Eredeti cikk dátuma: 2020. április 10.
Eredeti cikk címe: Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19
Eredeti cikk szerzői: Jonathan Grein, M.D., Norio Ohmagari, M.D., Ph.D., Daniel Shin, M.D., George Diaz, M.D., Erika Asperges, M.D., Antonella Castagna, M.D., Torsten Feldt, M.D., Gary Green, M.D., Margaret L. Green, M.D., M.P.H., François-Xavier Lescure, M.D., Ph.D., Emanuele Nicastri, M.D., Rentaro Oda, M.D., és mtsai
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Eszterbauer Márta
Lektor(ok): dr. Monoki Magdolna
Nyelvi lektor(ok): Papp Eszter PhD
Szerkesztő(k): Lehocki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna
Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.
Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!
Absztrakt
HÁTTÉR
A remdesivir egy nukleotidanalóg prodrug, ami gátolja a virális RNS-polimerázokat, és in vitro aktivitást mutat a SARS-CoV-2 ellen.
MÓDSZEREK
A remdesivirt engedélyezés előtti alkalmazás céljából biztosítottuk a SARS-CoV-2-fertőzés okozta COVID19-betegséggel kórházban ápolt betegeknek. A betegek olyan igazolt SARS-CoV-2-fertőzöttek voltak, akiknek körlevegőn 94% vagy annál alacsonyabb volt az oxigénszaturációjuk, vagy oxigént kaptak. A betegek 10 napig kapták a remdesivirt, az első nap 200 mg-ot intravénásan, ezt követően pedig 9 napig 100 mg-ot naponta. Ez a tanulmány azoknak a betegeknek az adatain alapszik, akik 2020. január 25. és március 7. között kaptak remdesivirt, és a kezelést követően még legalább 1 nap klinikai adataival rendelkezünk.
EREDMÉNYEK
A 61 beteg közül, akik legalább egy adag remdesivirt kaptak, 8 beteg adatait nem lehetett elemezni (7 betegnél nem álltak rendelkezésre a kezelést követő adatok, egynél pedig adagolási hiba történt). 53 beteg adatait elemeztük, 22 az USA-ban, 22 Európában vagy Kanadában, és 9 Japánban kapott kezelést. Kiinduláskor 30 beteg (57%) volt lélegeztetőgépen és 4 (8%) igényelt extrakorporális membránoxigenizációt. A medián 18 nap utánkövetés során 36 betegnél (68%) javulás volt megfigyelhető az oxigéntámogatási igény szempontjából, beleértve a 30 gépi lélegeztetett betegből 17-et (57%), akiket extubálni lehetett. Összesen 25 beteget (47%) bocsátottak haza, és 7 beteg (13%) hunyt el; a halálozás 18%-os volt (34 betegből 6) az invazívan lélegeztetett betegek között és 5% (19 betegből 1) azok között, akik nem részesültek invazív lélegeztetésben.
KÖVETKEZTETÉSEK
Az 53 beteg közül 36-nál (68%) figyeltek meg klinikai javulást ebben a súlyos COVID19 miatt kórházban ápolt betegkohorszban, akik engedélyezés előtti alkalmazás során remdesivir kezelést kaptak. A hatásosság méréséhez szükséges a remdesivir kezelés randomizált, placebokontrollos további vizsgálata. (A Gilead Sciences támogatásával.)
