Eredeti cikk dátuma: 2020. május 22.
Eredeti cikk címe: Projecting_the_transmission_dynamics_of_SARS-CoV-2_through_the_postpandemic_period
Eredeti cikk szerzői: Stephen M. Kissler, Christine Tedijanto, Edward Goldstein, Yonatan H. Grad, Marc Lipsitch
Eredeti cikk elérhetősége: https://science.sciencemag.org/content/368/6493/860
Fordító(k): dr. Tóth Fruzsina
Lektor(ok): dr. Kardos László
Nyelvi lektor(ok): Rét Anna
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Absztrakt

Sürgető feladat megismerni a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus-2 (SARS-CoV-2) átviteli viszonyainak előrelátható jövőbeni alakulását. A SARS-CoV-2 átvitelének projektív modellezéséhez alapadatként az OC43 és a HKU1 béta-koronavírusok USA-beli szezonalitási, immunitási és keresztimmunitási idősoros becsléseit használtuk. Előrejelzésünk szerint a kezdeti, legsúlyosabb pandémiás hullámot a téli időszakban valószínűleg ismétlődő SARS-CoV-2-kitörések követik majd. Egyéb beavatkozások hiányában a közösségi távolságtartás sikerének legfontosabb mérője, hogy az intenzív terápiás kapacitás túlterhelődik-e. Ennek elkerülése érdekében tartós vagy időszakos közösségi távolságtartás a 2022-es évbe nyúlóan is szükséges lehet. További intézkedések, például az intenzív terápiás kapacitás növelése és egy hatékony gyógymód, növelhetik az időszakos távolságtartás sikerét, és elősegíthetik a nyájimmunitás kialakulását. A SARS-CoV-2-vel szembeni immunitás mértékének és időtartamának meghatározásához sürgősen longitudinális szerológiai vizsgálatokra van szükség. Még látszólagos elimináció esetén is fenn kell tartani a SARS-CoV-2 járványügyi felügyeletét (surveillance), mivel a fertőzés akár 2024-ig bármikor újból megjelenhet.

A jelenleg zajló súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus-2 (SARS-CoV-2) világjárványa a 2020. március 26-i adatok szerint a koronavírus-betegség 2019 (COVID19) közel 500 000 igazolt esetét és több mint 20 000 ember halálát okozta világszerte (1). A Kínában, Olaszországban és az Egyesült Államokban tapasztaltak szerint a COVID19 még a megfelelő erőforrásokkal rendelkező nemzetek egészségügyi ellátórendszerét is túlterhelheti (2–4). Mivel gyógyszeres kezelés nem áll rendelkezésre, az intézkedések a kontaktkövetésre, a karanténra és a közösségi távolságtartásra irányultak. Ezen intézkedések szükséges intenzitása, időtartama és sürgőssége attól függ majd, hogyan alakul a kezdeti pandémiás hullám, és azután milyen lesz a SARS-CoV-2 átviteli dinamikája. A kezdeti pandémiás hullám alatt számos ország vezetett be a közösségi távolságtartásra vonatkozó intézkedéseket, és közülük néhány, például Kína, fokozatosan oldja fel ezeket, miután sikerült megfelelően kontrollálni a vírusátvitelt. Azonban hogy a fertőzés újbóli megjelenésének eshetőségét csökkentsük, szükség lehet tartós vagy időszakos közösségi távolságtartásra. Elképzelhető, hogy a genetikailag hozzá legközelebb álló SARS-CoV-1-hez hasonlóan a SARS-CoV-2-t az általa okozott rövid, de intenzív járvány után hathatós közegészségügyi intézkedésekkel sikerül kiirtani (5). A közegészségügyi hatóságok azonban egyre valószínűtlenebbnek tartják ezt a forgatókönyvet (6). Egy másik lehetőség, hogy a SARS-CoV-2 egy kezdeti világméretű fertőzéshullám után szezonálisan tér vissza, vagyis átviteli mintázatában a pandémiás influenzához hasonlít (7). Ez a forgatókönyv az ismert állati eredetű humán koronavírusok, például a humán koronavírus (HCoV) OC43 korábbi megjelenését tükrözheti (8). Az említett forgatókönyvek megkülönböztetése a kulcs a SARS-CoV-2-re adott hatékony és hosszan tartó közegészségügyi válasz kialakításához.

