Az általános BCG-oltási stratégia, valamint a COVID19-hez köthető alacsonyabb morbiditás és mortalitás közti korreláció – epidemiológiai vizsgálat

Eredeti cikk dátuma: 2020. március 28.
Eredeti cikk címe: 20200410-3-Miller: Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID19: an epidemiological study
Eredeti cikk szerzői: Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li és Gonzalo H. Otazu
Eredeti cikk elérhetősége: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.24.20042937v1
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): Wolf Péter, Varga Szilvia
Lektor(ok): dr. Serly Julianna, Neubrandt Dóra, Szepesi András
Nyelvi lektor(ok): Katherine Poll
Szerkesztő(k): Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.

Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!

Absztrakt

A COVID19 a világ legtöbb országában terjed. Rejtélyes, hogy a betegség hatása azonban az egyes országokban eltérő. Ezeket az különbségeket a kulturális normáknak, a visszaszorítást célzó intézkedéseknek és az egészségügyi infrastruktúra közti eltéréseknek tulajdonítják. Jelen vizsgálatban azt feltételeztük, hogy a COVID19 hatásainak országok közti eltéréseit részben azzal is lehet magyarázni, hogy a gyermekkori Bacillus Calmette–Guérin- (BCG)-védőoltás tekintetében az egyes országok különböző protokollokat követnek. A BCG-védőoltással kapcsolatos beszámolók szerint az oltás széleskörű védelmet nyújt a légúti fertőzésekkel szemben. Vizsgálatunkban sok ország BCG-védőoltási protokollját vetettük össze a COVID19 morbiditásával és mortalitásával. Arra jutottunk, hogy azokat az országokat, amelyekben nincs kötelezőa BCG-védőoltás (Olaszország, Hollandia, USA), a betegség súlyosabban érinti, mint azokat, amelyekben általánosan és régóta kötelező a védőoltás alkalmazása. Azokban az országokban, amelyekben később kezdték meg a BCG-oltás kötelező alkalmazását (Irán, 1984), magas a mortalitás, ami összhangban van azzal az elképzeléssel, mely szerint a BCG-védőoltás védelmet nyújt a beoltott idősebb korosztálynak. Továbbá azt is tapasztaltuk, hogy a BCG-védőoltás az adott országban bejelentett COVID19-esetek számát is csökkentette. Az együttesen alacsonyabb morbiditás és mortalitás miatt a BCG-védőoltás új eszköz lehet a COVID19 elleni küzdelemben.   

Bevezetés 

A COVID19 világjárvány Kínából indult, majd minden kontinensen gyorsan elterjedt, elérve a világ legtöbb országát. Abban azonban, ahogyan a COVID19 az egyes országokban viselkedik, szembetűnő különbségek mutatkoznak. Olaszországban például igen szigorú korlátozásokat vezettek be a közösségi kapcsolattartás terén, azonban a COVID19 mortalitása mégis magas. Ezzel szemben Japánban jelentkeztek a legkorábbi esetek, a mortalitás mégis alacsony, annak ellenére, hogy a közösségi izoláció tekintetében nem tettek különösebben szigorú intézkedéseket.  Ezeket a meglepő eltéréseket az eltérő kulturális normáknak és az orvosi ellátási protokollok különbségeinek tulajdonítják.  Az alábbiakban egy alternatív magyarázatot vázolunk fel, mely szerint a COVID19 morbiditásában és mortalitásában országonként mutatkozó eltérésekre részleges magyarázatot adhatnak a Bacillus Calmette–Guérin-(BCG)-védőoltásra vonatkozóan alkalmazott nemzeti protokollok. 

A BCG a Mycobacterium bovis egy izolátumából előállított élő, attenuált (legyengített) törzs, amelyet világszerte széles körben alkalmaznak tuberkulózis (tbc) elleni vakcinaként, és sok országban – köztük Japánban és Kínában – a kötelező védőoltási stratégia része az újszülöttek BCG-védőoltása¹. Más országok, például Spanyolország, Franciaország és Svájc megszüntette a kötelező oltási stratégiát, mivel az M. bovis-fertőzések kockázata viszonylagosan alacsony, és a felnőttkori tbc megelőzésében mutatott hatásossága pedig bizonyítottan változó; további országok, például az Egyesült Államok, Olaszország és Hollandia ugyanezek okok miatt nem is vezették be a kötelező védőoltást. 

