Eredeti cikk dátuma: 2020. március 27.
Eredeti cikk címe: Convalescent Plasma to Treat COVID-19 Possibilities and Challenges
Eredeti cikk szerzői: John D. Roback, MD, Phd; Jeannette Guarner, MD
Eredeti cikk elérhetősége: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763982
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Legindi Zoltán
Lektor(ok): dr. Németh Nóra
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!


A JAMA jelen számában Shen és társai beszámolnak annak a tanulmánynak az előzetes eredményeiről, amelyet öt, súlyos állapotú a 2019-es koronavírus betegségben (COVID-19) szenvedő betegen végeztek, akiket a Kínában, a shenzeni 3. Népkórházban COVID 19-ből gyógyult betegek ún. rekonvaleszcens plazmájával kezeltek.1 Valamennyi páciens súlyos légzési elégtelenségben szenvedett és gépi lélegeztetést igényelt; 1 páciensnek extrakorporális membrán oxigenizációra (ECMO) volt szüksége, 2 pedig bakteriális és/vagy gombás eredetű tüdőgyulladásban is szenvedett. Négy, egyéb betegségben nem szenvedő páciens, a kórházi kezelésének 20. napján kapott a gyógyult beteg vérplazmájából, míg egy, magas vérnyomásban és mitrális billentyűelégtelenségben szenvedő, beteg a 10. napon részesült plazma transzfúzióban. A donor plazmája kimutathatóan tartalmazta az IgG és az IgM típusú anti-SARS-CoV-19 antitesteket és közömbösítette a vírust az in vitro tenyészetben. Bár ezek a betegek továbbra is részesültek a antivirális terápiában, elsősorban lopinavirral/ritonavirral és interferonnal kezelték őket, a gyógyult beteg plazmájának alkalmazása hozzájárulhatott a felépülésükhöz. Körülbelül 1 héttel a transzfúziót követően valamennyi beteg klinikai állapota javult: amit a testhőmérséklet normalizálódása, valamint a Sequential Organ Failure Assessment pontjainak, és a Pao2/Fio2 arány javulása igazolt. Ezen kívül a páciens vírusneutralizáló antitest titere emelkedett és a légzőszervi mintái is negatívak voltak a SARS-CoV-2 vírusra a transzfúziót követő 1 és 12 nap között.

Bár a Shen és társai beszámolójában leírt esetek impozánsak és kellően vizsgáltak, mégis vannak olyan lényeges korlátai, amelyek általánosságban az ilyen „anekdotikus“ esetsorozatra épülő vizsgálatokat jellemzik. A beavatkozást, a rekonvaleszcens plazma adását, ugyanis nem értékelték randomizált konrollált vizsgálat keretében, tehát a kezelésben részesült és a kezelésben nem részesült kontroll csoport eredményeit nem vetették össze. Épen ezért lehetetlen megállapítani a kezelés tényleges klinikai hatásait, illetve lehetséges, hogy ezek a betegek enélkül a terápia nélkül is felépültek volna. Mindezek mellett a betegek számos egyéb terápiában is részesültek (beleértve a vírus ellenes szereket és a szteroidot is), melynek eredményeképpen lehetetlen megállapítani, hogy a rekonvaleszcens plazmának ekkora szerepe volt a kórlefolyásra vagy a betegség kimenetelére. Ezen felül a rekonvaleszcens plazmát a kórházi felvételt követő 3 héten belül alkalmazták és így az sem világos, hogy az időzítés megfelelő volt-e, illetve, hogy egy korábbi időpont esetleg nem eredményezett volna más klinikai eredményt. Behatároltsága ellenére, a kutatás felveti annak a lehetőségét, hogy ezt a jól ismert terápiát érdemes lehet továbbvizsgálni súlyos COVID-19-ben szenvedők bevonásával.

