános populációhoz képest, illetve körükben nagyobb prevalenciával fordult elő korábbi kórházi felvétel és az összes felmért előzetesen fennálló krónikus betegség (különösen hipertónia, súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, légzőszervi megbetegedés és cukorbetegség).

posztcovid1tabl

1. táblázat 
Az angliai kórházakban fekvő COVID19-betegek kiindulási jellemzői összehasonlítva az általános populáció és az illesztett kontrollcsoport véletlenszerű mintájával

A betegek és a kontrollcsoportok közötti kiindulási jellemzők standardizált különbségei általában 10% alatt voltak, és legtöbbször 0 volt a pontos illesztés használata miatt. Azok a résztvevők, akik 30 évnél fiatalabbak voltak, és akik dohányzási státusza vagy testtömegindexe, vagy egyik sem volt ismert, gyakoribbak voltak a betegek körében, mint a kontrolloknál (mivel a változók durvított verzióival illesztettünk). Az érzékenységi elemzések, amelyek ezen változók kiigazításának hatását vizsgálták, minimális változást mutattak a többszervi elégtelenség becsült incidenciasűrűség-hányadosaiban a betegek és a kontrollok között, még akkor is, ha a személyes jellemzők szerint csoportosították őket, amely azt jelzi, hogy az illesztés után nincs fennmaradó zavaró tényező (kiegészítő érzékenységi elemzések).

Halálozási, újrafelvételi és a többszervi elégtelenség aránya a COVID19-ben szenvedő betegeknél a kórházból történő elbocsátás után

A vizsgált időszakban a COVID19-cel kórházban fekvő 47 780 beteg 29,4%-át újra felvették, és 12,3%-uk meghalt a hazabocsátást követően. (2. táblázat). Ezek az események 766 (95%-os konfidencia-intervallum 753–779) újrafelvétellel és 320 (312–328) halálozással fordultak elő 1000 személyévre vetítve, amelyek 3,5 (3,4–3,6), illetve 7,7 (7,2–8,3) alkalommal voltak nagyobbak, mint az illesztett kontrollokban. Légzőszervi megbetegedést 14 140 betegnél (29,6%) diagnosztizáltak a hazabocsátás után, melyek közül 6085 volt új diagnózis; az így kapott 770 (95%-os konfidencia-intervallum 758–783) és 539 (525–553) / 1000 személyév / 6,0 (5,7–6,2) és 27,3-szor (24,0–31,2) nagyobb volt, mint a kontrollokban.

posztcovid2tabl-1

2. táblázat 
A halálozás, az újrafelvétel és a légzőszervi megbetegedések száma és aránya COVID19-ben szenvedő betegeknél Angliában, akiket 2020. augusztus 31-ig bocsátottak el a kórházból, összehasonlítva az illesztett kontrollokkal

Cukorbetegséget, súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményt, krónikus vesebetegséget és krónikus májbetegséget a COVID19-betegek 4,9%, 4,8%, 1,5% és 0,3%-ánál diagnosztizáltak a hazabocsátás után, 127 gyakorisággal (122–132) cukorbetegség esetén, 126 (121–131) súlyos kardiovaszkuláris esemény esetén, 39 (36–42) krónikus vesebetegség esetén és 7 (6–9) krónikus májbetegség diagnosztizálásakor 1000 személyévenként (2. ábra). Hasonló mintát láttunk, amikor csak az új diagnózisokat vették figyelembe, de alacsonyabb arányban (cukorbetegség esetén 29 (26–32), súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény esetén 66 (62–70), krónikus vesebetegség esetén 15 (13–17) és 4 (3–5) krónikus májbetegség diagnózis esetén 1000 személyévenként. A COVID19-ben szenvedőknél súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményt, krónikus májbetegséget, krónikus vesebetegséget és cukorbetegséget diagnosztizáltak a kórházból történő elbocsátás után 3,0-szer (2,7–3,2), 2,8-szer (2,0–4,0), 1,9-szer (1,7–2,1) és 1,5-szer (1,4–1,6) gyakrabban, mint az illesztett kontrollcsoportban (2. kiegészítő táblázat).