Amióta 2019 decemberében az első eseteket jelentették, a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzés világjárvánnyá nőtt.1,2A COVID19 – a SARS-CoV-2 által okozott megbetegedés – világszerte túlterheli az egészségügyi ellátórendszereket.3,4 A SARS-CoV-2-fertőzés tünetei változatosak, a tünetmentes megbetegedéstől a tüdőgyulladásig és életet veszélyeztető szövődményekig terjednek, beleértve az akut légzési distressz szindrómát, többszervi elégtelenséget, és végül a halált.5-7 Úgy tűnik, hogy a súlyos komplikációk kockázata az idősebb betegeknél és a légzőszervi vagy kardiovaszkuláris alapbetegséggel élőknél a legnagyobb.6,7 Bizonyítottan hatásos terápia hiányában a jelenlegi kezelés szupportív, beleértve az invazív és noninvazív oxigénkezelést, valamint antibiotikumok adását.8,9 Ráadásul sok beteg kapott offlabel vagy engedélyezés előtti kezelést, beleértve az antiretrovirális, antiparaziter szereket, gyulladásgátló vegyületeket és konvaleszcens plazmát.10-13
A remdesivir egy nukleotidanalóg prodrugja, amely intracellulárisan metabolizálódik adenozin-trifoszfát analóggá, ami gátolja a virális RNS-polimerázt. A remdesivirnek széles spektrumú hatása van számos víruscsalád tagjaival szemben, beleértve a filovírusokat (pl. ebola) és a koronavírusokat (pl. SARS-CoV és a közel-keleti légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus [MERS-CoV]), továbbá profilaktikus és terápiás hatásosságot mutatott ezen vírusok nemklinikai modelljében is.14-17 Az in vitro tesztelés azt is kimutatta, hogy a remdesivirnek van SARS-CoV-2 ellenes aktivitása. Úgy tűnik, hogy a remdesivirnek kedvező a klinikai biztonságossági profilja, amit körülbelül 500 személy, köztük egészséges önkéntesek és akut ebolavírus fertőzöttek18,19 kezelése alapján jelentettek; ezt a mi adataink is alátámasztották (dokumentálva és az Egészségügyi Világszervezet [WHO] rendelkezésére bocsátva). Ebben a tanulmányban egy olyan kórházban ápolt, súlyos COVID19 betegkohorsz kimeneteli adatait adjuk közre, akik engedélyezés előtt kaptak remdesivir kezelést.
Módszerek
BETEGEK
A Gilead Sciences 2020. január 25-étől fogadta a klinikusok remdesivir engedélyezés előtti alkalmazására vonatkozó kéréseit. Az igényléshez a klinikusnak ki kellett töltenie egy felmérő formanyomtatványt a beteg demográfiai adataival és a beteg állapotára vonatkozó információkkal (ld. Kiegészítő melléklet, ami elérhető a cikk teljes szövegével együtt a NEMJ.org oldalon). Csak azokat a kéréseket hagyták jóvá, amelyekben a beteg kórházi kezelést igényelt, a SARS-CoV-2-fertőzést reverz-transzkriptáz polimeráz-láncreakció vizsgálattal igazolták és 94% vagy az alatti volt körlevegőn az oxigénszaturációjuk vagy oxigént igényeltek. További követelmény volt, hogy a betegek kreatinin-klírensze 30 ml/perc feletti, a szérum alanin-aminotranszferáz (GOT) és aszpartát-aminotranszferáz (GTP) szintje pedig kevesebb, mint a normális felső határérték ötszöröse legyen; a betegeknek bele kellett egyezniük, hogy más COVID19 kezelésére használt kísérleti gyógyszert nem szednek.
A jóváhagyott esetekben 10 napig tartó kezelést terveztek a remdesivirrel, mely az első nap 200 mg-os intravénásan telítő dózisból, ezt követően pedig 9 napig naponta 100 mg-ból állt. Kiegészítő kezelést a klinikus mérlegelése szerint kaptak a betegek. A követés a remdesivir kezelés kezdetétől számított legalább 28 napig vagy a kórházból történő elbocsátásig, illetve a beteg haláláig tartott. A 2020. március 30-ig összegyűjtött adatokat mutatjuk be. Ez a nyílt vizsgálati program nem határozta meg előzetesen a bevonandó betegek és a vizsgálati helyek számát, illetve a vizsgálat hosszát. Néhány, ebben az elemzésben szereplő beteg adatait korábban is felhasználták.20-22 A vizsgálat elrendezésének és lefolytatásának részletei megtekinthetők a vizsgálati tervben(elérhető a NEMJ.org oldalon).
