Eredeti cikk dátuma: 2020. június 18.
Eredeti cikk címe: Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections
Eredeti cikk szerzői: Quan-Xin Long, Xiao-Jun Tang, Qiu-Lin Shi, Qin Li, Hai-Jun Deng, Jun Yuan, Jie-Li Hu, Wei Xu, Yong Zhang, Fa-Jin Lv, Kun Su, Fan Zhang, Jiang Gong, Bo Wu, Xia-Mao Liu, Jin-Jing Li, Jing-Fu Qiu, Juan Chen és Ai-Long Huang
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Székács Anna
Lektor(ok): dr. Serly Julianna
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Kovács László

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

Absztrakt

A súlyos akut légzőszervi tünetegyüttest okozó koronavírus 2-vel (SARS-CoV-2) fertőzött tünetmentes hordozók klinikai jellemzőit és immunválaszait eddig még nem írták le részletesen. 37 tünetmentes hordozót vizsgáltunk a Vencsou körzetben, akik SARS-CoV-2-fertőzöttségét RT-PCR igazolták, de nem mutattak releváns klinikai tüneteket a kórházi tartózkodás vagy az azt megelőző 14 nap során. A tünetmentes hordozókat a kormány által kijelölt Wanzhou People’s Hospitalban (vencsoui állami kórházban) különítették el az érvényben lévő irányelveknek megfelelően¹. A tünetmentes csoportban a vírusürítés mediánértéke 19 nap volt (interkvartilis tartomány (IQR) 15–26 nap). A tünetmentes csoportban szignifikánsan hosszabb volt a vírusürítés, mint a tüneteket mutató csoportban (log-rank p = 0,028). Az akut fázisban a vírusspecifikus IgG-szint a tünetmentes csoportban (medián signal/cutoff (S/CO) 3,4; IQR 1,6–10,7) szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,005), mint a tüneteket mutató csoportban (medián S/CO 20,5; IQR 5,8–38,2). Az IgG és a neutralizáló antitestek szintje a tünetmentes hordozók 93,3%-ában (28/30), illetve 81,1%-ában (30/37) csökkent a korai konvaleszcens fázisban, míg a tüneteket mutató csoportban a csökkenés 96,8%-nál (30/31), illetve 62,2%-nál (23/37) fordult elő. A korai konvaleszcens fázis alatt a tünetmentes hordozók 40%-a lett szeronegatív, a tüneteket mutató csoport 12,9%-a pedig negatív lett IgG-re. A tünetmentes csoportban továbbá alacsonyabb volt 18 gyulladást elősegítő és gátló citokin szintje. Ezen adatokból arra következtethetünk, hogy a tünetmentes hordozók gyengébb immunválaszt mutatnak a SARS-CoV-2-fertőzésre. Az IgG és a neutralizáló antitest szintjének a korai konvaleszcens fázisban megfigyelt csökkenése jelentős lehet az immunitási stratégiák és a szerológiai vizsgálatok szempontjából.

Főbb tudnivalók

A SARS-CoV-2 által okozott 2019-es koronavírus-betegség (COVID19) világjárványa 2020. május 24-ig világszerte több mint 5 millió embert érintett. A SARS-CoV-2-fertőzöttek nagy részénél közepestől súlyosig változó mértékű légzőszervi betegség alakult ki, amelynél a tünetek – láz, köhögés, légszomj – 2-14 nappal a kitettség után jelentkeztek. Előfordulnak azonban olyan fertőzöttek is, akiknél pozitív RT-PCR-teszt erősítette meg a diagnózist, tüneteket azonban nem vagy csak enyhe formában mutatnak.^2,3,4,5,6. Egyre több a bizonyíték arra, hogy a tünetmentes fertőzöttek hatékonyan terjesztik a vírust, és ezeknek a csendes SARS-CoV-2-terjesztőknek a megjelenése megnehezíti a járvány megfékezését.^2,5. Ismereteink a tünetmentes SARS-CoV-2-fertőzöttek klinikai jellemzőiről és immunválaszairól azonban korlátozottak. Cikkünkben 37 tünetmentes hordozó epidemiológiai és klinikai jellemzőit, vírusszintjét, valamint immunválaszait mutatjuk be.