A SARS-CoV-2 világjárvány alatti és azt követő átviteli dinamikája a következő tényezőktől függ majd: az átvitel szezonális változásának mértéke, az immunitás hossza, a SARS-CoV-2 és egyéb koronavírusok közötti keresztimmunitás mértéke, illetve a mentesítési intézkedések intenzitása és időzítése. A SARS-CoV-2 a béta-koronavírusok nemzetségébe tartozik a SARS-CoV-1 koronavírussal, a MERS koronavírussal és két másik humán koronavírussal, a HCoV-OC43-mal és HCoV-HKU1-gyel együtt. A SARS-CoV-1 és MERS koronavírusok súlyos betegséget okoznak, amelyben a halállal végződő megbetegedések aránya megközelítőleg 9, illetve 36%, de mindkettő átvitele alacsony szintű maradt (9). A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 által okozott fertőzés tünetmentes vagy enyhétől középsúlyosig terjedő felső légúti megbetegedéssel jár; ezeket a humán koronavírusokat (HCoV) tartják a nátha második leggyakoribb okának (9). A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 a mérsékelt égövi területeken a téli időszakban évente légúti megbetegedések kitörését okozza (10, 11), ami arra utal, hogy a téli időjárás és a vírusgazdák téli viselkedése elősegítheti az átvitelt, ahogy az influenza esetében is (12–14). Úgy tűnik, hogy a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 elleni immunitás jelentősen csökken egy éven belül (15), míg a SARS-CoV-1-fertőzés hosszabb ideig tartó immunitást idézhet elő (16). A béta-koronavírusok egymás ellen irányuló immunválaszt válthatnak ki: a SARS-CoV-1-fertőzés HCoV-OC43 elleni neutralizáló antitesteket (16), a HCoV-OC43-fertőzés pedig a SARS-CoV-1 ellen irányuló keresztreaktív antitesteket eredményezhet (17). Míg a SARS-CoV-2 által okozott megbetegedés spektrumával kapcsolatos vizsgálatok zajlanak, a legújabb bizonyítékok alapján az esetek többségében enyhétől a középsúlyosig terjedő megbetegedés jelentkezik, és korlátozottabban fordul elő súlyos alsó légúti fertőzés (18). A COVID19 esetén a halállal végződő megbetegedések jelenleg becsült aránya 0,6-3,5%-ig terjed (19, 20), ami arra utal, hogy a betegség kevésbé súlyos, mint a SARS-CoV-1 és a MERS által okozott, viszont súlyosabb, mint a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 által kiváltott megbetegedés. A SARS-CoV-1 és MERS koronavírusokhoz képest a SARS-CoV-2-t a legtöbbször enyhe tünetek fellépésekor fennálló nagy fertőzőképessége miatt jelentősen nehezebb megfékezni az érintett eseteken alapuló beavatkozásokkal, mint az intenzív tesztelés, elkülönítés és követés (21).

Néhány helyen, például Szingapúrban és Hongkongban idáig az intenzív tesztelés és az érintett eseteken alapuló intézkedések képezték a kontrolltörekvések alapját (22). Számos más országban a közösségi vagy fizikai távolságtartásnak nevezett intézkedéseket vezetik be, mint az iskolák és munkahelyek bezárása és az összejövetelek létszámának korlátozása. Ezen stratégiák célja csökkenteni a járvány csúcsintenzitását („ellaposítani a járványgörbét”) (22) és az egészségügyi ellátórendszerek túlterhelésének kockázatát, valamint időt nyerni a kezelések és oltóanyagok kifejlesztésére. Ha a kiindulási alap reprodukciós arányszámot (R0) 2 és 2,5 közöttinek vesszük, az effektív arányszámnak legalább 50-60%-kal csökkennie kellett ahhoz, hogy a közösségi távolságtartás megfordítsa a járvány alakulását Kínában (22). Sencsenben mélyreható ellenintézkedésekkel becslések alapján 85%-kal tudták csökkenteni az effektív reprodukciós arányszámot (23). Az azonban nem tisztázott, hogy ezek az R0-csökkenések más környezetre is érvényesek-e: a legfrissebb seattle-i adatok alapján az alap reprodukciós arányszám csak körülbelül 1,4-re – azaz 2 és 2,5 közötti kiindulási R0-t alapul véve mintegy 30-45%-kal – csökkent (24). Továbbá a közösségi távolságtartással kapcsolatos intézkedéseknek lehet, hogy hónapokig kell érvényben lenniük, hogy hatékonyan megfékezzék az átvitelt és csökkentsék az újjáéledés lehetőségét (25).