A rekonvaleszcens plazma használata nem újkeletű: alkalmazták már a súlyos, akut légzőszervi szindróma (SARS), a 2009 évi A típusú influenza (H1N1) pandémia, az A típusú madárinfluenza (H5N1), különféle vérzéses lázakban, amilyen például az Ebola, és más vírusfertőzések esetén is. Példának okáért 2005-ben Cheng és társai beszámoltak azokról az eredményekről, amikor a páciensek Hong Kongban a 2003 SARS járvány gyógyult betegeinek a plazmáját kapták.2 Bár ez a vizsgálat nem randomizált vizsgálat volt, az 1775 beteg közül, annak a 80-nak az esetében, akik rekonvaleszcens plazmát kaptak, alacsonyabb volt a halálozási arány (12,5%), mint a SARS-al összefüggő általános mortalitás (n = 299 [17%]). Az antitestek titere és a plazma transzfúzió mennyisége változó volt, de úgy tűnik, ez nincs összefüggésben a klinikai válasszal.Azoknál a betegeknél, akik a tűnetek megjelenését követő 14 napon belül megkapták a transzfúziót (n = 33), azonban jobb volt a betegség kimenetele. A gyógyult beteg plazmáját kapó betegek között nem kívánatos mellékhatásokat nem jelentettek.

A passzív antitest kezelések potenciális haszna ellenére, kevés erőfeszítés történt arra nézve, hogy ezeket kezdeti terápiaként alkalmazzák azt az új, és világjárvánnyal fenyegető fertőzések ellen. A nagy esetszámú kísérletek hiánya hozzájárul ehhez a vonakodáshoz. Az, hogy mi volna a leghatékonyabb formája a passzív antitest kezelésnek, a rekonvaleszcens plazma vagy a hiperimmun globulin (H-lg) is ismeretlen. A rekonvaleszcens plazmának megvan az az előnye, hogy amíg az antitestek korlátozzák a vírusszaporodást, a plazma egyéb alkotóelemei szintén pozitív hatást gyakorolhatnak, például pótolják az alvadási faktorokat, mikor vérzéses lázban, pl Ebolában szenvedő betegeknek adják..35 Másrészről viszont, a különböző donortól származó rekonvaleszcens plazmák az változatos mennyiségű és típusú antitestet tartalmaznak. A H-lg készítmények ezzel szemben standardizált antitest dózist tartalmaznak. A gyártás során azonban eltávolítják az IgM frakciót, mely egyes vírusokkal szemben lehet, hogy szükséges volna. Mindazonáltal, az Ebolából felgyógyult betegektől öszegyűjtött, ismert a vírusközömbösítő aktivitású, patogéncsökkentett plazmák, fagyasztva történő stratégiai raktározása kiváló példa lehet a cselekvésre, a meglévő bizonytalanság ellenére.6

A passzív antitest terápia alkalmazása az egyre növekvő számú COVID-19 eseteknél minden eddiginél nagyobb lehetőséget biztosít arra, hogy klinikai vizsgálatokat folytassunk annak megállapítására, hogy hatékony-e ez a típusú kezelés a vírusokkal szemben. Ha a szigorú körülmények között végzett vizsgálatok, például a nagy esetszámú. randomizált kísérletek eredményei igazolják a hatékonyságot, ez a terápia segíthet megváltoztatni a világjárvány lefolyását. 4 Shen és társai a kórházban aferezissel állították elő a terméket..1

Hogyan lehet mindezt a megnövekedett igényekhez igazítani? Az egyik megközelítés szerint a rekonvaleszcens plazmát és a H-lg-t kombinálva, kiegészítő kezelésként alkalmaznák a jelenlegi COVID-19 pandémia és a következő megbetegedési hullámok betegeinek kezelésére, például az alábbi lépések és megfontolások szerint. 

Először is, a vérellátó állomások megkezdik a gyógyult donorok plazmájának gyűjtését, lehetőség szerint a fertőzési hullám által elsőnek érintett helyeken. Az egészségügyi személyzet biztatja a COVID-19 által fertőzött pácienseket, hogy adjanak plazmát a kórházi elbocsátásuk után. A levett plazmát bevizsgálják, lefagyasztják, majd eljuttatják a kórházakhoz. Egy másik mintát pedig a további vizsgálatokhoz tennének félre. 

