A COVID19 kezelése: A kezdeti és a felmerülő terápiás lehetőségek áttekintése – KIVONAT!

Eredeti cikk dátuma: 2020. március 23.
Eredeti cikk címe: COVID-19 TREATMENT: A REVIEW OF EARLY AND EMERGING OPTIONS
Eredeti cikk szerzői: Erin K. McCreary, Jason M. Pogue
Eredeti cikk elérhetősége: https://academic.oup.com/ofid/article/7/4/ofaa105/5811022
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Loboda Éva
Lektor(ok): dr. Balangó Beáta
Nyelvi lektor(ok):
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

Bevezető

• Az áttekintés megírásakor több mint 245 000 COVID19 esetet diagnosztizáltak, a halálesetek száma meghaladta a 10 000-et (CDC, WHO).
• Az áttekintés a Fertőző Betegségek Gyógyszerészeinek Társasága (Society of Infectious Diseases Pharmacists) nevében készült annak érdekében, hogy összefoglalja a 2020. március 19-éig feltárt, bizonyítékokon alapuló ismereteket, ezzel segítve a COVID19 elleni terápiás lehetőségek megtalálását.
• Fontos megjegyezni, hogy szinte minden órában jelennek meg új adatok a klinikai tulajdonságokkal, terápiás lehetőségekkel, a COVID19 kimenetelével kapcsolatban.
• A terápia legfontosabb pontja a szupportív kezelés. 
• Az újabb hatóanyagok klinikai hatásosságának vizsgálata folyamatban van.

Az antivirális terápiákkal kapcsolatos adatok többsége más vírusfertőzésekkel végzett preklinikai és klinikai vizsgálatokból származik, ezek a következők (zárójelben az év, amelyben beszámoltak az adott vírusról):

• SARS-CoV-1 (2003);
• MERS-CoV (2011);
• nem koronavírusok, pl. Ebola.

Felmerülő kérdések/problémák:

• Tisztázatlan, hogy ezek az adatok mennyire jól extrapolálhatók a SARS-CoV-2-re.
• Tisztázatlan az in vitro antivirális aktivitás klinikai jelentősége farmakokinetikai/farmakodinámiás vagy klinikai adatok nélkül.
• Az in vitro adatok összehasonlításánál figyelembe kell venni, hogy a tesztelés módszertana eltérő lehet a különböző vizsgálatokban, mivel ez befolyásolja a megfigyelt antivirális aktivitást.

Potenciális klinikai előnnyel rendelkező farmakológiai terápiák

Remdesivir (GS-5734)

• Vizsgálati készítmény (Gilead Sciences, Inc.).
• Egy adenozin analóg mono-foszforamidát prodrugja.
• A nyugat-afrikai Ebola-járvány során fejlesztették 2014–2016 között.
• Hatásmechanizmus: aktivált trifoszfát-nukleozid formában kötődik az RNS-dependens RNS-polimerázhoz, és az RNS-láncok terminációját okozza.
• In vitro aktivitása a SARS-CoV-2 ellen: aktívnak mutatkozik, 48 órás EC₅₀ értéke 0,77 µM Vero E6 sejteken [3]. SARS-CoV-1 és MERS-CoV esetében az EC₅₀ értéke 0,07 µM [3–6].
• Nagymértékben szelektív a vírus polimerázra, így csökken a humán toxicitás kockázata.
• Humán tüdőepitélsejt-modellben széles terápiás indexet mutatott (Sheahan és munkatársai) [6].
• Koronavírusok esetében a rezisztenciával szemben magas genetikai korlátot mutat.
• Napi egyszeri adagolás lehetősége a hosszú intracelluláris felezési idő miatt [7, 8].
• Vizsgált dózis COVID19 esetében: 1. napon 200 mg iv., majd naponta 100 mg iv. maximum 10 napig, 30–60 perces infúzióban.
• Terápiás hatékonyság:
  • először megfertőzött rézuszmajmoknál, ebola ellen: napi egyszeri adagolás → vírusreplikáció szupressziója, halálozás csökkent [9].
  • Humán vizsgálat, ebola: randomizált, kontrollos vizsgálat; 4 vizsgálati kezelés, 2018 →28 napos halálozási ráta 53%, a kezelés korai leállítása [10]; viszont nem volt aktív kontrollcsoport, a többi vizsgálati kar halálozási rátái az alábbiak: 49,7%; 35,1%; 33,5%.
• Megfertőzött egerek, MERS-CoV: szignifikánsan csökkent a vírustiter a tüdőben, a testsúlycsökkenés, a tüdővérzés, Lung Injury Score (LIS) [5]. Fontos a terápia korai elkezdése, magas vírustiternél kevesebb klinikai előny. Emellett profilaktikus alkalmazása is csökkentette a vírusreplikációt és a betegséget, hasonlóan SARS-CoV-1 rágcsálómodellben [5, 6].
• Humán alkalmazása COVID19 esetében:
  • első beszámoló: USA, 35 éves férfi, hospitalizáció 7. napján (betegség 11. napja), pneumonia és perzisztáló láz miatt [11] → klinikai javulás, negatív oropharyngealis kenet a 8. napon, de a nasopharyngealis kenet pozitív maradt, nemkívánatos eseményt nem jelentettek [12, 13].
  • Az USA első 12 betegéből 3 beteg kapott remdesivirkezelést vizsgálati készítményként [14], átmeneti gasztrointesztinális tünetek és aminotranszferáz-emelkedés jelentkeztek, az összes beteg felépült, azonban nem értékelhető az eredmény a komparátor hiányában, illetve az együtt alkalmazott készítmények, pl. 1 betegnél a kortikoszteroidok miatt.
• Jelenleg: 4 klinikai vizsgálatba választanak be betegeket az USA-ban, 2 vizsgálatba Kínában [NCT04257656 (súlyos betegség) és NCT04252664 (enyhe vagy mérsékelten súlyos betegség)].
• Ezen kívül compassionate use (engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás; https://rdvcu.gilead.com/) és emergency Investigational New Drug (eIND) kérelmezési eljárás útján is elérhető.
  • compassionate use: kizárólag olyan, PCR által igazolt SARS-CoV-2 fertőzött, hospitalizált betegeknél, akik mechanikai lélegeztetésre szorulnak és nem választhatók be a klinikai vizsgálatokba. Egyéb kritériumoknak is meg kell felelniük → aktuális lista ellenőrizendő! A kérelem elbírálása általában minimum 72 óra. Ha compassionate use keretében elkezdik alkalmazni a remdesivirt, más antivirális terápiákat abba kell hagyni.
• A kémiai szerkezet miatt nincs szignifikáns kölcsönhatás a remdesivir és a CYP3A4-inhibitorok vagy -induktorok között [8].
• Ígéretes hatóanyagnak tűnik a COVID19 kezelésében, közepesen súlyostól súlyos esetekben.