Eredmények

Demográfiai jellemzők

A Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság COVID19-megelőzési és -ellenőrzési tervébe (4. kiadás) a 2020. február 6-i frissítés során bekerültek a betegek közeli kontakjainak kezelésére vonatkozó irányelvek, és különös hangsúlyt kapott a tünetmentes egyének azonosítása és elkülönítése¹. A tünetmentes hordozók azonosítása után a Vencsou körzeti járványügyi és betegségmegelőzési központ (vencsoui CDC) RT-PCR vizsgálatot végzett 2088 személyen, akik a fertőzöttek közeli kontaktjaiként karanténban voltak. A pozitív RT-PCR-eredményeket mutatók között a helyi CDC pontprevalencia-vizsgálatokat végzett, továbbá kiértékelték az orvosok által jelentett tüneteket is. A CDC-dokumentációk szerint e fertőzöttek közül 60 nem tapasztalt tüneteket az előző 14 napban, őket a kormány által kijelölt kórházban központilag különítették el. 17 fertőzöttet kizártak a vizsgálatból a betegfelvételkor, mert az orvosok által jelentett tünetek értékelése során enyhe vagy atipikus tüneteik voltak, és azt a hat beteget, akiknél a betegfelvételt követő 4–17 napban jelentkeztek tünetek, szintén kizárták. A vizsgálatba végül 37 tünetmentes fertőzöttet vontak be, akik nukleinsavteszt-eredménye pozitív lett, klinikai tüneteket azonban nem mutattak sem a kórházi tartózkodás alatt, sem az azt megelőző 14 napban. A CDC felügyeleti rendszerében 2020. április 10-ig összesen 178 igazolt SARS-CoV-2-fertőzöttet azonosítottak a Vencsou körzetben. Ebben a vizsgálatban a tünetmentes fertőzöttek aránya 20,8% (37/178) volt.

Az antitestek kimutatásához és a citokinszint méréséhez 37 nem, koreloszlás és komorbiditás szerint illesztett, enyhe tüneteket mutató beteget jelöltek ki a tünetmentes fertőzöttekkel történő összehasonlításra (1. kiegészítő táblázat). A citokinszint összehasonlításához a Vencsou körzetből szintén kijelöltek egy 37 fős, nem és koreloszlás szerint illesztett kontrollcsoportot, amelyben a SARS-CoV-2 RT-PCR eredménye negatív volt.

A 37 tünetmentes fertőzött mediánéletkora 41 év volt (tartomány: 8–75 év), közülük 22 nő volt. 28 fő igazoltan érintkezett olyan COVID19-beteggel, akinek az RT-PCR eredménye pozitív volt, kilenc fő pedig vuhani lakos volt vagy Vuhanban járt a betegség kezdetét megelőzően (2. kiegészítő táblázat).

Radiológiai és laboratóriumi leletek

A Kínai Nemzeti Egészségügyi Bizottság COVID19-kezelési irányelveinek (5. kiadás) megfelelően a betegfelvételkor teljes vérkép, klinikai kémia, véralvadás, máj- és vesefunkció, valamint fertőzésre utaló biomarker vizsgálata készült (2. kiegészítő táblázat) a fertőzés potenciális progressziójának monitorozásához⁷. A 37 tünetmentes személy közül háromnál limfopéniát, egynél pedig trombocitopéniát állapítottak meg. Hat főnél emelkedett az alanin-aminotranszferáz (GPT), 11 főnél pedig a C-reaktív protein szintje.