 Több vakcináról, köztük a BCG-védőoltásról is kimutatták, hogy pozitív „heterológ”, vagyis nem specifikus immunhatást váltanak ki, ami más, nem mikobakteriális kórokozókkal szemben is hatásosabb immunválaszt eredményez. A tehénhimlő (vaccinia) vírussal fertőzött, de BCG-vel előzetesen beoltott egereknek például védelmet nyújtott a CD4+ sejtek megnövekedett IFN-γ-termelése révén². Ez a jelenség az ún. „trained immunity” (edzett immunitás), és feltehetőleg olyan metabolikus és epigenetikai változások okozzák, amelyek során a gyulladást segítő citokineket kódoló genetikai régiókban a génexpresszió fokozódik³.  A BCG-védőoltás szignifikánsan növeli a gyulladást segítő citokinek, különösen az IL-1β szekrécióját, amiről kimutatták, hogy létfontosságú szerepe van az antivirális immunitásban⁴.  Ezen túlmenően egy Bissau-guineai vizsgálat⁵ megfigyelései alapján arra jutottak, hogy a BCG-vel oltott gyermekek általános mortalitása 50%-kal csökkent, amit annak a hatásnak tulajdonítottak, hogy a vakcina csökkentette a légúti fertőzések és a szepszis gyakoriságát.  

A BCG-védőoltás nem specifikus immunterápiás mechanizmusairól a jelenleg rendelkezésünkre álló ismeretek birtokában, az aktuális epidemiológiai adatok elemzésével jelen vizsgálatunkban arra próbálunk választ kapni, hogy van-e korreláció a kötelező BCG-védőoltás, valamint a COVID19-fertőzésekhez köthető morbiditás és mortalitás között a világ különböző országaiban.  

Módszerek 

Az egyes országok BCG-védőoltásra vonatkozó protokolljait a http://www.bcgatlas.org/ címen elérhető BCG Világatlaszból (BCG World Atlas)⁶ gyűjtöttük össze. Az adatbázist a BCG-védőoltások megkezdésének dátumai tekintetében kiegészítettük. További információk a kiegészítő táblázatban találhatók. A COVID19-esetekre és -halálozásra vonatkozó országos adatokat a https://google.org/crisisresponse/covid19-map oldalról szereztük be 2020. március 21-én délelőtt (EST: keleti parti normál időzóna szerint). Az adatelemzést Matlab-szkriptekkel végeztük. 

Eredmények 

Elsőként olyan országokat hasonlítottunk össze, amelyekben soha nem volt érvényben kötelező BCG-védőoltás (Olaszország, USA, Libanon, Hollandia és Belgium), olyan országokkal, amelyekben jelenleg alkalmazzák a kötelező BCG-védőoltást. Az elemzésben csak olyan országokat szerepeltettünk, amelyek lakossága meghaladja az 1 millió főt. A mortalitási rátára számos tényező hatással lehet, köztük az adott országban alkalmazott orvosi ellátási protokollok. Ennek figyelembe vételére az országokat az egy főre jutó bruttó nemzeti jövedelem (GNI) 2018-as értéke alapján osztályoztuk a Világbank adatait felhasználva (https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-worldbank-country-and-lending-groups).  Az országokat három kategóriába soroltuk: alacsony jövedelműek (A) azok, amelyek éves jövedelme 1025 dollár vagy kevesebb, alacsony-közepes jövedelműek azok, amelyek jövedelme 1026 és 3995 dollár közt van, és magas-közepes, illetve magas jövedelműek azok, amelyek éves jövedelme több mint 3996 dollár. Annak megállapítására, hogy a BCG-védőoltás védelmet nyújt-e a COVID19-fertőzésekkel szemben, a COVID19-hez kötött halálozások egymillió lakosra eső számát vettük figyelembe országonként (lásd a mellékelt táblázatot).  A legtöbb alacsony jövedelmű ország (17/18) egyáltalán nem jelentett be COVID19-hez kötehető halálozást, és az ezekben az országokban érvényben levő kötelező BCG-oltási protokollok összhangban vannak a BCG-védőoltás megelőző funkciójával. Ennek hátterében azonban a ténylegesnél alacsonyabb esetszámok jelentése is állhat, ezért kizártuk őket az elemzésből. Azokban a magas-közepes és magas jövedelmű országokban, amelyekben jelenleg kötelezően alkalmazzák a BCG-oltást (55 ország), az egymillió főre eső halálozások száma 0,78±0,40 (átlag±az átlag standard hibája) volt (lásd: 1. ábra). Ezzel szemben azokban a magas-közepes és magas jövedelmű országokban, amelyekben soha nem alkalmaztak kötelező BCG-oltást (5 ország), magasabb volt a mortalitási ráta, az egymillió főre eső halálozások száma 16,39±7,33 volt. Ez az országok közti különbség erősen szignifikáns volt (p=8,64e-04, Wilcoxon-féle rangösszegpróba). 