Klinikai vizsgálatok Amerikában, amelyekbe jelenleg betegeket válogatnak be:

• NCT04302766
• NCT04292899
• NCT04292730
• NCT04280705

Klorokin és hidroxiklorokin

Klorokin 

• Maláriaellenes hatóanyag gyulladáscsökkentő és immunmoduláns hatással.
• Február elején Wang és munkatársai: in vitro aktivitást mutattak ki SARS-CoV-2 ellen; a 48 órás EC₅₀-érték 1,13 µM Vero E6 sejteken [3]. Ezek az adatok konzisztensek a klorokin SARS-CoV-1 elleni (EC₅₀-érték 1–8,8 µM) és MERS-CoV elleni (EC₅₀-érték 3,0 µM) inhibitoros hatásával különböző sejtvonalakon vizsgálva [15].
• Kínában több klinikai vizsgálat a járvány kitörése után: napi kétszer 500 mg, szájon át. Az adagolás alapja jelenleg még tisztázatlan, és szakértők által értékelt eredmények még nem állnak rendelkezésre, azonban február közepén ígéretes eredményeket mutattak be;
  Per Gao és munkatársai több mint 100 beteg eredményei alapján azt találták, hogy a klorokin-foszfát a kontrollhoz képest:
  • megakadályozta a tüdőgyulladás súlyosbodását,
  • esetében a képalkotó vizsgálatok azt mutatták, hogy a tüdő jobb állapotban maradt,
  • elősegítette a vírusnegatívvá válást,
  • esetében rövidült a betegség lefolyása, valamint
  • súlyos nemkívánatos reakciót nem jelentettek [16].
• Korlátok: ellátási probléma (pl. USA-ban) és kardiovaszkuláris toxicitás.