VIZSGÁLÓELJÁRÁSOK
Az első naptól a 10. napig naponta rögzítettük az oxigénszükségletet, a nemkívánatos eseményeket és a laborértékeket, beleértve a szérum kreatinin, GOT, GPT értékeket; további követéses adatokat a 28. napig gyűjtöttünk. Bár ebben a programban nem voltak előre meghatározott végpontok, számszerűsítettük a kulcsfontosságú klinikai események gyakoriságát úgy mint az oxigénterápiás szükséglet változását (körlevegő, alacsony áramlású oxigén, nagy áramlású oxigén orrszondán keresztül, noninvazív pozitív nyomású lélegeztetés [NIPPV], invazív gépi lélegeztetés, extrakorporális membránoxigenizáció [ECMO]), a kórházból való elbocsátást, valamint a jelentett nemkívánatos eseményeket, beleértve azokat, amelyek a kezelés megszakításához, súlyos nemkívánatos eseményhez és halálhoz vezettek. Továbbá értékeltük a klinikai javulást mutató, azaz kórházból elbocsátott és/vagy egy módosított ordinális skálán (a WHO R&D Blueprint Group javaslata alapján) az alaphelyzethez képest legalább két pontos csökkenést mutató betegeket. A hatpontos skála a következő kategóriákat tartalmazza: 1 – nem került kórházi felvételre; 2 – kórházba felvett, de nem szorul oxigénterápiára; 3 – kórházba felvett, oxigénterápiára szorul; 4 – kórházba felvett, orrszondán keresztüli nagy áramlású oxigénterápiára és/vagy noninvazív gépi lélegeztetésre szorul; 5 – kórházba felvett, invazív gépi lélegeztetésre és/vagy ECMO-ra szorul; 6 – halál.
PROGRAMFELÜGYELET
Minden, remdesivirrel kezelt betegnél szükség volt szabályozási és intézményi felülvizsgáló testületi vagy független etikai bizottság általi jóváhagyásra, és a betegek beleegyezését a helyi szabályozások szerint kérték. A programot a megbízó (Gilead Sciences) tervezte és vezette le a protokoll szerint. A megbízó gyűjtötte össze az adatokat, monitorozta a program lefolytatását és végezte a statisztikai elemzéseket. Minden szerző hozzáfért az adatokhoz és felelősséget vállal a közölt adatok valódiságáért és teljességéért. A kézirat első tervezetét a Gilead Sciences által alkalmazott író készítette az egyik szerzővel közösen, az összes szerző közreműködésével.
STATISZTIKAI ANALÍZIS
Nem végeztünk mintanagyság-számítást. A vizsgálati csoportba minden olyan beteg belekerült, aki az első adag remdesivirt 2020. március 7-én vagy azt megelőzően kapta, valamint akikről legalább egy, ezt követő napi klinikai adat rendelkezésre állt. A remdesivir engedélyezés előtti alkalmazási kohorszban, a klinikai javulást és a halálozást Kaplan–Meier analízis segítségével elemeztük. A kezelést megelőző jellemzők és a kimenetel közti kapcsolatot Cox-regresszióval elemeztük. Mivel az elemzés nem tartalmazta a kiindulási változók és a kimenetel közötti összefüggések vizsgálatában a többszörös összehasonlítások korrekciójának lehetőségét, az eredményeket pontbecslésként, 95% konfidenciaintervallummal adjuk meg. A konfidenciaintervallum szélességét nem igazítottuk a többszörös összehasonlításokhoz, tehát az intervallum nem használható a kimenetellel való egyértelmű összefüggések meghatározásához. Minden elemzést a 9.4-es verziójú SAS szoftverrel végeztünk el (SAS Institute).
Eredmények
BETEGEK
Összesen 61 beteg kapott legalább egy adag remdesivirt 2020. március 7-ig; 8 beteget kizártunk a kezdeti adatfelvételi utáni hiányzó adatok (7 beteg) és a kezelés kezdődátumának hibás megadása (1 beteg) miatt (S1 ábra a Kiegészítő függelékben). A megmaradó 53 beteget vontuk be az elemzésbe, 40 beteg (75%) kapta meg a teljes, 10 napos remdesivir kúrát, 10-en (19%) 5-9 napig, 3-an (6%) pedig 5 napnál rövidebb ideig kapták a kezelést.