2. ábra
A többszervi elégtelenség száma és aránya COVID19-ben szenvedő betegeknél Angliában, akiket 2020. augusztus 31-ig bocsátottak el a kórházból, összehasonlítva az illesztett kontrollokkal. A kórházi felvételektől 2020. augusztus 31-ig, az alapellátási és a halálozási nyilvántartásokból 2020. szeptember 30-ig számított kimenetelek. A COVID19-ben szenvedő betegeket a kiindulási személyes jellemző kontrollokhoz (életkor, nem, etnikai hovatartozás, régió, többszörös fogyatékosság indexe és a dohányzás státusza) és a klinikai előzményekhez (magas vérnyomás, súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események, légzőszervi megbetegedések, krónikus vesebetegségek, krónikus májbetegség, cukorbetegség és daganatos megbetegedés) illesztették. MACE = súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény

A kórházból történő hazabocsátást követően a halálozás, az újrafelvétel és a többszervi elégtelenség aránya jelentősen megnőtt a COVID19-ben szenvedő betegeknél az összehasonlított illesztett kontrollokhoz képest, miután az intenzív osztályra történő felvétel vagy nem felvétel alapján rétegezték (3. kiegészítő táblázat). Azoknál a személyeknél, akiket fel kellett venni az intenzív osztályra, magasabb volt a légzőszervi megbetegedés és a cukorbetegség aránya a hazabocsátás után, de alacsonyabb volt a halálozás, az újrafelvétel és a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események aránya, mint azoknál, akiket nem kellett felvenni az intenzív osztályra.

Az érzékenységi elemzések során a betegek és a kontrollok kimeneteli arányainak összehasonlítása robusztus volt, amikor csak a laboratóriumban igazolt COVID19-diagnózist vonták be, ami a vizsgálatban részt vevő összes COVID19-beteg 80,2%-át tette ki. Feltártuk az eredményeinkben a robusztusságot abban a tekintetben is, amikor 4865 olyan COVID19-beteget (9,2%) adtak hozzá a vizsgálati populációhoz, akiket nem illesztettek sehova, ezért ki voltak zárva a fő elemzésből. Megállapítottuk, hogy az illesztett populáció kimenetelének arányai kissé alulbecsülhették a COVID19-betegek teljes populációjának azon arányát, akiket hazaengedtek a kórházból. A fő eredményeinkben bemutatott becslések tehát konzervatívak lehetnek (kiegészítő érzékenységi elemzések).

Halálozási, újrafelvételi és többszervi elégtelenség aránya demográfiai jellemzők mentén a kórházból történő hazabocsátás után

A hazabocsátás utáni összes kimenetel aránya magasabb volt a 70 éves vagy annál idősebb COVID19-betegeknél, mint a 70 évnél fiatalabbaknál, míg a cukorbetegségen kívüli összes más kimenetel aránya nagyobb volt a fehér etnikai csoportban, mint a nem fehér csoportban (4. kiegészítő táblázat). Azonban, a COVID19-et és az illesztett kontrollokat kezelő betegeket összehasonlító incidenciasűrűség-hányadosok aránya minden kimenetelre nagyobb volt a 70 évesnél fiatalabbaknál, mint a 70 éves vagy annál idősebbeknél (3. ábra). A legnagyobb különbség az incidenciasűrűség-hányadosok arányában a halálozás esetében (14,1 [95% konfidencia-intervallum 11,0–18,3] a 70 év alatti életkor esetében, illetve 7,7 [7,1–8,3] a 70 éves kor és afelett) és a légzőszervi megbetegedés esetében volt (10,5 [9,7–11,4] 70 éves kor alatt, illetve 4,6 [4,3–4,8] 70 éves korban vagy afelett.) Az incidenciasűrűség-hányadosok arányának etnikai különbségei a légzőszervi megbetegedéseknél voltak a legnagyobbak (11,4 (9,8–13,3) a nem fehér csoportba tartozók esetében, illetve 5,2 (5,0–5,5) a fehér etnikai csoportba tartozók esetében). A férfiak és a nők közötti incidenciasűrűség-hányadosok különbsége általában alacsony volt (4. kiegészítő táblázat).


3. ábra
A halálozások, újrafelvételek és többszervi elégtelenségek incidenciasűrűség-hányadosa a COVID19-ben szenvedő betegeknél Angliában, akiket 2020. augusztus 31-ig bocsátottak haza a kórházból, összehasonlítva az illesztett kontrollokkal, személyes tényezők szerint rétegezve. A kórházi felvételektől 2020. augusztus 31-ig, az alapellátási és a halálozási nyilvántartásokból 2020. szeptember 30-ig számított kimenetelek. A kórházba történő újrafelvétel bármely, a COVID19-ben szenvedő betegek számára a hazabocsátás utáni felvételt jelenti, valamint a kontrollok index dátumát követő felvételt. Azokat a személyeket, akikről hiányzó etnikai információk vannak, kihagytuk az etnikai csoportok szerint rétegzett elemzésből. A COVID19-ben szenvedő betegeket a kiindulási személyes jellemző kontrollokhoz (életkor, nem, etnikai hovatartozás, régió, többszörös fogyatékosság indexe és a dohányzás státusza) és a klinikai előzményekhez (magas vérnyomás, súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események, légzőszervi megbetegedések, krónikus vesebetegségek, krónikus májbetegség, cukorbetegség és daganatos megbetegedés) illesztették. A krónikus vesebetegség incidenciasűrűség-hányadosát nem lehetett rétegezni etnikai csoportok szerint, mivel a kontrollcsoportban nem volt elegendő eseményszám.