Alternatíva: hidroxiklorokin

• Jobb tolerálhatóság → reumatológiában hosszú távú felhasználás.
• Kevés adat áll rendelkezésre a koronavírusok elleni hatásáról.
• Biot és munkatársai, 2006: SARS-CoV-1 ellen Vero sejteken a klorokinnal összehasonlítva azt találták, hogy:
  • a klorokin 5-ször potensebb: EC₅₀ = 6,5 ± 3,2 µM,
  • hidroxiklorokin: EC₅₀ = 34 ± 5 µM [17].
• Yao és munkatársai, SARS-CoV-2 ellen komparatív in vitro hatásvizsgálat, fiziológiás alapú farmakokinetikai modellezés (PBPK) a tüdőben való lehetséges hatás vizsgálatára. In vitro vizsgálat Vero sejteken:
  • a hidroxiklorokin potensebb: EC₅₀ = 0,72 µM,
  • klorokin: EC₅₀ = 5,47 µM [18].
• A hidroxiklorokin optimális adagolásának meghatározása: PBPK modellezés humán farmakokinetikai adatok és patkánytüdőszövetbe való bejutás adatait felhasználva [16, 18]. Több lehetséges adagolási rend közül kiemelendő:
  • 1200 mg (800 mg, majd 400 mg) telítő dózis, szájon át az 1. napon, majd naponta 400 mg,
  • 800 mg (kétszer 400 mg) telítő dózis az 1. napon, majd naponta kétszer 200 mg.
• Fontos megjegyezni, hogy mindkét hatóanyagnak hosszú a felezési ideje (~40 nap) [19], ezért a rövid távú adagolás is elnyújtott hatáshoz vezethet.
• Az említett adagolási rendet még validálni kell, ezért az adagolás megfelelő módja nem egyértelmű a jelen adatok alapján, amelyeket arra alapoznak, hogy a hidroxiklorokin hatékonyabb a klorokinnél! Egy nemrégiben publikált vizsgálat szerint azonban a klorokin EC₅₀-értéke 1,13 µM [3]; ez az érték közel áll a Yao és munkatársai vizsgálatában kapott eredményhez a hidroxiklorokin esetében.
• A klinikai vizsgálatokban legtöbbször alkalmazott adagolás a napi 400 mg, ennek alapja azonban még tisztázatlan, ráadásul legalább egy kínai klinikai vizsgálatban napi 800 mg-ot alkalmaznak szájon át.
• Gautret és munkatársai: 200 mg hidroxiklorokin szájon át, 8 óránként COVID19-betegeknél:
  36 COVID19-pozitív beteg, közülük 20 beteget kezeltek hidroxiklorokinnal, 16 beteg volt a kontrollcsoportban, a kezelés első 6 napján a kezelt csoport betegeitől nasopharyngealis kenetet vettek [20].
  A SARS-CoV-2 nasopharyngealis eradikációját a hidroxiklorokinnal kezelt betegek 70%-ánál (20-ból 14), míg a standard kezelést kapó betegek 12,5%-ánál (16-ból 2) érték el.
  6 beteg azitromicint kapott a bakteriális felülfertőződés elkerülésére: ebben az alcsoportban 100%-os (6-ból 6 beteg) volt a víruseradikáció, a hidroxiklorokint önmagában kapó alcsoportban ez 57% (14 betegből 8) volt.
  Az eredmények korlátai:
  • a klinikai kimenetelről nem számoltak be,
  • eredetileg 26 beteget kezeltek hidroxiklorokinnal, közülük 6 betegnél a kezelést korai szakaszban abbahagyták,
  • azoknál a betegeknél, akik a hidroxiklorokint önmagában kapták, jelentősen magasabb vírusterhelésű betegek is voltak a kombinációs terápiában részesülőkhöz képest.
• Az azitromicinnel való kombinációs terápia megfontolásakor az irodalommal kapcsolatban érdemes figyelembe venni a következőket:
  • az említett vizsgálat kis esetszáma,
  • a tény, hogy hiányzik a klinikai kimenetel leírása,
  • azt, hogy a hidroxiklorokin és az azitromicin esetében fennállhat az additív toxicitás kockázata,
  • az antimikrobiális rezisztenciával foglalkozó irányelveket.

A klorokinnal kapcsolatban más virális fertőzések esetében tapasztalt in vitro/in vivo eltérésekre való tekintettel szükség van a folyamatban lévő vizsgálat eredményeiből születő, szakértők által értékelt publikációk követésére [21].

A hidroxiklorokin esetében figyelmet kell fordítani az alkalmazott dózis kiválasztására és arra, hogy mikor kezdjék el a kezelést.