A közösségi távolságtartással kapcsolatos intézkedések sikerének egyik legfontosabb mérője, hogy az intenzív terápiás kapacitás túlterhelődik-e. Modellszámítások (26) és a vuhani járványkitörés során szerzett tapasztalatok (2) azt mutatják, hogy az intenzív terápiás kapacitás még a magas jövedelmű országokban is többszörösen meghaladható, amennyiben a távolságtartási intézkedések nem elég nyomatékosak vagy nem vezetik be őket időben. Az ilyen problémák elkerülése érdekében az intenzív terápiás kapacitás növelését célzó megközelítések között szerepelt a kórházi körülmények gyors megteremtése vagy újraszervezése, illetve a lélegeztetőgépek gyártásának és kiosztásának fokozása (27–30). A súlyos megbetegedéshez vezető fertőzések részarányát csökkentő kezelési módok hasonlóképpen mérsékelhetik az egészségügyi rendszerekre nehezedő terheket.

Jelen tanulmányban azokat a virális, környezeti és immunológiai tényezőket tárjuk fel, amelyek együttesen meghatározzák a SARS-CoV-2 dinamikáját. Megállapításainkat matematikai modellbe foglaljuk, hogy a SARS-CoV-2 átvitelének lehetséges forgatókönyveit előrevetítsük a világjárvány alatti és utáni időszakra, illetve azonosítjuk a még hiányzó legfontosabb adatokat, amelyek a forgatókönyvek valószínűségi rangsorolásához szükségesek. Végül a modellt használva megbecsüljük az ahhoz szükséges közösségi távolságtartási intézkedések időtartamát és intenzitását, hogy a SARS-CoV-2 feletti kontrollt a közeljövőben a meglévő, illetve a kibővített intenzív terápiás kapacitások mellett fenntartsuk.

A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 átviteli dinamikája

A béta-koronavírus mérsékelt éghajlaton történő átvitelének modellezéséhez és a SARS-CoV-2-fertőzés lehetséges dinamikájának 2025-ig terjedő előrejelzéséhez az Egyesült Államokból származó adatokat használtunk. Először meghatároztuk a szezonális változások, az immunitás hossza és a keresztimmunitás szerepét a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 USA-beli fertőzőképességében. A HCoV-OC43-ra és HCoV-HKU1-re pozitív laboratóriumi tesztek heti százalékos arányát (31) szoroztuk az influenzaszerű megbetegedés (ILI) miatti orvos-beteg találkozások heti népességsúlyozott részarányával (32, 33), ami – legalábbis egy konstans szorzótényezőnyi közelítéssel – a béta-koronavírusok korábbi USA-beli incidenciájának becslése. Az így kapott proxy változó a kiegészítő anyagok és módszerek fejezetben leírt feltételek teljesülése esetén arányos az incidenciával. Az átvitel intenzitásának időbeli variabilitása számszerűsítéséhez hétről hétre kiszámítottuk az effektív reprodukciós mutatót, azaz az egy fertőzött egyén által okozott másodlagos fertőzések átlagát (34, 35). Az effektív reprodukciós mutató mindegyik béta-koronavírus esetében szezonális mintát mutatott, az éves csúcsa pedig kissé megelőzte az incidenciagörbe éves csúcsát (S1 ábra). Analízisünket a megfelelő méretű mintákon alapuló „szezonbeli” becslésekre korlátoztuk, amely a 40. héttől a következő év 20. hetéig, durván októbertől májusig tart. Az effektív reprodukciós mutató mind a HCoV-OC43, mind a HCoV-HKU1 esetében a csúcsot október és november során, a mélypontot pedig valamikor február és május között érte el. A vizsgált öt szezon (2014–2019) során az effektív reprodukciós mutató csúcsának mediánja a HCoV-HKU1 esetén 1,85 (mérési tartomány: 1,61–2,21), a HCoV-OC43 esetén 1,56 (mérési tartomány: 1,54–1,80) volt a kiugró értékek (HCoV-HKU1: 5, HCoV-OC43: 0 adatpont) eltávolítását követően. Az eredmények az incidencia proxy és a generációs idő különféle eloszlású változatai mellett is hasonlók voltak (S1–S3 ábra).