Összegzés

Főbb eredmények

Három fő felfedezésre jutottak ebben a széleskörű vizsgálatban, amely a poszt-COVID szindrómát vizsgálta 47 780 betegnél, akik COVID19-cel kerültek kórházba Angliában, összehasonlítva a kontrollokkal. Először is, a COVID19-cel kórházba kerüléshez hozzátartozik az újrafelvétel és az elhalálozás fokozott kockázata, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek hasonló személyi és klinikai tulajdonságaik voltak az átlagpopulációban ugyanebben az időszakban. A COVID19-cel kórházba kerülés után 29%-ukat vették fel újra, 12%-uk pedig 140 napos átlagos utánkövetésen belül halt meg. Másodszor, a hazabocsátás utáni többszervi elégtelenség aránya emelkedett a COVID19-ben szenvedő betegek esetében az illesztett kontrollcsoportban lévőkhöz képest, ami extrapulmonáris patofiziológiára utal. Különösen gyakori volt a cukorbetegség és a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény, akár előzmény nélküli eset, akár elterjedt betegség. Harmadszor, a halálozás, az újrafelvétel és a többszervi elégtelenség abszolút kockázata a hazabocsátás után nagyobb volt a 70 éves vagy annál idősebb embereknél, mint a 70 évesnél fiatalabbaknál, és a fehér etnikai csoportba tartozóknál, mint a nem fehéreknél. Az átlagpopulációban ezekben a csoportokban várhatóan előforduló kimenetel-arányokhoz képest azonban a fiatalabb betegek és az etnikai kisebbséghez tartozók nagyobb relatív kockázatúak voltak, mint a 70 évesek vagy annál idősebbek, illetve a fehér etnikai csoportba tartozók.

A másodlagos elemzés során azt találtuk, hogy a COVID19 után az intenzív osztályról hazabocsátott személyeknél nagyobb volt a halálozás és az újrafelvétel aránya, mint azoknál, akik nem kerültek intenzív osztályra, talán azért, mert veszélyeztetett COVID19-betegek voltak (multimorbiditás vagy az állapotromlás visszafordíthatatlan okai miatt), akiket a helyi protokollok alapján az intenzív osztályon kívül kezeltek. Továbbá, tekintettel az intenzív osztályra be nem került betegek nagyobb arányára, szemben az intenzív osztályra felvettekkel, akiket élve bocsátottak haza (63% v. 53%), eredményeink legalább részben egy túlélési hatást tükrözhetnek.

Összehasonlítás kapcsolódó vizsgálatokkal

Eredményeink összhangban vannak a javasolt biológiai mechanizmusokkal, amelyek a COVID19 légzőszervi,21 szív- és érrendszeri,22 metabolikus,23 vese-10 és máj8 -érintettséghez kapcsolódnak, kiterjesztve a korai bizonyítékot a poszt-COVID szindrómára vonatkozóan, amelyet limitáltnak és rossz minőségűnek írtak le.24

Egy nemrégi vizsgálatban az Egyesült Államokban 1775 veteránból, akik a COVID19-cel kórházba kerültek, 20%-ukat vették fel újra, 9%-uk pedig 60 napon belül elhunyt.25 Vizsgálatunk utánkövetésekor, azonos időtartamra korlátozva, hasonló prevalencia arányt találtunk, 23%-ot, illetve 9%-ot. Az amerikai vizsgálat nem elemezte a szervspecifikus végpontokat, és egy meghatározott populációban készült. Vizsgálatunk kiterjeszti ezeket az eredményeket, mivel azt tapasztaltuk, hogy a COVID19 a kórházba került betegek szélesebb körében, a hazabocsátás után számos szerv diszfunkciójával társult.