Másodszor, a a gyógyult betegek plazmáját transzfúzióként juttatnák a fertőzöttekbe. Ez a leghatékonyabb a COVID-19 elleni humorális immunválasz kialakulása előtt lehet. Emiatt a legígéretesebb páciensek azonosítására alkalmasak lehetnek a COVID-19 neutralizáló antitesteket kimutató szerológiai vizsgálatok. A félretett plazmaminták segítségével később összevethető lesz a beadott antitestek mennyiségével, típusával, vírusneutralizáló aktivitásával betegek által mutatott klinikai, laboratóriumi és radiológiai válasz, ezáltal jobb kezelési algoritmusok dolgozhatóak ki, melyek  képesek előrejelezni a klinikai hatékonyságot a beteg és a donor tulajdonságait figyelembe véve.

Harmadszor, a plazmagyűjtés lehetőségeinek kibővítése, az akadémiai, ipari és kormányzati kutatási tevékenységek finanszírozása mobilizálhatja ezeket az erőfeszítéseket. Azonban, gyors elérhetősége ellenére, a rekonvaleszcens plazma alkalmazását limitálja, hogy a transzfúziót jellemzően csak kórházakban végznek, továbbá, hogy adott esetben nagy mennyiség beadása is szükséges lehet. Mindezek mellett a plazma transzfúziókat nem kívánt hatások is kísérhetik, emiatt gondosan nyomon kell követni őket. A reakciók az enyhe láztól és az allergiás reakciótól egészen az életveszélyes hörgőgörcsig, transzfúzióval összefüggő tüdőkárosodásig terjedhetnek, valamint a keringés túlterheléséhez vezethetnek a szív- és légzőszervi rendellenességben szenvedő betegek esetén.3 Emellett kicsi, de nem nulla, valószínűséggel fennáll a fertőző betegség átadásának a kockázata is.

Negyedszer, a COVID-19 fertőzések és a klinikai hatékonysággal összefüggő tényezők dinamikus modellezése felhasználható arra, hogy meghatározzák a rekonvaleszcens plazma (és a donorok) elosztását a véradó szolgálatok és az ipari plazmafeldolgozás között, így az utóbbi elkezdheti a COVID-19 H-Ig gyártását.

Ötödször, néhány hónapon belül lehetővé válhat, hogy a kórházak mellett, ambulánsan illetve a gyorstesztelő állomásokon is megkezdjék a kis mennyiségű H-Ig alkalmazását. A befecskendezhető koncentrált H-Ig készítmények hosszú ideje alkalmazott kezelési módjai a vírusos (pl. hepatitisz A és B) és a bakteriális (pl. tetanusz, diftéria) megbetegedéseknek. Elviekben minden egyes dózis a COVID-19 ellen pontosan meghatározott jellemzőkkel, affinitással és titerrel jellemzett antitest készítményeket tartalmaz, melyet világszinten egyszerűbb elosztani, mint a plazmát. Csakúgy, mint a rekonvaleszcens plazma esetén, itt is lényeges azoknak a tényezőknek a meghatározása, amelyek előrevetítik a COVID-19 H-Ig-re adott választ, illetve elengedhetetlen a nem kívánt hatások nyomon követése is. 

Bár a H-Ig (a plazmához hasonlóan) évekig tárolható,7 a következő szezonban hasonlóan kell eljárni, ugyanis a vírus többszörös mutációi miatt csökken a passzív antitestek hatékonysága. Minden egyes ismétlés során a klinikai alkalmazással párhuzamosan elvégzett vizsgálatok segítik elő a fejlesztést: például azáltal, hogy meghatározzák a szükséges rekonvaleszcens plazma és H-ig arányát, vagy azonosítják azokat a betegeket, akiknél legvalószínűbb, hogy hasznos ez a kezelés.

A COVID-19 fertőzéssel szembeni passzív antitest terápia hatékonyságának vizsgálatát mind a tudományos4, mind az ipari szereplők megkezdték. 

Ha jelentős, szigorú körülmények között elvégzett klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok egyértelműen alátámasztják a hatékonyságot, továbbá, ha a vizsgálatok képesek azonosítani a betegcsoportot mely a legtöbbet profitál a passzív immunizálásból, az  USA és más országok kormányai megfontolandó lehet országos kampányt lefolytatása, hogy ezt a kezelést biztosíthassák. 