A betegfelvételkor készült mellkas-CT fokális tejüveghomályt mutatott 11 tünetmentes fertőzöttnél (11/37, 29,7%), csíkárnyékot és/vagy diffúz konszolidációt 10 főnél (10/37, 27,0%), míg 16 főnél (16/37, 43,2%) nem volt kóros eltérés (1. ábra). 5 fertőzöttnél fokális tejüveghomályt vagy csíkárnyékot mutatott a mellkas-CT a betegfelvételt követő 5 napon belül. Nem jelentkezett pleurális folyadékgyülem, levegőbronchogramra utaló jel, illetve nyirokcsomó-megnagyobbodás, amelyek a súlyos tüneteket mutató betegeknél jellemző elváltozások^8,9,10. A tünetmentes személyek 66,7%-ánál (14/21) azonosítottak radiológiai elváltozásokat az egyik tüdőben, míg 33,3%-nál (7/21) az elváltozások mindkét tüdőt érintették.

1. ábra. Két tünetmentes fertőzött mellkasi CT-felvétele

a) 45 éves nőbeteg CT-felvétele fokális tejüveghomállyal a bal alsó tüdőlebenyben (nyíl); b) 50 éves nőbeteg CT-felvétele tejüveghomály és csíkárnyékok együttes előfordulásával a jobb alsó lebenyben (nyíl).

Virológiai eredmények

A 37 tünetmentes és a 37 tüneteket mutató fertőzött első pozitív orrgaratból vett mintájából kapott RT-PCR küszöbciklusértékeket (Ct) hasonlítottuk össze. A kezdeti Ct-értékek hasonlónak bizonyultak a 37 tünetmentes és a 37 tüneteket mutató fertőzöttnél (ORF1b 32,8 (IQR 30,9–35,8) versus 31,7 (IQR 30,3–35,1), p = 0,336; N 32,6 (IQR 29,5–34,6) versus 33,5 (IQR 31,3–37,2), p = 0,126) (2a ábra). A tünetmentes csoportban a vírusürítés (definíció szerint az első és az utolsó pozitív orrgaratváladék-minta közötti időszak) mediánértéke 19 nap volt (IQR 15–26 nap). Megfigyelésünk során a legrövidebb vírusürítés 6 nap volt, a leghosszabb pedig 45 nap. Az enyhe tüneteket mutató csoportban a vírusürítés mediánértéke 14 nap volt (IQR 9–22 nap). A tünetmentes csoportban a vírusürítés szignifikánsan hosszabb volt, mint a tüneteket mutató csoportban (log-rank p = 0,028) (2b ábra). A mérhető vírusürítés azonban nem egyezik meg a vírus fertőzőképességével, így további kutatások szükségesek annak megállapítására, hogy mekkora a légzőszervi SARS-CoV-2-vírusterhelés, ami korrelál a vírus tenyészthetőségével¹¹.

2. ábra. A tünetmentes és a tüneteket mutató esetek virológiai jellemzői

a) Az ORF1b és az N RT-PCR-rel kapott Ct-értékei a tünetmentes (n = 37) és a tüneteket mutató csoport (n = 37) orrgaratváladék-mintájából. A boxplotokon (dobozábrákon) a mediánok (középvonal) és az első és harmadik kvartilisek (boxok) láthatók, míg a kilengések a boxok alatti és fölötti IQR 1,5×-es értékét jelzik. A független mintás, kétoldalas Mann-Whitney U-próba p-értékeit ábrázoljuk a plotokon; a szignifikáns p-érték határértéket 0,05-re állítottuk. b) A Kaplan-Meier-módszert használtuk a pozitív virális RNS-ráta becslésére, a vírusürítés időtartamának tüneteket mutató és tünetmentes csoport közötti szignifikáns különbségét pedig a kétoldalas log-rank próbával határoztuk meg.

A vírusspecifikus IgG és IgM szintje tünetmentes egyénekben

A SARS-CoV-2-fertőzésre adott akut antitestválasz vizsgálatához tünetmentes és tüneteket mutató fertőzöttek szérumában mértük a vírusspecifikus IgG- és IgM-szinteket. A tünetmentes csoport 81,1%-a (30/37), míg a tüneteket mutató csoport 83,8%-a (31/37) volt pozitív IgG-re hozzávetőlegesen 3-4 héttel a vírusnak való kitettség után. Továbbá a tünetmentes csoport 62,2%-a (23/37), a tüneteket mutató csoportnak pedig 78,4%-a (29/37) volt pozitív IgM-re. Érdekes módon az akut fázisban (amikor a virális RNS kimutatható a legúti mintából) az IgG-szint a tüneteket mutató csoportban szignifikánsan magasabb volt (medián S/CO 20,5; IQR 5,8–38,2), mint a tünetmentes csoportban (medián S/CO 3,4; IQR 1,6–10,7) (p = 0,005) (3a ábra).