A COVID19-et követő többszervi érintettséget 201 alacsony kockázatú személynél észlelték az Egyesült Királyságban (18%-uk került kórházba COVID19-cel), valamint a tüdő (33%), a szív (32%), a vesék (12%) és a máj (10%) károsodása gyakori volt. 26 Ezek az arányok vizsgálatunkban magasabbak voltak a becsültnél, bár a szervi diszfunkció enyhe és potenciálisan szubklinikai volt. Az Egyesült Államokban a kórházból elbocsátott 213 COVID19 beteg közül 10% újra kórházba került, 2%-uk pedig 80 napos medián utánkövetés után halt meg 27 összehasonlítva a 29, illetve 12%-os becsléseinkkel (de hosszabb, 160 napos medián utánkövetéssel). A kis mintaméret azonban kizárja az extrapolációt a szélesebb populációkra.

A COVID19 és az akut vesekárosodás, a vesepótló kezelés, az inzulin használata, a tüdőembólia, a stroke, a szívizomgyulladás, a szívritmuszavar és a megnövekedett troponinszint közötti esélyek összefüggését találták a COVID19-cel kórházba került amerikai veteránoknál, szemben a szezonális influenzás betegek kontrollcsoportjával.28 Az index esemény a felvétel volt, nem pedig a hazabocsátás, így az eredmények nem szigorúan hasonlíthatók össze a vizsgálatunkkal, de a COVID19-cel történő kórházi felvétel után több szerv fiziológiai változásaira utalnak, alátámasztva az eredményeinket.

Pulmonális léziókat találtak a COVID19-ben szenvedő betegeknél, akiket a vuhani kórházba szállítottak Kínában, rövid, három hetes utánkövetés után, a hazabocsátást követően.29 A kardiovaszkuláris mágneses rezonanciás képalkotás miokardiális gyulladást mutatott ki azoknál a német résztvevőknél, akik felépültek az akut COVID19-ből6 és a miokarditiszből az amerikai főiskolai atléták esetében az akut COVID19 betegség után.30 Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy a COVID19-ben szenvedő betegeknél pulmonális és miokardiális érintettség van, és bár a kis mintaméretek és a nagyon specifikus vizsgálati populációk megnehezítik az eredmények általánosítását, rávilágítottak a lehetséges patofiziológiai mechanizmusokra, amelyek saját eredményeink alapjául szolgálnak.

Bár azt tapasztaltuk, hogy a COVID19 miatt kórházba került betegek esetében gyakran történt újrafelvétel, nem elemeztük ennek leggyakoribb okait. Egy több mint 2000, kórházba került páciensről készült amerikai vizsgálat szerint a COVID19, a szepszis, a tüdőgyulladás és a szívelégtelenség voltak a leggyakoribb okai a poszt-COVID miatti újrafelvételnek.25 További kutatásokra van azonban szükség, különös tekintettel arra, hogy a poszt-COVID szindróma kezelésének javítása (például a legutóbbi NICE klinikai irányelvek14) csökkenthetik-e az újrafelvételi arányokat.

Megállapításaink következményei

Mivel ezen írás elkészültekor az Egyesült Királyságban több mint hárommillió ember tesztje pozitív volt COVID19-re31 és még sokan vannak, akik már átestek a betegségen, de még soha nem teszteltek, eredményeink azt sugallják, hogy a COVID19 okozta morbiditás hosszú távú terhe a kórházakra és a szélesebb körű egészségügyi rendszerekre nézve jelentős lehet. A kórházi betegek szervi diszfunkciója is csak a probléma egy részét képviseli. A kórházi felvételt nem igénylő betegeknél a poszt-COVID szindróma egyéb tüneti megnyilvánulásai gyengíthetik a betegeket, jelentős terhet róva az egészségügyi forrásokra, különösen az alapellátásban.

A poszt-COVID szindróma hosszú távon hozzátesz a jelenlegi egészségügyi kihívásokhoz, különösen a fenntartható, magas színvonalú ellátáshoz: egyenlőtlenségek az egészségügyben, a hozzáférésben és az ellátás terén; a közösségi és kórházi ellátás hiányos útvonalai; valamint a kutatás klinikai gyakorlatba történő átültetésének szükségessége elegendő erőforrással. A szervrendszerekre vonatkozó eredményeink arra utalnak, hogy a poszt-COVID szindróma diagnózisa, kezelése és megelőzése szerv- vagy betegségspecifikus helyett integrált megközelítést igényel. Integrált ellátási útvonalak, amelyek32 hatékonyak más betegségek, például krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén, hasznosak lehetnek a poszt-COVID szindróma kezelésében.