Annak számszerűsítésére, hogy a béta-koronavírusok átviteli dinamikáját az immunitás és a szezonális kényszer egymáshoz képest mennyire befolyásolja, regressziós modellt alkalmaztunk (36), amely az effektív reprodukciós mutatót vírustörzsenként (HKU1 és OC43) a következők szorzataként fejezi ki: kiindulási fertőzőképességi állandó (amely az alap reprodukciós arányszám (R0) és a fertőzésre fogékony népesség minden szezon eleji részaránya függvénye); a fogékonyak adott törzzsel megfertőződés miatti fogyási mutatója; a fogékonyak másik törzzsel megfertőződés miatti fogyási mutatója; spline függvény az átvitel intenzitására ható maradék szezonális variabilitás (szezonális kényszer) reprezentálására. Ezek a változók az effektív reprodukciós mutatóban megfigyelt variabilitás nagy részét magyarázták (korrigált R2: 74,3%). Az 1. ábra szemlélteti az említett változóknak a reprodukciós arányszám heti értékére gyakorolt becsült sokszorozó hatását. Amint az várható volt, a törzsekkel való megfertőződésre fogékonyak ritkulása negatívan korrelált az adott törzs fertőzőképességével. A törzsekkel való megfertőződésre fogékonyak ritkulása a másik Beta-coronavirus törzs reprodukciós arányszámával is negatívan korrelált, ami a keresztimmunitást bizonyítja. A keresztimmunizáló törzs egy incidencia proxy egységre jutó hatása mindig kisebb volt, mint az azonos törzsé (S1 táblázat), de a keresztimmunitás reprodukciós arányszámra gyakorolt hatása összességében még így is jelentős lehet, ha a keresztimmunizáló törzs nagy járványt okoz (pl. a HCoV-OC43 2014–2015-ben és 2016–2017-ben). A keresztimmunizáció és a saját immunizáció hatásának hányadosa HCoV-HKU1 esetében nagyobb volt, mint a HCoV-OC43-nál, ami arra utal, hogy a HCoV-OC43 erősebb keresztimmunitást ad. A fertőzőképesség növekedését a szezon elején (késő októbertől kora decemberig) valószínűleg a szezonális kényszer hajtja, míg a szezon végéhez közeledve a fogékony népesség ritkulása összehasonlítva nagyobb szerepet játszik a fertőzőképesség csökkenésében. A törzs-szezon együtthatók mindkét törzs esetében eléggé egyenletesek voltak a szezonok során, és az immunitás egy éven belüli jelentős csökkenését leíró tapasztalati eredményekkel összhangban nem mutattak egyértelmű korrelációt a korábbi szezonokra érvényes incidenciával (15).

projektív modellezés
1. ábra A fertőzésre fogékony népesség ritkulásának és a szezonalitásnak az effektív reprodukciós mutatóra gyakorolt hatása vírustörzsenként és szezononként

A HCoV-HKU1 incidencia (piros), a HCoV-OC43 incidencia (kék) és a szezonális kényszer (arany) becsült multiplikatív hatása a HCoV-HKU1 (felső ábrák) és a HCoV-OC43 (alul) hetenkénti effektív reprodukciós mutatójára, 95%-os konfidencia-intervallumokkal. A szezonok kezdeténél ábrázolt fekete pont (95%-os konfidencia-intervallummal) az adott vírustörzs és szezon becsült együtthatója a 2014–2015-ös HCoV-HKU1-szezonhoz képest. A szezonális kényszer spline függvénye a szezon első hetében 1 (nincs 0-tól eltérő tengelymetszet). Az x tengelyen a „szezon hetei (week in season)” közül az első a 40. epidemiológiai hétnek felel meg.

Ezeket a megállapításokat egy két vírustörzses, közönséges differenciálegyenletes (ODE) SEIRS (fogékony-exponált-fertőző-gyógyult-fogékony) kompartmentális modellben összesítettük a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 átviteli dinamikájának leírására (S4 ábra). A modell mind a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 heti incidencia proxy változói, mind a becsült hetenkénti effektív reprodukciós mutató vonatkozásában jól illeszkedett (2. ábra). A legjobban illeszkedő modell paraméterei alapján a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 R0-ja a nyári 1,7 és a téli 2,2 között ingadozik, és január második hetében tetőzik, ami egybevág az adatokból származtatott szezonális spline függvénnyel. Szintén a regressziós modellel egybehangzóan az immunitás időtartama a legjobban illeszkedő SEIRS-modell alapján mindkét törzs esetében 45 hét körüli, illetve mindkét törzs keresztimmunitást vált ki a másik ellen, bár a HCoV-OC43-fertőzés által a HCoV-HKU1 ellen kiváltott keresztimmunitás erősebb, mint fordított esetben.