Lopinavir/ritonavir

• A lopinavir egy HIV-1 proteáz inhibitor, amelyet fix dózisú kombinációban alkalmaznak ritonavirral, amely egy, a lopinavir koncentrációját megnövelő CYP3A4-inhibitor. A kombináció jelölése: LPV/r.
• A lopinavir gátolja a SARS-CoV-1 fő proteázát, ezzel megakadályozva a vírusreplikációt [22].
• Chu és munkatársai, 2003: a lopinavir 4 mg/ml dózisban és a ribavirin 50 mg/ml dózisban együtt alkalmazva in vitro gátolta a SARS-CoV-1 citopatogén hatását 48 óra után [23].
• De Wilde és munkatársai: lopinavir SARS-CoV-1 ellen Vero E6-sejteken, EC₅₀-érték 17,1 ± 1 µM [24, 25].
• Sheahan és munkatársai: LPV/r interferon-β-val (INFβ) kombinált hatékonysága in vitro MERS-CoV ellen; az LPV/r nem növelte szignifikánsan az INFβ antivirális hatását. [5] Az LPV/r EC₅₀-értéke 8,5 µM, míg az LPV EC₅₀-értéke 11,6 µM volt.
• Az in vitro aktivitás ellenére, az LPV/r+INFβ kombináció egérmodell esetén nem csökkentette a vírustitert és súlyosbította a tüdőbetegséget [5]. Ugyanebben a vizsgálatban a remdesivir potensebb in vitro aktivitást és in vivo hatásosságot mutatott.
• Az in vivo, állatkísérletes adatok azonban nem egyértelműek, hiszen egy főemlősökön végzett vizsgálatban javultak a klinikai paraméterek az LPV/r-kezelés után [26].
• Jelenleg folyik MERS-CoV-betegek beválasztása az LPV/r és a rekombináns interferon-β1b kombinációjának randomizált, placebokontrollos vizsgálatába [27].
• Az in vitro eredményekre alapozva Chu és munkatársai LPV/r kombinált kezelést, ribavirint és kortikoszteroidokat alkalmaztak minden újonnan diagnosztizált SARS-CoV-1-betegnél, akiknél nem jelentkezett ARDS 2003 áprilisától. Az LPV/r kombinációt kapó betegek (n=41) adatait hasonlították össze korábbi betegek adataival, akik ribavirint plusz kortikoszteroidokat kaptak (n=111): szignifikáns csökkenést tapasztaltak az ARDS kialakulásában és a halálozásban a 21. napnál (2,4% vs. 28,8%, p<0,001). Ezt az eredményt erősítette meg az esetkontroll-illesztett kiterjesztett vizsgálat, amelyben 75 LPV/r-kezelt beteget vontak be a vizsgálatba ugyanabból a központból. Az LPV/r kombinációt kezdő terápiaként kapó betegeknél az LPV/r-t nem kapó betegekhez képest szignifikánsan csökkent:
  • a szteroid lökésterápia alkalmazása (27,3% vs. 55,4%)
  • az intubálás (0% vs. 11%)
  • a mortalitás (2,3% vs. 15,6%) [28].

Fontos kiemelni, hogy az LPV/r alkalmazása csak akkor volt előnyös, ha azt a SARS-CoV-1-fertőzés diagnózisakor elkezdték, mentő terápiaként azonban nem.

• Az LPV/r szerepel a kínai SARS-CoV-2 irányelvekben 400 mg/100 mg (2 kapszula vagy tabletta) naponta kétszer, szájon át adagolással legfeljebb 10 napig, annak ellenére, hogy eddig nincs in vitro eredmény a SARS-CoV-2 elleni aktivitásával kapcsolatban [29].
• AZ USA-ban 15–45 kg testsúlyú gyermekeknél az ajánlott dózis 10 mg/kg szuszpenzió formájában, napi kétszer szájon át.
• Jelenleg 10 klinikai vizsgálat van folyamatban Kínában, Koreában, Thaiföldön és Hongkongban az LPV/r monoterápiaként vagy más antivirális szerekkel (pl. ribavirin, interferon-β1b) vagy tradicionális kínai gyógymódokkal kombinációban történő alkalmazására a COVID19 terápiájában.
• Young és munkatársai: Szingapúr, az első 18 SARS-CoV-2-vel fertőzött beteg közül 5 beteget kezeltek LPV/r monoterápiában [30]:
  • 3 betegnél csökkent az oxigénszükséglet, 2 beteg állapota légzési elégtelenségig romlott,
  • 2 betegnél megszűnt a vírusürítés,
  • 4 betegnél le kellett állítani a 14 naposra tervezett kezelést nemkívánatos események miatt.
• Összesen 6 beteg, Koreából és Kínából származó esettanulmányaiban az LPV/r-kezelés után csökkent a vírusterhelés és klinikai javulást tapasztaltak.
• Az adatokat nehéz értelmezni:
  • az együtt alkalmazott gyógyszerek,
  • a terápia megkezdésének eltérő ideje,
  • a betegség súlyosságának különbözősége és
  • komparátor kezelés hiánya miatt [31–33].
• Cao és munkatársai: nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat LPV/r 400/100 mg naponta kétszer (n=99) vs. standard kezelés (n=100) COVID19 miatt kialakult pneumonia kezelésében [37]. A két csoport között nem volt szignifikáns különbség a következőkben:
  • klinikai javulásig eltelt idő,
  • randomizációtól a kórházból való elbocsátásig eltelt idő,
  • mortalitás,
  • vírusterhelés csökkenése az idő előrehaladtával.

Mindezek alapján nehéz megítélni, hogy az LPV/r-nek lehet-e szerepe a COVID19 kezelésében.

Kiemelendő, hogy az említett, COVID19-ben kialakult pneumonia kezelésével kapcsolatos vizsgálatban a tünetek kezdetétől átlagban 13 nap múlt el a terápia megkezdéséig, a SARS-CoV-1 elleni kezelés esetében viszont látható volt, hogy csak a korán elkezdett terápia volt hatásos.

Amennyiben alkalmazásra kerül, fokozottan figyelni kell a gyógyszerinterakciókra és a gasztrointesztinális toxicitásra és hepatotoxicitásra.