A vizsgálat erősségei és korlátai

Vizsgálatunk erősségei közé tartozik a mérete és teljessége, amely Angliában minden COVID19-cel kórházba felvett személyt több hónapos utánkövetési időszak alatt figyelt meg, illesztve a 10 éves klinikai feljegyzések átlagpopulációs kontrolljaihoz. Mint minden megfigyeléses vizsgálatnál, megmaradó zavaró tényezők lehetségesek (pl. biomarkerek vagy társadalmi-gazdasági tényezők miatt, amelyeket kihagytak az illesztési készletből). A kontrollcsoport limitált eseményei azt jelentették, hogy nem tudtuk lebontani az életkor és etnikai hovatartozás szerint rétegzett incidenciasűrűség-hányadost a 70 évnél fiatalabb és a 70 évnél idősebb, vagy a fehér és a nem fehér csoportok között, annak ellenére, hogy a kimenetel ezen csoportokon belül valószínűleg eltér. A nem diagnosztizált magas vérnyomásban és cukorbetegségben szenvedő személyeket úgy kategorizáltuk, mint akik nem rendelkeznek ilyen betegségekkel, mivel az illesztési változók meghatározásakor nem vettük figyelembe a vérnyomást és a glikált hemoglobin mérését. A Minőség és kimenetel keretrendszer (a teljesítményért járó javadalmazás) eredményeként azonban a magas vérnyomást és a cukorbetegséget kódoló alapellátás általában kiváló minőségű. A hiányzó értékek többszöri imputációja nem volt célszerű a vizsgálati adatkészlet nagysága miatt, ehelyett a hiányzó indikátor megközelítést alkalmaztuk, amely némi torzítást okozhat a nem randomizált vizsgálatokban.33 De a klinikai nyilvántartások hiányzó mechanizmusa bizonyos mértékig „nem véletlenszerűen hiányos” (például azok a személyek, akik se nem vékonyak, se nem túlsúlyosak, kevésbé valószínű, hogy a testtömegindexüket megmérik), ami kizárná a standard imputációs technikák alkalmazását.

A kórházi felvételi küszöb alacsonyabb lehet a közelmúltbeli COVID19-betegségben szenvedőknél, mint az átlagpopulációban, és a diagnózisok aránya közvetett módon csökkenhet a pandémia miatt, különösen azoknál az embereknél, akik nem kerültek kórházba COVID19-betegséggel. Nem tudtunk hozzáférni a vizsgálati adatokhoz, ezért néhány olyan COVID19-beteg, aki nem igényelt kórházi felvételt, a kontrollcsoportban kerülhetett illesztésre. Eredményeink valószínűleg nem fogják teljesen megragadni a poszt-COVID szindrómában szenvedő betegek átélt tapasztalatait, akik tünetmentesek voltak és a fertőzés idején nem tesztelték. Többszervi poszt-COVID manifesztációkat azonosítottak olyan személyeknél, akik nem kerültek kórházba,26 és ők a vizsgálatunk keretein kívül estek. Nem rögzítettünk olyan tüneteket, mint fáradékonyság, íz- és szaglászavarok, szorongás, amelyekről a poszt-COVID szindróma kapcsán számoltak be széleskörűen.24 Noha mi a COVID19 miatt kórházba került betegek hazabocsátása utáni eredményekre összpontosítottunk, a betegek jelentős kisebbsége (38%) nem került ki élve a kórházból a vizsgálati időszak végére, amint arról globálisan beszámoltunk.34 35

A kontrollcsoport kiválasztása

Kiválasztottunk egy illesztett kontrollcsoportot Anglia átlagpopulációjából, ezáltal lehetővé téve a túlzott mértékű poszt-COVID morbiditás becslését súlyos COVID19 betegség után. Egy alternatív megközelítés magában foglalhatta a COVID19 és más kórházi felvételek utáni eredmények összehasonlítását. Ilyen kutatást végeztek nemrégiben hasonló adatforrásokkal, mint a saját vizsgálatunkban (bár kisebb COVID19 kohorsszal), és összehasonlítható arányú szervi diszfunkciót találtak a COVID19-betegek és a kórházból hazabocsátott tüdőgyulladásos betegek között 2019-ben.36 Úgy gondoljuk, hogy vizsgálatunk megtervezése, ahol összehasonlításokat végeztünk a várható kockázatról az átlagpopulációban, relevánsabb volt a közegészségügyi politika szempontjából, és kiegészítette azt a vizsgálatot, amely összehasonlító csoportként a nem COVID kórházi felvételeket használta. Emellett a nem COVID kórházi felvételek használata összehasonlító csoportként nem teszi lehetővé a túlzott morbiditás megbecsülését, mivel a nem COVID felvétel nem feltétlenül jelent a COVID19-cel kórházba kerüléssel ellentétes helyzetet, valamint a beavatkozások nagysága és iránya a kontrollfelvételek kiválasztásától függ.