A RÉSZTVEVŐK KIINDULÁSI JELLEMZŐI
| Jellemző | Invazív lélegeztetés (n=34) | Noninvazív oxigénterápia (n=19) | Összesen (n=53) |
| Medián életkor (IKT) – év | 67 (56-72) | 53 (41-68) | 64 (48-71) |
| Korcsoport – betegszám (%) | . | . | . |
| 50 évesnél fiatalabb 50-70 év között | 6 (18) | 8 (42) | 14 (26) |
| 50-70 év között | 14 (41) | 7 (37) | 21 (40) |
| 70 éves, vagy annál idősebb | 14 (41) | 4 (21) | 18 (34) |
| Férfi – betegszám (%) | 27 (79) | 13 (68) | 40 (75) |
| Régió – betegszám (%) | . | . | . |
| Egyesült Államok | 14 (41) | 8 (42) | 22 (42) |
| Japán | 8 (24) | 1 (5) | 9 (17) |
| Európa vagy Kanada | 12 (35) | 10 (53) | 22 (42) |
| Az oxigénterápia típusa – betegszám (%) | . | . | . |
| Invazív lélegeztetés | 34 (100) | – | 34 (64) |
| Invazív gépi lélegeztetés | 30 (88) | – | 30 (57) |
| Extrakorporális membránoxigenizáció | 4 (12) | – | 4 (8) |
| Noninvazív oxigénterápia | – | 19 (100) | 19 (36) |
| Noninvazív pozitív nyomású lélegeztetés | – | 2 (11) | 2 (4) |
| Nagy áramlású oxigén | – | 5 (26) | 5 (9) |
| Kis áramlású oxigén | – | 10 (53) | 10 (19) |
| Körlevegő | – | 2 (11) | 2 (4) |
| A tünetek fennállási idejének mediánja (IKT) a remdesivir kezelés előtt – nap | 11 (8-15) | 13 (10-14) | 12 (9-15) |
| Társbetegségek – betegszám (%) | . | . | . |
| Bármilyen betegség – betegszám (%) | 25 (74) | 11 (58) | 36 (38) |
| Hipertónia | 9 (26) | 4 (21) | 13 (25) |
| Diabétesz | 8 (24) | 1 (5) | 9 (17) |
| Hiperlipidémia | 6 (18) | 0 | 6 (11) |
| Asztma | 5 (15) | 1 (5) | 6 (11) |
| Medián laborértékek (IKT) | . | ||
| GPT – NE/l | 48 (31-79) | 27 (20-45) | 37 (25-61) |
| GOT – NE/l | 39 (30-76) | 35 (28-46) | 36 (29-67) |
| Kreatinin – mg/dl | 0,90 (0,66-1,17) | 0,79 (0,63 – 1,00) | 0,89 (0,64-1,08) |
*GPT – alanin-aminotranszferáz, GOT – aszpartát-aminotranszferáz, IKT – interkvartilis terjedelem. A kreatinin érték mikromol/l-re való átszámításához az értéket meg kell szorozni 88,4-gyel.
Az 1. táblázat a remdesivir engedélyezés előtti használata során kezelt 53 beteg kiindulási demográfiai és klinikai adatait tartalmazza. A bevont betegek az Egyesült Államokból (22 beteg), Japánból (9), Olaszországból (12), Ausztriából (1), Franciaországból (4), Németországból (2), Hollandiából (1), Spanyolországból (1) és Kanadából (1) származtak. Összesen 40 beteg (75%) volt férfi, a kormegoszlás 23 és 82 év közötti, a medián életkor 64 év volt (interkvartilis terjedelem: 48–71). Kiinduláskor a betegek többsége (34 [64%]) invazív lélegeztetésben részesült, ebből 30 (57%) gépi lélegeztetésben, 4 (8%) ECMO terápiában részesült. A remdesivir kezelés megkezdése előtti invazív gépi lélegeztetés időtartamának medián értéke 2 nap volt (interkvartilis terjedelem 1–8 nap). Összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik noninvazív oxigéntámogatást kaptak kiinduláskor, az invazív lélegeztetésben részesülők idősebbek (medián életkor 67 év az 53 évvel szemben), inkább férfiak (79% a 68%-hoz képest) voltak, magasabb volt a szérum GPT (48 NE/l a 27 NE/l-rel szemben) és kreatinin értékük mediánja (0,90 mg/dl a 0,79-hez képest [79,6 μmol/l vs. 69,8]), és gyakrabban fordult elő közöttük társbetegség, beleértve a hipertóniát (26% vs 21%), diabéteszt (24% vs 5%), hiperlipidémiát (18% vs 0%) és asztmát (15% vs 5%). A remdesivir kezelés megkezdése előtt a tünetek fennállási idejének medián értéke 12 nap volt (interkvartilis terjedelem 9–15), és ez nem különbözött lényegesen az invazív lélegeztetésben részesült, illetve noninvazív lélegeztetésben részesült betegeknél (1. táblázat).