A tabletták alkalmazása: 

• étkezéstől függetlenül alkalmazható
• nem szabad porítani, mivel ez csökkentené a szisztémás expozíciót
• azoknál a betegeknél, akik nem képesek a tablettát lenyelni, oldat formájában kell alkalmazni a hatóanyagokat [38].

Nitazoxanid

• In vitro aktivitást mutat SARS-CoV-2 ellen, Vero 6 sejteken a 48 órás EC₅₀-értéke 2,12 µM [3].
• Ezzel összhangban van MERS-CoV ellen mutatott aktivitása LLC-MK2 sejteken (EC₅₀: 0,92 µM), tizoxanid nevű aktív metabolitjával együtt (EC₅₀: 0,83 µM) [39].
• Széles spektrumú in vitro antivirális aktivitást mutat a koronavírusok mellett az:
  • influenza,
  • RSV (respiratory syncytial virus),
  • parainfluenza,
  • rotavírus,
  • norovírus ellen [39].
• Ez valószínűleg a hatásmechanizmusának köszönhető: a vírusreplikáció gazdasejttel kapcsolatos útvonalain keresztül hat, nem pedig a vírusspecifikus útvonalakon [39].
• Pozitív eredmények 2b/3. fázisú vizsgálatban influenza ellen: naponta kétszer 600 mg szájon át dózisban alkalmazva 1 napos javulást ért el a tünetekben placebóhoz képest [40].
• Egy 2. fázisú randomizált, kontrollos vizsgálatban a légúti vírusok okozta SARI (severe acute respiratory illness) esetében a nitazoxanid nem csökkentette a kórházi tartózkodás idejét vagy a tünetek enyhüléséig eltelt időt [41].

Kiegészítő kezelések

Tocilizumab

• A tocilizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely gátolja mind a membránhoz kötött, mind a szolubilis interleukin-6 (IL-6) receptorokat. A monociták és makrofágok által termelt IL-6 az egyik fő citokin az immunválasz és a CRS (cytokine-release syndrome) szempontjából.
• Az FDA 2010-ben engedélyezte rheumatoid arthritis kezelésére.
• 2017-ben az FDA engedélyezte súlyos vagy életveszélyes, CAR T-asszociált CRS kezelésére [42].
• CRS esetében a tocilizumab adás kritériuma bármely fennállása a következőkből:
  • oxigénszükséglet < 40%,
  • folyadékra vagy kis dózisú vazoakítv hatóanyagra reagáló hipotenzió,
  • II. fokú szervi toxicitás a nemkívánatos események krtitériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) szerint [43].
• Az IL-6 antagonista hatás fogékonyabbá teheti a betegeket a bakteriális fertőzésekre, illetve a krónikus terápiaként tocilizumabot alkalmazó betegeknél összefüggésbe hozták a szert a kialakuló neutropéniával és trombocitopéniával.
• A CRS indikációjához, ahol a kezeléshez maximum 4 dózis ajánlott, az FDA-hez benyújtott dokumentációban a 60 tocilizumabbal kezelt beteg esetében nem jelentettek nemkívánatos eseményt [45].
• Súlyos COVID19-esetekben megfigyelhető volt hiperinflammációs állapot és az emelkedett IL-6-szinttel járó citokinvihar, amelyek a kínai betegek esetében összefüggésbe hozhatók a magasabb halálozási aránnyal [36].
• Egy szakértők által még nem értékelt esetsorozatban 21 tocilizumabbal kezelt kínai betegről számolnak be, akiknél:
  • hamar rendeződött a láz és a CRP-szint,
  • csökkent az oxigénigény,
  • a tüdő CT vizsgálatán az eltérések javulása látszott [46].
• A betegek a tocilizumabkezelés előtt standard kezelést kaptak (lopinavir, metilprednizolon és egyéb szupportív kezelés).
• Minden betegnél végeztek IL-6-mérést a tocilizumab alkalmazása előtt: ennek eredménye átlag 132,38 ± 278,54 pg/ml (normálérték <7 pg/ml). Érdemes megjegyezni, hogy az IL-6 mérése azonban 3-7 napot is igénybe vesz (USA).
• Nemkívánatos eseményről nem számoltak be, azonban hosszú távú vizsgálatokat nem végeztek.
• Súlyos vagy kritikus COVID19-esetekben lehetséges kezelésként szerepel a National Health Commission of the People’s Republic of China COVID19 Diagnosis and Treatment Guide 7. kiadásában [29].
• Az ajánlott dózis: egyszeri iv. 4–8 mg/kg vagy 400 mg standard dózis, amely 12 óra múlva megismételhető, ha nem haladja meg a 800 mg összdózist.
• Kínában jelenleg 2 vizsgálat van folyamatban a tocilizumab biztonságosságának és hatásosságának vizsgálatára COVID19-ben kialakult pneumonia ellen.

Az előny/kockázat meghatározásához a kezelés hosszú távú hatásainak követése szükséges.