Következtetések

Az akut COVID19 után a kórházból hazabocsátott betegeknél nagyobb volt a halálozás, az újrafelvétel és a többszervi elégtelenség kockázata, mint az átlagpopuláció hasonló egyedeiben, és a kockázat relatív növekedése nem korlátozódott az idősekre, és nem volt egységes az etnikai csoportok között. Sürgős kutatásra van szükség a poszt-COVID szindróma kockázati tényezőinek megértéséhez, hogy a kezelést jobban lehessen célozni a demográfiai és klinikai szempontból kockázatos népesség számára.

Mi ismert már ebben a témában?

  • Az extrapulmonalis diszfunkció, amely befolyásolja a szív-érrendszert, a metabolikus, vese- és májrendszert, összefüggésbe hozható a COVID19-cel.
  • A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a COVID19-cel kórházba került személyeknél gyakori a halálozás és az újrafelvétel a hazabocsátás után, de a többszervi morbiditás hosszú távú epidemiológiáját nem számszerűsítették.

Miben jelent ez a vizsgálat újdonságot?

  • Az akut COVID19 után a kórházból hazabocsátott személyeknél megnőtt a többszervi (különösen a légzőszervi és a kardiometabolikus) elégtelenség aránya, összehasonlítva az átlagpopuláció illesztett kontrollcsoportjával.
  • A többszervi elégtelenség incidenciasűrűség-hányadosa (összehasonlítva a COVID19-betegeket és az illesztett kontrollokat) a hazabocsátás után nagyobb volt a 70 évesnél fiatalabbaknál, mint a 70 éves vagy annál idősebbeknél, és az etnikai kisebbségi csoportokban, mint a fehér populációban.
  • A szervrendszerekre vonatkozó eredményeink arra utalnak, hogy a poszt-COVID szindróma diagnózisa, kezelése és megelőzése szerv- vagy betegségspecifikus helyett integrált megközelítést igényel.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük az NHS Digital munkatársainak, hogy megkönnyítették az adatokhoz való hozzáférést és értékes útmutatást nyújtottak azok minőségével és felhasználásával kapcsolatban, valamint Neil Bannisternek és Myer Glickmannak az Országos Statisztikai Hivatalnál a vizsgálat egészében tett közreműködésükért. KK-t a National Institute for Health Research (NIHR) Applied Research Collaboration East Midlands és az NIHR Leicester Biomedical Research Centre támogatja.

Lábjegyzetek

Közreműködők: DA, KK, VN, BH és AB kidolgozta a koncepciót és megtervezte a vizsgálatot. DA és TM elkészítette a vizsgálati adatokat, és statisztikai elemzést végzett. Minden szerző hozzájárult az eredmények értelmezéséhez. KK, VN, BH, ID és AB közreműködtek a kézirat kritikus felülvizsgálatában. Minden szerző jóváhagyta a végleges kéziratot. DA kezességet vállal a vizsgálatért. A levelező szerzők tanúsítják, hogy minden felsorolt szerző megfelel a szerzőség feltételeinek, és senki olyan nem maradt ki, aki teljesítené ezeket a feltételeket.

Támogatás: A vizsgálat nem kapott külső pénzügyi támogatást.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Minden szerző kitöltötte az ICMJE egységes közzétételi iratot a www.icmje.org/coi_disclosure.pdf felületen. Minden szerző úgy nyilatkozott, hogy: a benyújtott munkához semmilyen szervezet nem nyújtott támogatást, nem áll vagy állt pénzügyi kapcsolatban jelenleg vagy az utóbbi három évben semmilyen szervezettel, amelynek érdeke fűződhetne a beküldött munkához, KK az Independent Scientific Advisory Group for Emergencies (SAGE) etnikai alcsoportjának elnöke, az Independent SAGE tagja, a South Asian Health Foundation (SAHF) kurátora és a University of Leicester Centre for Black Minority Ethnic Health igazgatója; AB pedig a SAHF kurátora, és a jelenlegi munkához nem kapcsolódó kutatási támogatást kapott az AstraZenecától.

Etikai jóváhagyás: Az NHS Digital az adatokhoz való hozzáférést a vizsgálat esetében az adatok kiadásával foglalkozó független tanácsadó csoport kedvező ajánlását követően engedélyezte. Az etikai jóváhagyást a National Statistician’s Data Ethics Advisory Committee (NSDEC(20)12) adta meg.

Adatmegosztás: Az NHS Digital információirányítási követelményeinek megfelelően a vizsgálati adatok nem oszthatók meg.

A vezető szerző (a kézirat kezese) biztosítja, hogy a kézirat őszinte, pontos és átlátható jegyzéke a jelen vizsgálatnak; a vizsgálatnak fontos részletei nem kerültek kihagyásra és minden tervezettől való eltérés magyarázatra került (és releváns esetben jegyzésre).