3. ábra. SARS-CoV-2-fertőzöttek IgG- és IgM-szintje az akut és a konvaleszcens fázisban

a) A vírusspecifikus antitestek szintjének összehasonlítása a tünetmentes (n = 37) és a tüneteket mutató (n = 37) csoportban akut fertőzés mellett; b) IgG-szintek konvaleszcens fázisú COVID19-betegekben, akiket kiengedtek a kórházból; c) A vírusspecifikus IgG-szintek dinamikus változása az akut és a konvaleszcens fázisban; d) A neutralizáló antitestek szérumszintjének dinamikus változása az akut és a konvaleszcens fázisban. Az eredményeket két független vizsgálat eredményeinek átlagaként ábrázoltuk; e) IgG-pozitív COVID19-betegek aránya az akut és a konvaleszcens fázisban. Az a és a b ábra boxplotjain a mediánok (középvonal) és az első és harmadik kvartilisek (boxok) láthatók, míg a kilengések a boxok alatti és fölötti IQR 1,5×-es értékét jelzik. A független mintás, kétoldalas Mann-Whitney U-próba p-értékeit ábrázoljuk a plotokon; a szignifikáns p-érték határértéket 0,05-re állítottuk.

A 37 tünetmentes és a 37 tüneteket mutató fertőzöttet a korai konvaleszcens fázisban is utánkövettünk (8 héttel a kórházból távozás után). A korai konvaleszcens fázisban az IgG-szint a tüneteket mutató csoportban továbbra is szignifikánsan magasabb volt, mint a tünetmentes csoportban (p = 0,002) (3b ábra). Meglepő módon az IgG-szint a tünetmentes csoport 93,3%-ában (28/30), a tüneteket mutató csoportnak pedig 96,8%-ában (30/31) csökkent a korai konvaleszcens fázisban (3c ábra). Az IgG-szint csökkenési rátájának mediánja 71,1% (tartomány: 32,8–88,8%) volt a tünetmentes csoportban és 76,2% (tartomány: 10,9–96,2%) a tüneteket mutató csoportban. Pszeudovírussal végzett neutralizációs vizsgálatunk (Módszerek) során megfigyeltük továbbá a neutralizáló antitestek szérumszintjének 81,1%-os (30/37) csökkenését a tünetmentes csoportban és 62,2%-os (23/37) csökkenését a tüneteket mutató csoportban. A neutralizáló antitestek szérumszintcsökkenési rátájának mediánja 8,3% (tartomány: 0,5–22,8%) volt a tünetmentes csoportban és 11,7% (tartomány: 2,3–41,1%) a tüneteket mutató csoportban (3d ábra). Továbbá a tünetmentes csoport 40,0%-a (12/30) szeronegatív lett IgG-re, míg a tüneteket mutató csoportban ez az arány csupán 12,9% (4/31) volt (3e ábra).