Kortikoszteroidok

• Lehetséges előny: a gyulladásos kaszkád mérséklése súlyos esetekben.
• Lehetséges hátrányok: másodlagos fertőzések, nemkívánatos események, egyéb szövődmények.
• Nehéz értelmezni a koronavírus-fertőzésekhez társuló súlyos pneumoniában kiegészítő kezelésként alkalmazott kortikoszteroidok szerepéről kapott adatokat:
  • súlyosabb állapotú betegeknél alkalmazzák őket,
  • valószínűbb, hogy ezeknél a betegeknél invazív beavatkozás válik szükségessé,
  • valószínűbb, hogy sürgősségi ellátásban részesülnek,
  • a terápiát a betegség lefolyásának különböző szakaszában indítják,
  • az alkalmazott hatóanyag és adagolás közötti különbségek.
• Egymásnak ellentmondó klinikai adatok SARS-CoV-1 esetében:
  • számos elemzés azt mutatja, hogy nincs kihatással a kimenetelre [47],
  • 1 tanulmányban a mortalitás csökkenéséről számolnak be kritikus állapotú betegeknél [48],
  • mások rosszabb kimenetelről számolnak be, beleértve:
    • több idő telt el a vírus eliminációjáig [49],
    • ITO-ra való bekerülés vagy halálos kimenetel gyakoriságának növekedése [50].
• MERS-CoV esetében egy 309 betegből álló kohorsznál a kortikoszteroid-kezeléssel a víruseliminációig eltelt idő növekedését valamint a 90 napos mortalitás nem szignifikáns csökkenését hozták kapcsolatba [51].
• SARS-CoV-2 esetében friss eredmények szerint ARDS-es betegeknél csökkent a mortalitás a kezelést kapó betegeknél (46%, 50-ből 23), a kortikoszteroid kezelésben nem részesülő betegekhez képest (62%, 34-ből 21) [52].
• Lehetséges, hogy van egy olyan betegcsoport (pl. citokinasszociált tüdőkárosodás esetén, ahol gyorsan romló pneumonia alakul ki), amely esetében a betegség kimenetelét javíthatnák, azonban nehéz meghatározni, hogy ki kerüljön ebbe a csoportba. Individuálisan kell mérlegelni az előny/kockázat arányt [53].

Az említett kínai irányelv (National Health Commission of the People’s Republic of China COVID-19 Diagnosis and Treatment Guide) szerint: „A respirációs distressz és a tüdő képalkotó vizsgálatai alapján megfontolható 1-2 mg/kg/nap metilprednizolonnal ekvivalens glükokortikoid adása legfeljebb 3-5 napig. Figyelembe kell venni, hogy a nagy dózisban alkalmazott glükokortikoid immunszupresszáns hatású, és késleltetheti a SARS-CoV-2 kiürülését [29].”

A Chinese Thoracic Society ennél kisebb dózist javasol válogatott betegeknél az előny/kockázat részletes mérlegelése után: ≤ 0,5-1 mg/kg/nap metilprednizolon, ≤ 7 napig [53].

Farmakológiai terápiák, amelyeknél a kockázat meghaladja az előnyöket

Ribavirin +/- interferon

• A ribavirin egy guanozinanalóg, amely az RNS-szintézis terminálásán keresztül hat.
• Klinikai alkalmazása: RSV, virális haemorrhagiás láz, valamint interferonnal kombinálva hepatitis C kezelésében.
• 2003-ban SARS-CoV-1-ben vizsgálták és a klinikumban is alkalmazták alternatíva hiányában hátrányos vagy rosszul definiált kimenetellel [54, 55]. A SARS elleni antivirális aktivitáshoz szükséges dózis 8 óránként szájon át 1,2 g és 2,4 g közötti, amely erősen toxikus [56].
• Wang és munkatársai: in vitro aktivitás vizsgálata SARS-CoV-2 ellen: EC₅₀ = 109,5 µM, azaz 100-szor kevésbé hatásos, mint a remdesivir [3].
• A hematológiai toxicitás ilyen nagy dózisoknál valószínűleg meghaladja a lehetséges klinikai előnyöket.
• Az interferonok (α,β) stimulálhatják a természetes antivirális választ és in vitro aktivitásuk feltételezett SARS-CoV-2 ellen, mivel aktívnak mutatkoztak MERS-CoV ellen (EC₅₀ = 175 IU/ml).
• Jelentős toxicitással kell számolni, főként ribavirinnel való kombináció esetén:
  • súlyos citopéniák,
  • akár halálos hepatotoxicitás,
  • neuropszichiátriai események,
  • halálos vagy életveszélyes ischaemia vagy fertőzés kialakulásának kockázata.
• Retrospektív analízis alapján ez a kombináció nem bizonyult előnyösnek [57].
• Ennek ellenére a kínai irányelvek naponta 2-3-szor 500 mg iv. ribavirint javasolnak lopinavir/ritonavirral vagy inhalációs INF-α-val (5 millió egység porlasztva naponta kétszer) kombinálva mint standard terápiás lehetőség.