A vezető szerző (a kézirat kezese) biztosítja, hogy a kézirat őszinte, pontos és átlátható jegyzéke a jelen vizsgálatnak; a vizsgálatnak fontos részletei nem kerültek kihagyásra és minden tervezettől való eltérés magyarázatra került (és releváns esetben jegyzésre).

Eredetiség és szakmai bírálat (peer review): Nem történt felkérés; külső szakmai bírálat.

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, ami a Creative Commons Attribution (CC BY 4.0) licencnek megfelelően került terjesztésre, ami másoknak engedélyezi ennek a munkának a kereskedelmi célra történő terjesztését, újrafelhasználását, adaptálását és alapul vételét, amennyiben az eredeti munka megfelelően hivatkozásra kerül. Lásd: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Hivatkozások

  1. Ward H, Atchison C, Whitaker M, et al. Antibody prevalence for SARS-CoV-2 in England following first peak of the pandemic: REACT2 study in 100 000 adults.medRxiv [Preprint] 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20173690v2Google Scholar
  2. Banerjee A, Pasea L, Harris S, et al. Estimating excess 1-year mortality associated with the COVID-19 pandemic according to underlying conditions and age: a population-based cohort study. Lancet2020;395:1715-25. doi:10.1016/S0140-6736(20)30854-0. pmid:32405103CrossRefPubMedGoogle Scholar
  3. Clift AK, Coupland CAC, Keogh RH, et al. Living risk prediction algorithm (QCOVID) for risk of hospital admission and mortality from coronavirus 19 in adults: national derivation and validation cohort study. BMJ2020;371:m3731. doi:10.1136/bmj.m3731. pmid:33082154Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
  4. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature2020;584:430-6. doi:10.1038/s41586-020-2521-4. pmid:32640463CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection (‎‎‎SARI)‎‎‎ when COVID-19 disease is suspected: interim guidance, 13 March 2020. 2020. https://apps.who.int/iris/handle/10665/331446
  6. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol2020;5:1265-73. doi:10.1001/jamacardio.2020.3557. pmid:32730619CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. Tabary M, Khanmohammadi S, Araghi F, Dadkhahfar S, Tavangar SM. Pathologic features of COVID-19: A concise review. Pathol Res Pract2020;216:153097. doi:10.1016/j.prp.2020.153097. pmid:32825963CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. Alqahtani SA, Schattenberg JM. Liver injury in COVID-19: The current evidence. United European Gastroenterol J2020;8:509-19. doi:10.1177/2050640620924157. pmid:32450787CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. Somasundaram N, Ranathunga I, Ratnasamy V, et al. The impact of SARS-Cov-2 virus infection on the endocrine system. J Endocr Soc2020;4:bvaa082. doi:10.1210/jendso/bvaa082CrossRefGoogle Scholar
  10. Farouk SS, Fiaccadori E, Cravedi P, Campbell KN. COVID-19 and the kidney: what we think we know so far and what we don’t. J Nephrol2020;33:1213-8. doi:10.1007/s40620-020-00789-y. pmid:32691342CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. Ball S, Banerjee A, Berry C, et al., CVD-COVID-UK Consortium. Monitoring indirect impact of COVID-19 pandemic on services for cardiovascular diseases in the UK. Heart2020;106:1890-7. doi:10.1136/heartjnl-2020-317870. pmid:33020224Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
  12. Lai AG, Pasea L, Banerjee A, et al. Estimated impact of the COVID-19 pandemic on cancer services and excess 1-year mortality in people with cancer and multimorbidity: near real-time data on cancer care, cancer deaths and a population-based cohort study. BMJ Open2020;10:e043828. doi:10.1136/bmjopen-2020-043828. pmid:33203640Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
  13. Katsoulis M, Gomes M, Lai A, et al. Estimating the effect of reduced attendance at emergency departments for suspected cardiac conditions on cardiac mortality during the COVID-19 pandemic. 2020. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCOUTCOMES.120.007085
  14. National Institute for Health and Care Excellence. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ng188
  15. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ2020;370:m3026. doi:10.1136/bmj.m3026. pmid:32784198FREE Full TextGoogle Scholar
  16. National Institute for Health Research. Themed review: living with covid19. 2020. https://evidence.nihr.ac.uk/themedreview/living-with-covid19