Azoknál a magas-közepes és magas jövedelmű országoknál, amelyekben alkalmaznak kötelező BCG-oltást, a mortalitási ráta bizonyos variabilitást mutat. A COVID19 betegség esetén nő az életkor szerinti letalitás⁷. Szerettük volna megtudni, hogy azokban az országokban, amelyekben korábban bevezették a kötelező BCG-oltást, alacsonyabb volt-e a mortalitási ráta annak köszönhetően, hogy a COVID19 által súlyosabban érintett idősek védettek voltak. Az adatokat 28 olyan országra vonatkozóan elemeztük, amelyek esetében rendelkezésre állt a kötelező BCG-védőoltási protokoll bevezetésének dátuma. Pozitív szignifikáns összefüggés mutatkozott (ρ=0,44, p=0,02, lineáris korreláció) a kötelező BCG-védőoltás bevezetésének dátuma és a mortalitási ráta közt, ami összhangban van azzal az elképzeléssel, amely szerint minél korábban bevezették az protokollt, az időskorú lakosságnak annál nagyobb része védett (lásd 2. ábra, bal oldali tábla). Iránban például, bár jelenleg alkalmazzák a kötelező BCG-védőoltást, azt csak 1984-ben vezették be, a mortalitás pedig magasabb: egymillió lakosra 19,7 halálozás jut. Japán ezzel szemben már 1947-ben bevezette a kötelező BCG-oltást, és a halálozások száma pedig nagyjából százada az irániénak, 0,28 haláleset egy millió főre. Brazília már 1920-ban bevezette a kötelező oltást, mortalitási rátája pedig még alacsonyabb: egymillió lakosra 0,0573 haláleset jut.  

Ahogy a tuberkulózisos esetek száma a 20. század vége felé lecsökkent, 1963 és 2010 közt több magas-közepes és magas jövedelmű európai ország megszüntette a kötelező BCG-oltást.  Feltételezzük, hogy bár ezekben az országokban jelenleg nem alkalmaznak kötelező védőoltást, náluk is megjelenik az a trend, hogy minél korábban vezették be a kötelező oltási protokollt, az időskori populációnak annál nagyobb része védett, és annál alacsonyabb lesz az egymillió főre eső halálozási arány. 17 olyan országot elemeztünk, amelyek megszüntették a kötelező BCG-oltást. Itt is pozitív szignifikáns összefüggést találtunk(ρ=0,54, p=0,02, lineáris korreláció) a kötelező BCG-védőoltás bevezetésének dátuma és a mortalitási ráta közt (lásd 2. ábra, jobb oldali tábla). Spanyolországban például 1965-ben kezdték alkalmazni a kötelező védőoltást, amit 1981-ig folytattak (16 éven keresztül), a mortalitási ráta pedig magas (29,5 halálozás jut egymillió lakosra). Ezzel szemben Dániában 1946-ben kezdték alkalmazni a védőoltást, amit 1986-ig folytattak (40 éven át), a halálozások száma pedig közel tizede, 2,3 haláleset jut egymillió lakosra. 

Bizonyítékot találtunk rá, hogy a BCG-védőoltás korrelál az alacsonyabb mortalitási rátával a COVID19 esetében. A mortalitási ráta egy megbízható mutató, amely kevésbé függ a COVID19-tesztelés szintjétől. A mortalitási ráta azonban kapcsolatban áll mind az adott országban jelentkező esetszámmal, mind az önálló esetek halálozási valószínűségével. Szerettük volna megtudni, hogy a BCG-védőoltásnak a betegség terjedésére gyakorolt hatása akkor is kimutatható-e, ha figyelembe vesszük, hogy a bejelentett COVID19-esetek száma erősen függ az adott országban elvégzett tesztek számától.