Az említett adatok alapján jelenleg nem javasoljuk a ribavirin és az interferonok alkalmazását.

Oszeltamivir és baloxavir

• Influenzaellenes antivirális hatásuk miatt kerültek megfontolásra.
• Huang és munkatársai Wuhanban alkalmazták széles spektrumú antimikrobiális szerekkel, azonban nem SARS-CoV-2 elleni célzott terápiaként, ugyanis a kezeléskor még nem ismerték a kiváltó patogént. [1]
• SARS-CoV-2 ellen nincs in vitro hatásra vonatkozó adat.
• SARS-CoV-1 ellen hatástalannak bizonyult még 10 000 µM koncentrációban is [56].

A koronavírusok nem használnak neuraminidázt, ezért az oszeltamivirnek nincs milyen enzimet gátolnia, így koronavírus-fertőzés esetén ezek a hatóanyagok hatástalanok. Ez igaz bármely neuraminidázgátlóra, így a zanamivirre, peramivirre is.

Ha az influenzát kizártuk, ezeket a hatóanyagokat kerülni kell.

További, vizsgálat alatt álló hatóanyagot SARS-CoV-2 ellen

Ebben a táblázatban a vizsgált vagy elméleti okokból kifolyólag fontolóra vett hatóanyagok találhatók. Ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban nem lehet ajánlást megfogalmazni, és további támogató bizonyítékok nélkül alkalmazásuk kerülendő.

Záró gondolatok

Az áttekintésben felsorolt hatóanyagok ígéretesek lehetnek, a rájuk vonatkozó eredmények egyelőre nem döntő erejűek és szinte napról napra változnak.

Meg kell határozni azokat a betegcsoportokat, akiknél indokolt valamilyen kezelés megkezdése, valamint azt is, hogy mikor kell elkezdeni a kezelést.

Mivel a betegség hirtelen súlyosbodhat stabil állapotú betegeknél is, és mivel a vírusterhelés a fertőzés kezdetén a legmagasabb, racionális a terápia gyors megkezdése a magas kockázatú betegeknél. Ennek a megközelítésnek azonban megvannak a maga kockázatai, és minden esetben figyelembe kell venni a nemkívánatos események lehetőségét, valamint a gyógyszerkészlet végességét. A kezelés időtartamát mindezek figyelembevételével, gondosan kell meghatározni; számos klinikai vizsgálat és intézményi protokoll 5-7 napot ajánl a nem komplikált esetekben. A kezelés időtartamát mindig a betegre és a betegség progressziójára nézve individuálisan kell meghatározni.

A szakembereknek az újabb szakirodalom alapján újra és újra adaptálnia kell a kezelési stratégiát. Kritikus fontosságú, hogy az intézmények és a klinikusok beszámoljanak a COVID19 kezelésével kapcsolatos tapasztalataikról az orvosi közösségnek.

Hivatkozások

1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet (London, England).2020;395(10223):497-506.
2. Stevens MP, Patel PK, Nori P. Involving Antimicrobial Stewardship Programs in COVID-19 Response Efforts: All Hands on Deck. Infection control and hospital epidemiology.2020:1-6.
3. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research.2020;30(3):269-271.
4. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. The Journal of biological chemistry.2020.
5. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature communications. 2020;11(1):222.
6. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science translational medicine.2017;9(396).
7. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS- 5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9(2).
8. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. Journal of medicinal chemistry.2017;60(5):1648-1661.
9. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature.2016;531(7594):381-385.
10. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Jr., et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. The New England journal of medicine.2019;381(24):2293-2303.
11. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England journal of medicine.2020;382(10):929-936.
12. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet (London, England).2016;388(10043):498-503.
13. Dornemann J, Burzio C, Ronsse A, et al. First Newborn Baby to Receive Experimental Therapies Survives Ebola Virus Disease. The Journal of infectious diseases.2017;215(2):171-174.
14. Midgley CM ea. First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. Available at: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.20032896v1.full.pdf. Accessed 14 Mar 2020.
15. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. International journal of antimicrobial agents. 2020:105932.
16. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience trends.2020.
17. Biot C, Daher W, Chavain N, et al. Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities. Journal of medicinal chemistry.2006;49(9):2845-2849.
18. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020.
19. Tett SE. Clinical pharmacokinetics of slow-acting antirheumatic drugs. Clinicalpharmacokinetics. 1993;25(5):392-407.