KLINIKAI JAVULÁS A REMDESIVIR KEZELÉS ALATT
Az első adag remdesivir adását követő 18 napos medián (interkvartilis terjedelem: 13–23) utánkövetés során az 53 betegből 36 (68%) mutatott javulást az oxigéntámogatási igény vonatkozásában, míg az 53 betegből 8-nál (15%) rosszabbodás volt megfigyelhető (1. ábra). Mind a 12 betegnél, akik körlevegőn voltak vagy kis áramlású oxigént kaptak, és a noninvazív oxigénkezelést (NIPPV vagy nagy áramlású oxigén) kapó 7 betegből 5-nél (71%) javulást figyeltek meg. Figyelemre méltó, hogy a gépi lélegeztetésen levő 30 betegből 17 (57%) extubálására került sor, és a 4 ECMO-kezelt betegből 3-nál (75%) leállították a kezelést; mindannyian életben voltak az utolsó követésnél. A 2. ábra mutatja az oxigénterápiás igény kategóriájának változását az egyes betegeknél. A legutolsó követés időpontjában az 53 betegből 25 (47%) elhagyta a kórházat (24% részesült invazív lélegeztetésben [34 betegből 8] és 89% [19 betegből 17] kapott noninvazív oxigénterápiát).
A klinikai javulás kumulatív incidenciája a 28 napos követés végére – amit vagy a hatpontos ordinális skálán legalább 2 ponttal történő emelkedéssel, vagy a kórház élve történő elhagyásával definiáltunk –, 84%-os volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 70–99) Kaplan–Meyer analízissel (3A. ábra). A klinikai javulás ritkábban fordult elő az invazív lélegeztetésben részesülő betegeknél azokhoz viszonyítva, akik noninvazív lélegeztetésben részesültek (a javulás veszélyhányadosa 0,33; 95% CI: 0,16–0,68) (3B. ábra) és a 70 éves vagy idősebb betegeknél (veszélyhányados az 50 évesnél fiatalabbakkal összehasonlítva 0,29; 95% CI: 0,11–0,74) (3C. ábra). A klinikai javulással nem mutattak szignifikáns összefüggést: a nem, a beválasztás helye, a fennálló társbetegségek és a tünetek fennállásának remdesivir kezelés előtti hossza (S1 táblázat).
MORTALITÁS
Az 53 betegből 7 (13%) hunyt el a remdesivir kezelés befejezését követően, a 34 invazív lélegeztetésben részesülő közül 6 (18%), a 19 noninvazív lélegeztetésben részesülő közül pedig 1 (5%) (ld. Kiegészítő függelék az esetleírásokkal). A remdesivir kezelés kezdete és a halál bekövetkezte közötti idő medián értéke 15 nap volt (interkvartilis terjedelem 9–17). A teljes halálozás a felvétel időpontjától számítva 0,56/100 ápolási nap volt (95% CI: 0,14–0,97), és nem volt lényeges különbség az invazív lélegeztetésben részesülő betegek (0,57/100 ápolási nap; [95% CI: 0–1,2]) és a noninvazív lélegeztetésben részesülő betegek között (0,51/100 ápolási nap; [95% CI: 0,07–1,1]). A halál kockázata magasabb volt a 70 éves, vagy annál idősebb betegeknél (veszélyhányados a 70 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva 11,34; 95% CI: 1,36–94,17) és azoknál, akiknek a kiinduláskor magasabb volt a szérum-kreatinin szintje (veszélyhányados mg/dl-enként 1,91 [95% CI: 1,22–2,99]). Az invazívan lélegeztetett betegek veszélyhányadosa 2,78 volt (95% CI: 0,33–23,19) a noninvazív oxigénkezelést kapókkal összehasonlítva (S2. táblázat).