Citokinek tünetmentes egyénekben

A SARS-CoV-2-fertőzésre adott immunválasz pontosabb megismerése érdekében összehasonlítottuk a tünetmentesek és a tüneteket mutatók szérummintájában mért citokin- és kemokinszintet. A tüneteket mutató csoportban a tünetmentes csoporthoz képest 18 gyulladást elősegítő és gátló citokin emelkedett szintjét mértünk. A leginkább szignifikáns eltérés a tumornekrózis-faktorhoz kapcsolt apoptózisindukáló ligand (TRAIL, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) (p = 3,39 × 10⁻¹⁴), a makrofág kolóniastimuláló faktor (M-CSF) (p = 5,08 × 10⁻¹³), a növekedés által szabályozott onkogén-α (GRO-α, growth-regulated oncogene-α) (p =1,5 × 10⁻¹⁰), a granulocita kolóniastimuláló faktor (G-CSF) (p = 2,05 × 10⁻⁹) és az interleukin-6 (IL-6) (p = 6,33 × 10⁻⁹) szintjében mutatkozott (4. ábra és Bővített adatok 1. ábra). Tovább vizsgáltuk a citokineket a tünetmentes csoportban és a 37 főből álló egészséges kontrollcsoportban. 32 citokin plazmában mérhető szintje hasonló volt az egészséges kontrollcsoportban és a tünetmentes csoportban. A tünetmentes csoportban szignifikánsan magasabb volt az őssejtfaktor (SCF, stem cell factor) (p =1,48 × 10⁻⁹), az IL-13 (p =3,75 × 10⁻⁷), az IL-12 p40 (p =7,08 × 10⁻⁶) és a leukémiainhibitor faktor (LIF) (p = 1,33 × 10⁻³) szintje (Bővített adatok, 2. ábra). Adataink összességében azt jelentik, hogy a tünetmentes csoport alacsony vérben mérhető citokin- és kemokinszinttel jellemezhető, kisebb gyulladásos választ mutatott a fertőzéssel szemben.

4. ábra. A tünetmentes és a tüneteket mutató csoport szérumban mérhető citokin-/kemokinszintjének összehasonlítása

A tünetmentes (n = 37) és tüneteket mutató (n = 37) COVID19-fertőzöttektől az akut fázisban vettünk mintát a kórházi tartózkodás alatt, a vizsgálatok során 48 citokin és kemokin koncentrációját mértük. A boxplotokon a mediánok (középvonal) és az első és harmadik kvartilisek (boxok) láthatók, míg a kilengések a boxok alatti és fölötti IQR 1,5×-es értékét jelzik. A független mintás, kétoldalas Mann-Whitney U-próba p-értékeit ábrázoljuk a plotokon; a szignifikáns p-érték határértéket 0,001-re állítottuk.

Megbeszélés

A SARS-CoV-2-vel fertőzött tünetmentes hordozók klinikai jellemzőit és inmmunválaszait eddig még nem írták le részletesen. A 178 laboratóriumi vizsgálatokkal igazolt esetből az a 37 került beválogatásra, akik a betegség egyik fázisában sem mutattak tüneteket. Vizsgálataink szerint tehát 20,8%-nak volt tünetmentes fertőzése. Előfordulhat azonban, hogy ez a becslés nem reprezentatív a tünetmentes fertőzöttek arányára az átlagpopulációban, ugyanis a tünetmentes fertőzöttek nagy fertőzési kockázatnak kitett személyek (betegek közeli kontaktjai és a Vuhanba látogatók) közül kerültek ki, nem pedig véletlenszerű mintából. A tünetmentes fertőzöttek arányát a teljes populáció szűrésével lehet megállapítani^12. Ez a tünetmentes arány ráadásul még magasabb is lehet, figyelembe véve azokat az eseteket, amelyeket az RT-PCR-teszt nem mutat ki. 148 esetből antitestvizsgálat segítségével hét olyan SARS-CoV-2-fertőzöttet sikerült azonosítanunk, akik tünetmentesek voltak és RT-PCR-teszteredményük negatív lett^13. A tünetmentes fertőzöttek arányának pontos becsléséhez tehát együttesen szükséges RT-PCR-t és szerológiai vizsgálatot végezni a megfelelő időben. A szerológiai vizsgálatoknak ugyanakkor megvannak a korlátai, és a tesztek specifitásuk és szenzitivitásuk tekintetében különbözők. Az eredményeket torzíthatják a vérben már korábban jelenlévő SARS-CoV, MERS-CoV vagy közönséges nátha-koronavírus elleni antitestek.