20. Gautret P ea. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an openlabel non-randomized clinical trial. Pre Print published online 19 Mar 2020. Available at: https://www.mediterranee-infection.com/wp- content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf. Accessed 19 Mar 2020.
21. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral research.2020;177:104762.
22. Ratia K, Pegan S, Takayama J, et al. A noncovalent class of papain-like protease/deubiquitinase inhibitors blocks SARS virus replication. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(42):16119-16124.
23. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax.2004;59(3):252-256.
24. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrobial agents and chemotherapy.2014;58(8):4875-4884.
25. Lopez Aspiroz E, Santos Buelga D, Cabrera Figueroa S, et al. Population pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir (Kaletra) in HIV-infected patients. Therapeutic drug monitoring. 2011;33(5):573-582.
26. Chan JF-W, Yao Y, Yeung M-L, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-β1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. The Journal of infectious diseases.2015;212(12):1904-1913.
27. Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials.2020;21(1):8.
28. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong medical journal = Xianggang yi xue za zhi.2003;9(6):399-406.
29. National Health Commission (NHC) of the People’s Republic of China. The diagnosis and treatment guide of COVID-19 pneumonia caused by new coronavirus infection 7th Edition, published March 3rd, 2020. Translanted to English. http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.htm.
30. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. Jama.2020.
31. Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID- 19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. Journal of Korean medical science. 2020;35(6):e79.
32. Han W, Quan B, Guo Y, et al. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. Journal of medical virology.2020.
33. Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Bioscience trends. 2020.
34. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama.2020.
35. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet (London, England). 2020;395(10223):507-513.
36. Zhou F ea. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. Published online 9 Mar 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

37. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England journal of medicine.2020.
38. Best BM, Capparelli EV, Diep H, et al. Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir crushed versus whole tablets in children. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2011;58(4):385-391.
39. Rossignol JF. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of infection and public health.2016;9(3):227-230.
40. Haffizulla J, Hartman A, Hoppers M, et al. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. The Lancet Infectious diseases.2014;14(7):609-618.
41. Gamino-Arroyo AE, Guerrero ML, McCarthy S, et al. Efficacy and Safety of Nitazoxanide in Addition to Standard of Care for the Treatment of Severe Acute Respiratory Illness. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2019;69(11):1903-1911.
42. Kotch C, Barrett D, Teachey DT. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome. Expert review of clinical immunology. 2019;15(8):813- 822.
43. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2019;25(4):625-638.
44. Park JH, Romero FA, Taur Y, et al. Cytokine Release Syndrome Grade as a Predictive Marker for Infections in Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Chimeric Antigen Receptor T Cells. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America.2018;67(4):533-540.
45. Le RQ, Li L, Yuan W, et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. The oncologist. 2018;23(8):943-947.
46. Xu X ea. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Pre Print. Available online: http://chinaxiv.org/abs/202003.00026. Accessed 15 Mar 2020. .
47. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoSmedicine. 2006;3(9):e343.

48. Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest.2006;129(6):1441-1452.
49. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS- associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. Journal of clinical virology : the official publication of the Pan American Society for Clinical Virology.2004;31(4):304-309.
50. Auyeung TW, Lee JS, Lai WK, et al. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. The Journal of infection. 2005;51(2):98- 102.
51. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. American journal of respiratory and critical care medicine. 2018;197(6):757-767.
52. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA internal medicine. 2020.
53. Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet (London, England). 2020;395(10225):683-684.

54. Booth CM, Matukas LM, Tomlinson GA, et al. Clinical features and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area. Jama.2003;289(21):2801-2809.
55. Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. The New England journal of medicine. 2003;348(20):1986-1994.

56. Tan EL, Ooi EE, Lin CY, et al. Inhibition of SARS coronavirus infection in vitro with clinically approved antiviral drugs. Emerging infectious diseases.2004;10(4):581-586.
57. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America.2019.
58. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet (London, England).2020;395(10223):e30-e31.
59. Chen L, Xiong J, Bao L, Shi Y. Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. The Lancet Infectious diseases. 2020.
60. Lin MH, Moses DC, Hsieh CH, et al. Disulfiram can inhibit MERS and SARS coronavirus papain-like proteases via different modes. Antiviral research.2018;150:155-163.
61. O’Keefe BR, Giomarelli B, Barnard DL, et al. Broad-spectrum in vitro activity and in vivo efficacy of the antiviral protein griffithsin against emerging viruses of the family Coronaviridae. Journal of virology. 2010;84(5):2511-2521.
62. Xu Z ea. Nelfinavir was predicted to be a potential inhibitor of 2019-nCov main protease by an integrative approach combining homology modelling, molecular docking and binding free energy calculation. Pre Print. Available at: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.27.921627v1. Accessed 11 Mar 2020.
63. Xu J, Shi PY, Li H, Zhou J. Broad Spectrum Antiviral Agent Niclosamide and Its Therapeutic Potential. ACS infectious diseases. 2020.
64. Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Lifesciences.2020;248:117477.
65. Song Y, Yao C, Yao Y, et al. XueBiJing Injection Versus Placebo for Critically Ill Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia: A Randomized Controlled Trial. Critical care medicine. 2019;47(9):e735-e743.

További információ terápiás lehetőségekről itt.