Habár logisztikai kihívásokkkal jár, ezt a módszer, párhuzamosan az oltások és antivirális szerek kifejlesztésével együtt, érdemes lehet felhasználni a magas rizikójú lakosság védelmében. Azonban központi utasítás, csakúgy mint a COVID 19 tesztek gyorsított bevezetésénél, fontos lépés lesz a folyamat felgyorsításában. Különösen a következőkhöz lesz szükség központi útmutatásra:
– a vérellátó központok, és a plazmagyűjtőhelyek helyezzék előtérbe a COVID-19 rekonvaleszcens donoroktól való gyűjtést;
– segítsék elő ezeknek a termékeknek a terápiás célú elérhetőségét;
–  álljon fel bizottság mely a kapott adatokat begyűjti és elemezi, majd ennek alapján meghatározza azokat a tényezőket, amelyek előre jelzik a terápia hatékonyságát, továbbá azt is meghatározza, hogy mi rekonvaleszcens plazma és az abból való H-Ig gyártás megfelelő aránya -és hogy megszüntessék a jogi akadályokat (melyek pl. a patogéncsökkentő; technológia alkalmazását limitálják, vagy több hónapra elegendő raktárkészletet követelnek meg a H-Ig gyógyszerek vonatkozásában).

Irodalomjegyzék
1. Shen  C, Wang  Z, Zhao  F,  et al.  Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma (5 súlyos COVID-19 beteg kezelése kigyógyult beteg vérplazmájával).  JAMA… Online publikálva 2020. március 27-én. doi:10.1001/jama.2020.4783ArticleGoogle Scholar
2. Cheng  Y, Wong  R, Soo  YO,  et al.  Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong (A gyógyult betegek plazmájának alkalmazása a SARS betegek kezelésében Hong Kongban).  Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi:10.1007/s10096-004-1271-9PubMedGoogle ScholarCrossref
3. Leider  JP, Brunker  PA, Ness  PM.  Convalescent transfusion for pandemic influenza: preparing blood banks for a new plasma product? (Kigyógyult betegek plazmájának transzfúziója: vérbankok létrehozása az új plazmatermék számára?)  Transfusion. 2010;50(6):1384-1398. doi:10.1111/j.1537-2995.2010.02590.xPubMedGoogle ScholarCrossref
4. Casadevall  A, Pirofski  LA.  The convalescent sera option for containing COVID-19 (A kigyógyult betegek szérumának lehetőségei a COVID-19 tartalom kapcsán).  J Clin Invest. 2020;138003. doi:10.1172/JCI138003PubMedGoogle Scholar
5. Kraft  CS, Hewlett  AL, Koepsell  S,  et al; Nebraska Biocontainment Unit and the Emory Serious Communicable Diseases Unit.  The Use of TKM-100802 and Convalescent Plasma in 2 Patients With Ebola Virus Disease in the United States (A TKM-100802 és gyúgyult betegek plazmájának alkalmazása 2 Ebola vírus okozta megbetegedésben szenvedő páciensnél az Egyesült Államokban).  Clin Infect Dis. 2015;61(4):496-502. doi:10.1093/cid/civ334PubMedGoogle ScholarCrossref
6. Dean  CL, Hooper  JW, Dye  JM,  et al.  Characterization of Ebola convalescent plasma donor immune response and psoralen treated plasma in the United States (Az Ebolából kigyógyult plazma donor immunreakciójának és a psoralennel kezelt plazma leírása az Egyesült Államokban).  Transfusion. 2020. doi:10.1111/trf.15739PubMedGoogle Schola
7. Tabor  E.  The epidemiology of virus transmission by plasma derivatives: clinical studies verifying the lack of transmission of hepatitis B and C viruses and HIV type 1 (A plazmaszármazékok által történő vírusfertőzés epidemiológiája: a hepatítisz B és C, valamint az 1. típusú HIV vírusok átvitelének hiányát igazoló klinikai vizsgálatok).  Transfusion. 1999;39(11-12):1160-1168.
rekonvaleszcens plazma more info
További információ rekonvaleszcens plazmáról itt.