A SARS-CoV-2 RNS-ürítésének pontos jellemzői egyelőre nem ismertek. A SARS-CoV esetében a virális RNS a betegek több mint 30%-ában a betegség kezdete után akár 4 héttel kimutatható különböző mintákból (garatváladék, széklet és vizelet)^14. A MERS-CoV-fertőzések esetében a légúti váladék útján történő vírusürítés legalább 3 hétig fennállt¹⁵. Egy 191 COVID19-betegen végzett friss vizsgálat eredményei szerint a vírusürítés medián-időtartama 20 nap volt a túlélőkben (tartomány: 8–37 nap)^16. Egy másik jelentés szerint Szingapúrban 18 SARS-CoV-2-fertőzött esetében az orrgaratváladék útján történő vírusürítés időtartama legalább 24 nap volt a tünetek kezdete után^17. Ebben a vizsgálatban a vírusürítés medián-időtartama 14 nap volt a 37 enyhe tüneteket mutató betegnél, ami a korábbi vizsgálatokban mértnél rövidebb időtartam. A tünetmentes csoportban 19 nap volt a vírusürítés időtartama, ami szignifikánsan hosszabb a tüneteket mutató csoporténál. Abban, hogy a különböző vizsgálatok eltérő vírusürítést állapítanak meg, számos faktor szerepet játszat, például a betegség súlyossága, a vírusürítés időtartamának definíciója, valamint a mintavétel gyakorisága. Megjegyzendő, hogy a virális RNS kimutatása nem jelenti azt, hogy fertőző vírus is előfordul a légúti mintában. Ezt fontos szem előtt tartani, ha a fertőzőképességet az RT-PCR eredményei alapján számított vírusürítés segítségével állapítjuk meg.

A fertőzésre adott immunválasz erőssége és hossza kulcsszerepet játszik a „pajzsimmunitás” (shield immunity) kialakulásában¹⁸, valamint annak megállapításában, hogy hogyan és mikor enyhíthetők a közösségi kontaktusokat korlátozó intézkedések^19,20. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a SARS-CoV vagy MERS-CoV elleni antitestek legalább 1 évig megtalálhatók a vérben^21,22. Az IgG-szint több mint 2 évig megtartottnak bizonyult a SARS-CoV-fertőzést követően^23,24. A laboratóriumi vizsgálatok által igazolt MERS-CoV-fertőzésre adott antitestválasz a betegség után legalább 34 hónapig fennmaradt²⁵. A SARS-CoV-2-fertőzésre adott adaptív immunválaszt vizsgáló számos kutatás kimutatta, hogy a legtöbb konvaleszcens COVID19-betegben kimutathatók a neutralizáló antitestek, amelyek korrelálnak a vírusspecifikus T-sejtek számával^26,27,28,29. Kutatásunkban megfigyeltük, hogy a SARS-CoV-2-fertőzésből felépült betegek jelentős részében 2-3 hónappal a fertőzés után csökkenni kezdett az IgG és a neutralizáló antitestek mennyisége. A neutralizáló antitestek titerének dinamikájára irányuló nyolc konvaleszcens COVID19-betegen végzett vizsgálatban négy beteg esetében csökkent a neutralizáló antitestek mennyisége 6-7 héttel a betegség kezdete után³⁰. Egy matematikai modell szintén alátámasztja a SARS-CoV-2-fertőzést követő rövid ideig fennálló immunitást³¹. Ezek az adatok felhívják a figyelmet a COVID19 „immunitási útlevél” alkalmazásának kockázataira, továbbá kiemelik a közegészségügyi intézkedések meghosszabításának jelentőségét, ideértve a fizikai távolságtartást, a higiéniát, a széles körű szűrést, valamint a magas rizikójú csoportok elkülönítését. Az antitestek irányította immunitás időtartamának meghatározásához sürgősen további időben elnyúló szerológiai vizsgálatokra van szükség tünetmentes és tüneteket mutató fertőzöttek bevonásával. Az alacsony vírus elleni IgG-szint a tünetmentes fertőzöttekben, akik nagyobb valószínűséggel válnak szeronegatívvá, tovább növeli a valódi fertőzési hányadot feltáró szerológiai vizsgálatok szükségességét.