2. ábra A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 átviteli modelljeinek illeszkedése

(A) A pozitív laboratóriumi tesztek hetenkénti százalékos aránya szorozva az influenzaszerű megbetegedések (ILI) százalékával a HCoV-OC43 (kék) és a HCoV-HKU1 (piros) humán béta-koronavírusra vonatkoztatva az Egyesült Államokban 2014. július 5. és 2019. június 29. között (folytonos vonalak) a legjobban illeszkedő SEIRS átviteli modellből számított eredményekkel (szaggatott vonalak). (B és C) Az OC43 és a HKU1 humán koronavírus Wallinga–Teunis-módszerrel becsült (pontok) hetenkénti effektív reprodukciós mutatói (Re) és a legjobban illeszkedő SEIRS átviteli modell alapján számított Re (vonalak). A pontok színintenzitását az adott hétre vonatkozó ILI-részarány és pozitív laboratóriumi teszt részaránya szorzatának, valamint az egész vizsgált időszak maximális ILI-részaránya és az adott törzsre vonatkozó pozitív laboratóriumi teszt részaránya szorzatának hányadosa határozza meg. Ez az Re becslési bizonytalanságát szemlélteti – a magasabb incidenciát mutató hetek becsült értékei precízebbek (sötétebb pontok).

A SARS-CoV-2 átvitelének szimulációs modellezése

Következő lépésként egy, a SARS-CoV-2-t reprezentáló harmadik béta-koronavírust iktattunk be a dinamikus átviteli modellbe. A többi béta-koronavírus legjobban illeszkedő értékei alapján (S8 táblázat) 4,6 napos látens időt (26, 37–39) és 5 napos fertőző periódust feltételeztünk. A keresztimmunitás, az immunitás időtartama, a maximum R0 paramétereket és az R0 szezonális variabilitásának mértékét nem rögzítettük fix értéken. A tartós átvitel kezdeti időpontjának 2020. március 11-ét feltételeztük, amikor az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a SARS-CoV-2-járványt világjárványnak nyilvánította (40); az időpontot szenzitivitási elemzés keretében módosítottuk (S7 ábra). A paraméterértékek lehetséges kombinációi függvényében 2025-ig terjedően évről évre becsültük a SARS-CoV-2-fertőzések kumulatív gyakoriságát (S2–S4 táblázat és S7 ábra) és a SARS-CoV-2 prevalenciájának csúcsát (S5–S7 táblázat és S7 ábra). A SARS-CoV-2 pandémia utáni dinamikáját a következő kategóriákba soroltuk: évenkénti kitörések, kétévenkénti kitörések, sporadikus kitörések és lényegi elimináció (S2–S7 táblázat). Általánosságban a rövidebb ideig tartó immunitáshoz és a más béta-koronavírus eredetű keresztimmunitás kisebb mértékéhez a SARS-CoV-2 által okozott fertőzés magasabb kumulatív esetszámai társultak, a járványok őszi kezdete és az átvitel kisebb szezonális fluktuációi pedig nagyobb pandémiás csúcsokkal jártak együtt. A szimulációs modellezés az alábbi lényeges pontokra mutatott rá.

A SARS-CoV-2 az év bármely időszakában képes szaporodni

A SARS-CoV-2 minden modellezett forgatókönyv szerint a járvány kezdetének időpontjától függetlenül képes volt jelentős járványkitörést okozni. A téli/tavaszi kitörés alacsonyabb csúccsal járó járványokhoz vezetett, míg az őszi/téli járványkezdet súlyosabb kitörést okozott (S2–S4 táblázat és S7 ábra). Az 5 éves kumulatív incidencia proxy értékek minden kiindulási időpont esetében hasonlók voltak (S2–S4 táblázat).