BIZTONSÁGOSSÁG
| . | Invazív lélegeztetés (n=34) | . | Noninvazív oxigénterápia (n=19) | . | Összesen (n=53) | . |
| . | Betegek száma | % | Betegek száma | % | Betegek száma | % |
| Bármilyen nemkívánatos esemény | 22 | 65% | 10 | 53% | 32 | 60% |
| 2 vagy több betegnél előforduló nemkívánatos események | ||||||
| Májenzim-emelkedés* | 8 | 24% | 4 | 21% | 12 | 23% |
| Hasmenés | 1 | 3% | 4 | 21% | 5 | 9% |
| Bőrkiütés | 3 | 9% | 1 | 5% | 4 | 8% |
| Vesekárosodás | 4 | 12% | 0 | 0% | 4 | 8% |
| Hipotenzió | 3 | 9% | 1 | 5% | 4 | 8% |
| Akut vesekárosodás | 2 | 6% | 1 | 5% | 3 | 6% |
| Pitvarfibrilláció | 2 | 6% | 1 | 5% | 3 | 6% |
| Többszervi diszfunkciós szindróma | 3 | 9% | 0 | 0% | 3 | 6% |
| Hipernatrémia | 3 | 9% | 0 | 0% | 3 | 6% |
| Mélyvénás trombózis | 3 | 9% | 0 | 0% | 3 | 6% |
| Akut légzési distressz szindróma | 1 | 3% | 1 | 5% | 2 | 4% |
| Pneumothorax | 2 | 6% | 0 | 0% | 2 | 4% |
| Hematúria | 2 | 6% | 0 | 0% | 2 | 4% |
| Delírium | 1 | 3% | 1 | 5% | 2 | 4% |
| Szeptikus sokk | 2 | 6% | 0 | 0% | 2 | 4% |
| Láz | 1 | 3% | 1 | 5% | 2 | 4% |
| Bármilyen súlyos nemkívánatos esemény | 9 | 26% | 10 | 53% | 19 | 36% |
| 2 vagy több betegnél előforduló súlyos nemkívánatos esemény | ||||||
| Többszervi diszfunkciós szindróma | 2 | 6% | 10 | 53% | 12 | 23% |
| Szeptikus sokk | 2 | 6% | 10 | 53% | 12 | 23% |
| Akut vesekárosodás | 2 | 6% | 10 | 53% | 12 | 23% |
| Hipotenzió | 2 | 6% | 10 | 53% | 12 | 23% |
* A nemkívánatos események meghatározása a Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA mellékhatás terminológia) 22.1-es verziója alapján történt. A májenzim-emelkedés alatt az alábbiak értendők: májenzim-emelkedés, alanin-aminotranszferáz emelkedés, aszpartát-aminotranszferáz emelkedés és transzamináz emelkedés. Emelkedett májenzimek miatt 2 betegnél kellett megszakítani a remdesivirkezelést.
Összesen 32 betegnél (60%) számoltak be nemkívánatos eseményekről a követés során (2. táblázat). A leggyakoribb nemkívánatos események a májenzimek emelkedése, hasmenés, bőrkiütés, vesekárosodás és hipotenzió voltak. Általában a nemkívánatos események gyakoribbak voltak az invazív lélegeztetésben részesülő betegeknél. Összesen 12 betegnél (23%) számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről. A leggyakoribb súlyos nemkívánatos eseményeket – többszervi diszfunkciós szindróma, szeptikus sokk, akut vesekárosodás és hipotenzió – azoknál a betegeknél jelentették, akik a kiinduláskor invazív lélegeztetésben részesültek.
Négy betegnél (8%) kellett a remdesivirkezelést idő előtt megszakítani: egynél a már fennálló veseelégtelenség rosszabbodása, egynél többszervi elégtelenség, kettőnél emelkedett aminotranszferáz-értékek miatt, közülük egy betegnél makulopapulózus bőrkiütések alakultak ki.
LABORATÓRIUMI ADATOK
Az engedélyezés előtti alkalmazási program természetéből adódóan korlátozott számú laboratóriumi mérési adatot gyűjtöttünk össze. A szérum GPT, GOT és kreatinin medián értéke ingadozott a követés során (S2. ábra).