Irodalom

1. COVID-19 Prevention and Control Plan, 4th edition (National Health Commission of the People’s Republic of China, 2020).
2. Hu, Z. et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci. China Life Sci. 63, 706–711 (2020).
3. Chan, J. F. et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 395, 514–523 (2020).
4. Nishiura, H. et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J. Infect. Dis. 94, 154–155 (2020).
5. Bai, Y., et al. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA 323, 1406–1407 (2020).
6. Mizumoto, K., Kagaya, K., Zarebski, A. & Chowell, G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro. Surveill. 25, 2000180 (2020).
7. COVID-19 Treatment Guidelines, 5th edition (National Health Commission of the People’s Republic of China, 2020).
8. Xiong, Y. et al. Clinical and high-resolution CT features of the COVID-19 infection: comparison of the initial and follow-up changes. Invest. Radiol. 55, 332–339 (2020).
9. Chen, N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395, 507–513 (2020).
10. Wang, D., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 323, 1061–1069 (2020).
11. Atkinson, B. & Petersen, E. SARS-CoV-2 shedding and infectivity. Lancet 395, 1339–1340 (2020).
12. Gudbjartsson, D. F., et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic population. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100 (2020).
13. Long, Q. X., et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0897-1 (2020).
14. Xu, D. et al. Persistent shedding of viable SARS-CoV in urine and stool of SARS patients during the convalescent phase. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 24, 165–171 (2005).
15. Oh, M. D. et al. Viral load kinetics of MERS coronavirus infection. N. Engl. J. Med. 375, 1303–1305 (2016).
16. Zhou, F. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395, 1054–1062 (2020).
17. Young, B. E., et al. Epidemiologic features and clinical course of patients infected with SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA 323, 1488–1494 (2020).
18. Weitz, J. S., et al. Modeling shield immunity to reduce COVID-19 epidemic spread. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0895-3 (2020).
19. Norheim, O. F. Protecting the population with immune individuals. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0895-3 (2020).
20. Phelan, A. L. COVID-19 immunity passports and vaccination certificates: scientific, equitable, and legal challenges. Lancet 395, 1595–1598 (2020).
21. Cao, W. C., Liu, W., Zhang, P. H., Zhang, F. & Richardus, J. H. Disappearance of antibodies to SARS-associated coronavirus after recovery. N. Engl. J. Med. 357, 1162–1163 (2007).
22. Choe, P. G. et al. MERS-CoV antibody responses 1 year after symptom onset, South Korea, 2015. Emerg. Infect. Dis. 23, 1079–1084 (2017).
23. Guo, X., et al. Long-term persistence of IgG antibodies in SARS-CoV infected healthcare workers. Preprint at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.12.20021386v1 (2020).
24. Wu, L. P. et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg. Infect. Dis. 13, 1562–1564 (2007).
25. Payne, D. C. et al. Persistence of antibodies against middle east respiratory syndrome coronavirus. Emerg. Infect. Dis. 22, 1824–1826 (2016).
26. Ni, L., et al. Detection of SARS-CoV-2-specific humoral and cellular immunity in COVID-19 convalescent individuals. Immunity https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037713 (2020).
27. Thevarajan, I. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat. Med. 26, 453–455 (2020).
28. Wu, F., et al. Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications. Preprint at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.30.20047365v2 (2020).
29. Suthar, M. S., et al. Rapid generation of neutralizing antibody responses in COVID-19 patients. Preprint at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.03.20084442v1 (2020).
30. Wang, X., et al. Neutralizing antibodies responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 inpatients and convalescent patients. Preprint at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.15.20065623v3 (2020).
31. Kissler, S. M., Tedijanto, C., Goldstein, E., Grad, Y. H. & Lipsitch, M. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science 368, 860–868 (2020).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük C.-Y. Yangnak és B. Andersonnak a kézirat kritikai áttekintését. A kutatás a következő támogatásokkal készült: National Science and Technology Major Project (2017ZX10202203); Emergency Project from the Science & Technology Commission of Chongqing; National Natural Science Foundation of China (grant nos. 81871656 and 8181101099). Köszönetünket szeretnénk kifejezni minden betegnek, aki részt vett a kutatásban.