Az alacsony jövedelmi szintű országok (18) kevés COVID19-esetet jelentettek egymillió lakosra vetítve:  0,32±0,09. A ténylegesnél alacsonyabb esetszámok jelentése azonban kritikusabb jelentőségű lehet az esetszám-becslésében, ezért az alacsony jövedelmű országokat a további elemzésből kizártuk. Azokban a magas-közepes és magas jövedelmű országokban, amelyekben jelenleg alkalmaznak kötelező BCG-oltást (55 ország), az egymillió lakosra jutó esetszám 59,54±23,29 (átlag±az átlag standard hibája) volt (lásd: 3. ábra). A BCG-oltás COVID19 terjedésének lassításában betöltött szerepével összhangban azokban a magas-közepes és magas jövedelmű országokban, amelyekben soha nem alkalmaztak kötelező BCG-oltást (5 ország), az egymillió lakosra jutó esetszám körülbelül 4-szer ekkora, 264,90±134,88 volt. Az országok közti különbség szignifikáns volt (p=0,0064, Wilcoxon-féle rangösszegpróba), ami arra utal, hogy a széleskörű BCG-oltás más intézkedésekkel kiegészítve lassíthatja a COVID19 terjedését. 

Azt is szerettük volna megtudni, hogy azokban az magas-közepes és magas jövedelmű országokban, amelyekben jelenleg alkalmaznak kötelező védőoltást (28 ország), kimutatható-e kapcsolat az esetszám és kötelező védőoltás bevezetésének éve közt. Érdekes módon a védőoltások bevezetésének éve és az összes COVID19-eset száma közt nem volt szignifikáns összefüggés (r=0,21, p=0,27), ami arra utal, hogy az időskorú lakosság korai vakcinációja nem játszott szerepet az esetszám csökkentésében (lásd: 4. ábra). 

Megbeszélés 

Epidemiológiai bizonyítékot szolgáltattunk arra, hogy az egyes országok közti, a COVID19-hez köthető morbiditásban és mortalitásban mutatkozó különbségek némelyike részben a szóban forgó országok BCG-védőoltási protokolljaival is magyarázható.   Olaszországban, ahol a COVID19 mortalitása nagyon magas, soha nem alkalmaztak kötelező BCG-védőoltást. Japánban ugyanakkor – bár az első országok közt volt, ahonnan COVID19-eseteket jelentettek – mégis alacsonyan maradt a mortalitási ráta annak ellenére, hogy ott nem vezették be a közösségi izoláció legszigorúbb formáit⁸. Japánban 1947 óta alkalmaznak BCG-védőoltást. A COVID19 által szintén súlyosan érintett Iránban csupán 1984-ben kezdtek el kötelezően a BCG-védőoltásokat, így a 36 évnél idősebbek közül feltehetően senki sem védett. 

Miért terjedt el a COVID19 Kínában annak ellenére, hogy az országban az 1950-es évek óta alkalmazzák a kötelező BCG-oltást? A kínai Kulturális Forradalom (1966–1976) során a tuberkulózis megelőzésével és kezelésével foglalkozó szervezetek feloszlottak, illetve meggyengültek⁹. Úgy gondoljuk, ez vezethetett oda, hogy kialakult egy olyan potenciálisan érzékeny populáció, akik megfertőződhettek és terjeszthették a COVID19-et. A kínai helyzet azonban jelenleg javuló tendenciát mutat. 

Az adataink arra utalnak, hogy a BCG-védőoltás szignifikánsan csökkenti a COVID19-hez köthető mortalitást. Azt is tapasztaltuk, hogy minél korábban vezette be egy ország a BCG-védőoltásra vonatkozó protokollt, annál jelentősebb csökkenés mutatkozott az egymillió lakosra eső halálozások számában, ami összhangban áll azzal, hogy az időskorú lakosság védelme kulcsfontosságú lehet a mortalitás csökkentésében. Arra azonban még nincs bizonyíték, hogy a BCG-oltás idősebb korban megerősítené az idős emberek szervezetének védekezőrendszerét – viszont úgy tűnik, tengerimalacok esetében az M. tuberculosis baktériummal szemben ez így történik¹⁰. 

Kimutatták, hogy a BCG-védőoltás a vírusos fertőzésekkel és szepszissel szemben széles körű védelmet nyújt¹¹, ami felveti annak lehetőségét, hogy a BCG-oltás által biztosított védelem nem közvetlenül a COVID19-re, hanem a kapcsolódó, párhuzamosan jelentkező fertőzésekre vagy szepszisre gyakorolt hatásokhoz köthető. Ugyanakkor megállapítottuk, hogy a BCG-védőoltás korrelált az adott országban bejelentett COVID19-fertőzések számának csökkenésével, ami arra utal, hogy a BCG-oltás specifikusan a COVID19-cel szemben is nyújthat bizonyos védelmet. Ha egy populációban széles körben alkalmazzák a BCG-védőoltást, ez csökkentheti a hordozók számát, és más intézkedésekkel kiegészítve lassíthatja vagy megállíthatja a COVID19 terjedését.  