Megbeszélés
Mostanáig nincs bizonyítottan hatásos kezelés a COVID19-betegek számára. Ez az előzetes jelentés remdesivirrel kezelt súlyos COVID19-betegek egy kis kohorszának klinikai kimenetelét összegzi. Bár hamarosan több bizonyíték áll majd rendelkezésünkre számos jelenleg folyó, COVID19-betegség esetén a remdesivir biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kontrollált elrendezésben elemző vizsgálat adataiból, jelenleg az ebben az engedélyezés előtti alkalmazási programban megfigyelt kimeneteli adatok a legjobbak, amik rendelkezésre állnak. A betegek 68%-ánál javulás volt megfigyelhető az oxigénterápiás igény tekintetében, és az összhalálozás 13%-os volt 18 napos medián utánkövetés során. Egy nemrégiben, COVID19 miatt kórházban kezelt betegeken végzett randomizált, kontrollált lopinavir–ritonavir vizsgálatban a 28 napos mortalitás 22% volt.10 Fontos megjegyezni, hogy ebben a vizsgálatban a 199 betegből csak 1 részesült invazív lélegeztetésben a vizsgálat kezdetén. A többnyire Kínából származó esetsorelemzésekben és kohorszvizsgálatokban 17% és 78% közötti halálozásról számolnak be a súlyos eseteknél, akiket intenzív osztályon kellett kezelni és/vagy invazív lélegeztetésben részesültek.23-28 A kínai Vuhanban például, a kórházban kezelt 201 beteg összhalálozása 22, viszont az invazív gépi lélegeztetettek között ez 66% (a 67 betegből 44) volt.7 Összehasonlításként a remdesivir engedélyezés előtti alkalmazásakor megfigyelt 13%-os halálozás figyelemreméltó, figyelembe véve a betegség súlyosságát ebben a betegpopulációban; bár ebbe az engedélyezés előtti alkalmazási programba bekerülő betegek nem hasonlíthatók össze közvetlenül a más tanulmányokban tárgyaltakkal. Például a remdesivirrel kezelt betegek 64%-a részesült a vizsgálat kezdetén invazív lélegeztetésben, 8%-uk ECMO-n volt, és ebben az alcsoportban a halálozás 18%-os volt (összehasonlítva a noninvazív oxigénkezelést kapó csoporttal, ahol ez az érték 5,3% volt), és a betegek többsége (75%) férfi, 60 éves kor fölötti és valamilyen társbetegséggel élő volt.
Sajnos a mi engedélyezés előtti alkalmazásra vonatkozó programunkban nem gyűjtöttünk adatokat a vírusterhelésről, hogy igazoljuk a remdesivir antivirális hatását vagy a kiindulási vírusterhelés és vírusszupresszió (ha van egyáltalán), illetve a klinikai válasz közötti bárminemű összefüggést. Továbbá a remdesivir kezelés hossza nem volt teljesen egységes a vizsgálatunkban főként azért, mert a klinikai javulás lehetővé tette a kórházból való elbocsátást. A rövidebb idejű kezelés hatékonyságát (pl. 5 nap a 10 nap helyett) vizsgálják a terápia folyamatban lévő randomizált vizsgálata során, ez lehetővé tenné több beteg kezelését a pandémia alatt.
Nem merültek fel új biztonságossági jelzések a rövid ideig tartó remdesivirkezelésre vonatkozóan ebben az engedélyezés előtti használatra vonatkozó kohorszvizsgálatban. A nemklinikai toxikológiai vizsgálatok során veserendellenességek jelentkeztek, de nincs egyértelmű bizonyíték a remdesivir vesetoxicitására. Egészséges önkéntesek és ebolavírussal fertőzöttek esetében leírtakhoz hasonlóan a súlyos COVID19 kohorszban is megfigyelhető volt a GOT, GPT vagy mindkettő enyhe-mérsékelt emelkedése.18,19 Figyelembe véve a COVID19-betegeknél előforduló májműködési zavarok gyakoriságát, nehéz eldönteni, hogy a remdesivir vagy az alapbetegség okozta-e a májkárosodást.29 Mindamellett a COVID19-betegeknél alkalmazott remdesivir biztonságosságát és mellékhatás-profilját placebokontrollos vizsgálatok segítségével szükséges értékelni.
A tanulmányban kapott eredmények korlátozottan értelmezhetők a kohorsz kis mérete, a viszonylag rövid idejű követés, a program természetéből fakadó lehetséges adatvesztés, a kezdetben kezelt 8 betegre vonatkozó adatok hiánya és a randomizált kontrollcsoport hiánya miatt. Bár ez utóbbi kizárja döntő következtetések levonását, az irodalomból származó, egyidejű kohorszokkal történő összehasonlítás – amelyben az általános ellátás valószínűsíthetően megegyezik a mi kohorszunkéval – felveti, hogy a súlyos COVID19-betegek esetén a remdesivirnek klinikailag kedvező hatása lehet. Mindazonáltal a kimeneteli különbségeket más faktorok is okozhatták, beleértve a szupportív kezelés típusát (pl. egyidejűleg adott gyógyszerek vagy a lélegeztetés különböző változatai), az intézeti kezelési protokollokban mutatkozó eltérések, valamint a kórházi felvételi küszöb különbségei. Továbbá, a lélegeztetőgépek elérhetősége az adott helyen befolyásolhatta a betegség súlyosságának megítélését, amennyiben az invazív lélegeztetés használata volt ennek mércéje. A COVID19 remdesivir terápiájával kapcsolatos, jelenleg folyó, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok tisztázzák majd az ezekből a nem kontrollált adatokból származó eredményeket.