  17. Herbert A, Wijlaars L, Zylbersztejn A, Cromwell D, Hardelid P. Data resource profile: Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care (HES APC). Int J Epidemiol2017;46:1093-1093i. doi:10.1093/ije/dyx015. pmid:28338941CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. NHS Digital. General Practice Extraction Service (GPES) data for pandemic planning and research: a guide for analysts and users of the data. 2020. https://digital.nhs.uk/coronavirus/gpes-data-for-pandemic-planning-and-research/guide-for-analysts-and-users-of-the-data
  19. Austin PC. Balance diagnostics for comparing the distribution of baseline covariates between treatment groups in propensity-score matched samples. Stat Med2009;28:3083-107. doi:10.1002/sim.3697. pmid:19757444CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar
  20. Iacus SM, King G, Porro G. Causal inference without balance checking: coarsened exact matching. Polit Anal2017;20:1-24. doi:10.1093/pan/mpr013.CrossRefGoogle Scholar
  21. Fraser E. Long term respiratory complications of covid-19. BMJ2020;370:m3001. doi:10.1136/bmj.m3001. pmid:32747332FREE Full TextGoogle Scholar
  22. Becker RC. Anticipating the long-term cardiovascular effects of COVID-19. J Thromb Thrombolysis2020;50:512-24. doi:10.1007/s11239-020-02266-6. pmid:32880795CrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. Rubino F, Amiel SA, Zimmet P, et al. New-onset diabetes in covid-19. N Engl J Med2020;383:789-90. doi:10.1056/NEJMc2018688. pmid:32530585CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, et al. Characterising long-term covid-19: a rapid living systematic review.medRxiv [Preprint] 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.08.20246025v1Google Scholar
  25. Donnelly JP, Wang XQ, Iwashyna TJ, Prescott HC. Readmission and death after initial hospital discharge among patients with COVID-19 in a large multihospital system. JAMA2021;325:304-6. doi:10.1001/jama.2020.21465. pmid:33315057CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. ↵Dennis A, Wamil M, Kapur S, et al. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID.medRxiv [Preprint] 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.14.20212555v1doi:10.1101/2020.10.14.20212555Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
  27. McCarthy CP, Murphy S, Jones-O’Connor M, et al. Early clinical and sociodemographic experience with patients hospitalized with COVID-19 at a large American healthcare system. EClinicalMedicine2020;26:100504. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100504. pmid:32838244CrossRefPubMedGoogle Scholar
  28. Xie Y, Bowe B, Maddukuri G, Al-Aly Z. Comparative evaluation of clinical manifestations and risk of death in patients admitted to hospital with covid-19 and seasonal influenza: cohort study. BMJ2020;371:m4677. doi:10.1136/bmj.m4677. pmid:33323357FREE Full TextGoogle Scholar
  29. Liu D, Zhang W, Pan F, et al. The pulmonary sequalae in discharged patients with COVID-19: a short-term observational study. Respir Res2020;21:125. doi:10.1186/s12931-020-01385-1. pmid:32448391CrossRefPubMedGoogle Scholar
  30. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. Cardiovascular magnetic resonance findings in competitive athletes recovering from COVID-19 infection. JAMA Cardiol2021;6:116-8. doi:10.1001/jamacardio.2020.4916. pmid:32915194CrossRefPubMedGoogle Scholar
  31. UK Government. Coronavirus (COVID-19) in the UK: daily update. https://coronavirus.data.gov.uk
  32. Campbell H, Hotchkiss R, Bradshaw N, Porteous M. Integrated care pathways. BMJ1998;316:133-7. doi:10.1136/bmj.316.7125.133. pmid:9462322FREE Full TextGoogle Scholar
  33. ↵Groenwold RHH, White IR, Donders ART, Carpenter JR, Altman DG, Moons KG. Missing covariate data in clinical research: when and when not to use the missing-indicator method for analysis. CMAJ2012;184:1265-9. doi:10.1503/cmaj.110977. pmid:22371511FREE Full TextGoogle Scholar
  34. ↵Wang Z, Deng H, Ou C, et al. Clinical symptoms, comorbidities and complications in severe and non-severe patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis without cases duplication. Medicine (Baltimore)2020;99:e23327. doi:10.1097/MD.0000000000023327. pmid:33235096CrossRefPubMedGoogle Scholar
  35. Li L-Q, Huang T, Wang Y-Q, et al. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis. J Med Virol2020;92:577-83. doi:10.1002/jmv.25757. pmid:32162702CrossRefPubMedGoogle Scholar
  36. Tazare J, Walker AJ, Tomlinson L, et al. Rates of serious clinical outcomes in survivors of hospitalisation with COVID-19: a descriptive cohort study within the OpenSAFELY platform.medRxiv [Preprint] 2021. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.22.21250304v2Go