Az egyes országok eltérő ütemezéssel alkalmazzák a BCG-védőoltást⁶, és a baktérium különböző törzseit használják fel hozzá¹². Az adatokat nem osztottuk fel az oltáshoz használt törzs alapján annak megállapítása céljából, hogy melyik törzsek hatékonyabbak a fertőzés terjedésének megállításában, valamint az időskorú populáció mortalitásának csökkentésében.  Országonként ugyanazzal a törzzsel oltották a teljes lakosságot, a különböző célokra használható törzsek közti eltéréseket azonban randomizált kontrollvizsgálatok keretében kellene felmérni úgy, hogy az azonos populációhoz tartozó egyes tesztalanyokat különböző törzsekkel teszteljük.  

Az USA és más olyan országok, például Olaszország, ahol nem alkalmaznak kötelező védőoltást, de jelentős a különböző BCG protokollokat és eltérő törzseket alkalmazó országokból érkező bevándorlók aránya, lehetővé teszik olyan epidemiológiai vizsgálatok elvégzését, amelyekből megállapítható lenne, milyen oltási ütemezések és mely törzsek optimalizálják a védelmet a COVID19-cel szemben. 

Akötelező BCG-védőoltás megkezdése és a COVID19-cel szembeni védelem közti korreláció arra utal, hogy a BCG hosszantartó védelmet nyújthat az aktuális koronavírus-törzzsel szemben. BCG-vel végzett randomizált kontrollált vizsgálatok szükségesek azonban annak megállapításához, milyen gyorsan alakul ki a COVID19-cel szemben védelmet nyújtó immunválasz. A BCG-oltás általában ártalmatlan, leggyakoribb mellékhatása az injekció helyén jelentkező gyulladás. A BCG-oltás azonban ellenjavallt legyengült immunrendszer, valamint várandósság esetén¹³, ezért a COVID19-cel szembeni fenti lehetséges beavatkozások alkalmazása esetén körültekintéssel kell eljárni. 

Irodalomjegyzék 

1. WHO | Tuberculosis. Available at: https://www.who.int/immunization/diseases/tuberculosis/en/. (Accessed: 23rd March 2020) 
2. Mathurin, K. S., Martens, G. W., Kornfeld, H. & Welsh, R. M. CD4 T-Cell-Mediated Heterologous Immunity between Mycobacteria and Poxviruses. J. Virol. 83, 3528–3539 (2009). 
3. Netea, M. G. et al. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science (80-. ). 352, aaf1098–aaf1098 (2016). 
4. Kleinnijenhuis, J. et al. Long-lasting effects of bcg vaccination on both heterologous th1/th17 responses and innate trained immunity. J. Innate Immun. 6, 152–158 (2014). 
5. Kristensen, I., Aaby, P. & Jensen, H. Routine vaccinations and child survival: Follow up study in Guinea-Bissau, West Africa. Br. Med. J. 321, 1435–1439 (2000). 
6. Zwerling, A. et al. The BCG world atlas: A database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med. 8, (2011). 
7. Zhou, F. et al. Articles Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 6736, 1–9 (2020). 
8. Japan was expecting a coronavirus explosion. Where is it? | The Japan Times. Available at: https://www.japantimes.co.jp/news/2020/03/20/national/coronavirus-explosionexpected-japan/#.XnllWahKjIU. (Accessed: 23rd March 2020) 
9. Development and expectation of tuberculosis service system in China. Available at: http://www.zgflzz.cn/EN/Y2012/V34/I9/557. (Accessed: 24th March 2020) 
10. Komine-Aizawa, S. et al. Influence of advanced age on Mycobacterium bovis BCG vaccination in guinea pigs aerogenically infected with Mycobacterium tuberculosis. Clin. Vaccine Immunol. 17, 1500–1506 (2010). 
11. Moorlag, S. J. C. F. M., Arts, R. J. W., van Crevel, R. & Netea, M. G. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clinical Microbiology and Infection 25, 1473–1478 (2019). 
12. Horwitz, M. A., Harth, G., Dillon, B. J. & Masleša-Galić, S. Commonly administered BCG strains including an evolutionarily early strain and evolutionarily late strains of disparate genealogy induce comparable protective immunity against tuberculosis. Vaccine 27, 441– 445 (2009). 
13. Fact Sheets | Infection Control & Prevention | Fact Sheet – BCG Vaccine | TB | CDC. 

Available at: https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/prevention/bcg.htm. (Accessed: 23rd March 2020) 

További információk, hogy miben más a védekezés itt.