A Gilead Sciences támogatásával.
A szerzők által közreadott közzétételi nyilatkozatok a jelen cikk teljes szövegével együtt a NEJM.org oldalon megtalálhatók.
Ezt a cikket 2020. április 10-én publikálták a NEJM.org oldalon.
Köszönetünket fejezzük ki Sara Tsenek, Deborah Ajayinak és Gretchen Schmelznek, a BioScience Communications munkatársainak, az ábrák korábbi verziójának megalkotásáért. A kézirat korábbi verziójának írásában és szerkesztésében David McNeel és Sandra Chen vett részt, mindketten a Gilead Sciences munkatársai. A program során a betegek kezelésében közreműködők listája a Kiegészítő függelékben található meg. Együttérzünk azokkal, akik COVID19-betegek voltak, vagy jelenleg is azok, az ő családjaikkal, és a jelenlegi világjárvány frontvonalában helytálló egészségügyi dolgozókkal.
A szerzők munkahelyei:
From Cedars–Sinai Medical Center, Los Angeles (J.G.), El Camino Hospital, Mountain View (D.S., D. Chelliah), Sutter Santa Rosa Regional Hospital, Santa Rosa (G.G.), Regional Medical Center (A.S., J.R.) and Good Samaritan Hospital (S.M.), San Jose, John Muir Health, Walnut Creek (J.B.), UC Davis Health, Sacramento (S.H.C.), NorthBay Medical Center, Fairfield (S.I.), and Gilead Sciences, Foster City (A.O.O., A.D., Y.Z., L.Z., A. Chokkalingam, E.E., L. Telep, L. Timbs, I.H., S.S., H.C., S.K.T., L.W., P.D., R.M., A.G., R.P.M., D.M.B.) — all in California; the National Center for Global Health and Medicine, Tokyo (N.O.), Tokyo Bay Urayasu Ichikawa Medical Center, Urayasu City (R.O.), Hiratsuka City Hospital, Hiratsuka (K.Y.), Yokohama City University Hospital, Yokohama (H.K.), Gunma University Hospital, Gunma (T.M.), and Tosei General Hospital, Seto (Y.M.) — all in Japan; Providence Regional Medical Center Everett, Everett (G.D.), and University of Washington Medical Center–Northwest (M.L.G.) and Virginia Mason Medical Center (S. Chihara), Seattle — all in Washington; Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia (E.A.), IRCCS, San Raffaele Scientific Institute (A. Castagna) and Azienda Socio Sanitaria Territoriale Spedali (ASST) Santi Paolo e Carlo, Department of Health Services, University of Milan (A.D.M.), Milan, National Institute for Infectious Diseases, IRCCS, L. Spallanzani, Rome (E.N.), Università degli Study of Brescia, ASST Civili di Brescia, Brescia (E.Q.-R.), San Gerardo Hospital, ASST Monza, University of Milan–Bicocca, Monza (G.L.), and Azienda Unite Sanitarie Locali–IRCCS, Reggio Emilia (M.M.) — all in Italy; Universitätsklinikum Düsseldorf, Düsseldorf, Germany (T. Feldt); Université de Paris, Infection, Antimicrobiens, Modélisation, Evolution (IAME), INSERM, and Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Department of Infectious Diseases, Bichat Hospital, Paris (F.-X.L.), Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Brest–La Cavale Blanche, Brest (E.L.), and Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine, University Hospital of Bordeaux, Bordeaux (D.N.) — all in France; St. Alexius Medical Center, Hoffman Estates, IL (S.A.); Mackenzie Health, Richmond Hill, ON, Canada (D. Chen); Columbia University Irving Medical Center, New York (J.C.); Hospital Universitario La Paz–Carlos III, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid (M.M.-R.); Bernhoven Hospital, Uden, the Netherlands (E.V.); Kaiser Franz Josef Hospital, Vienna (A.Z.); the U.S. Public Health Service Commissioned Corps, Washington, DC (R.C.); and Miriam Hospital, Providence, RI (T. Flanigan).
További cikek terápiás lehetőségekről itt.