Amennyiben a SARS-CoV-2 elleni immunitás nem tartós, a vírus valószínűleg rendszeresen vissza fog térni

Számos forgatókönyv vezet ahhoz, hogy a SARS-CoV-2 a többi humán béta-koronavírussal együtt – a világjárványt okozó influenzához hasonlóan – hosszú távú cirkulációba lép (pl. 3. ábra A) és B) része), az elkövetkező öt év során akár évente, kétévente vagy sporadikusan jelentkező mintázattal (S2–S4 táblázat). A rövid távú immunitás (a HCoV-OC43-hoz és a HCoV-HKU1-hez hasonlóan nagyjából 40 hét) az évenkénti SARS-CoV-2-kitörést, míg a hosszabb távú immunitás (két év) a kétévente jelentkező kitöréseket valószínűsíti jobban.

3. ábra SARS-CoV-2-kitörések lehetséges forgatókönyvei mérsékelt égövi területeken

Ezeken a diagramokon a SARS-CoV-2 (fekete, eset/1000 fő), a HCoV-OC43 (kék, pozitív % × ILI %) és a HCoV-HKU1 (piros, pozitív % × ILI %) prevalenciája látható a világjárvány alatti és azt követő lehetséges forgatókönyvek szerinti bontásban. A forgatókönyveket 2020. március 11-i kiindulási időpontot (szürke függőleges vonal) feltételezve a következő változók módosításával hoztuk létre: keresztimmunitás a SARS-CoV-2 és az OC43/HKU1 humán koronavírusok között (χ3X) és fordítva (χX3), a SARS-CoV-2 elleni immunitás időtartama (1/σ3) és az R0 szezonális variációja (f). Az egyes diagramokra érvényes paraméterértékeket itt ismertetjük; az összes többi paraméter az S8 táblázatban leírt fix értékű. (A) A SARS-CoV-2 elleni rövid ideig tartó (1/σ3 = 40 hét) immunitás évente ismétlődő SARS-CoV-2-kitöréshez vezethet. (B) A SARS-CoV-2 elleni hosszabb távú (1/σ3 = 104 hét) immunitás kétévente megjelenő kitöréseket okozhat, a közbeeső években esetlegesen jelentkező kisebb kitörésekkel. (C) Az átvitel nagyobb szezonális variációja (f=0,4) csökkentené a járványhullám csúcsát, de utána súlyosabb téli kitörésekhez vezethetne [(B)-vel összehasonlítva]. (D) A SARS-CoV-2 elleni hosszú távú immunitás (1/σ3 = végtelen) a vírus eliminációjához vezethet. (E) Azonban a SARS-CoV-2 egy látszólagos eliminációt követően akár még 2024-ben is újra megjelenhet, ha az immunitás időtartama közepes (1/σ3 = 104 hét) és ha az OC43/HKU1 humán koronavírusok közepes keresztimmunitást idéznek elő a SARS-CoV-2 ellen (χ3X=0,3). (A) χ3X = 0,3, χX3 = 0, 1/σ3 = 40 hét, f = 0,2. (B) χ3X = 0,7, χX3 = 0, 1/σ3 = 104 hét, f = 0,2. (C) χ3X = 0,7, χX3 = 0, 1/σ3 = 104 hét, f = 0,4. (D) χ3X = 0,7, χX3 = 0, 1/σ3 = végtelen, f = 0,2. (E) χ3X = 0,3, χX3 = 0,3, 1/σ3 = 104 hét, f = 0,4.

Az átvitel nagyobb szezonális variációja a kezdeti pandémiás hullám incidenciájának csúcsát csökkenti, de kiterjedtebb, visszatérő téli kitörésekhez vezet

A SARS-CoV-2-átvitel szezonális variációjának mértéke földrajzi fekvéstől függően különböző lehet, csakúgy, mint az influenza esetében (12). Az influenza R0 értéke New Yorkban nyáron 40%-kal csökken, míg Floridában ez a visszaesés inkább 20%-hoz van közelebb, ami összhangban van a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 R0 értékének becsült csökkenésével (S8 táblázat). Az R0 40%-os nyári visszaesése csökkentené a SARS-CoV-2 kezdeti pandémiás hullámának kontrollálatlan csúcsincidenciáját. Azonban az erősebb szezonális kényszer nyáron, az alacsony átvitellel járó időszakban a fertőzésre fogékony egyének nagyobb felhalmozódásához vezet, ami a világjárványt követően magasabb csúccsal járó visszatérő kitöréseket okoz (3C ábra).

Amennyiben a SARS-CoV-2 elleni immunitás tartós, a vírus öt vagy több évre is eltűnhet egy jelentősebb kitörést követően

A hosszú távú immunitás következetesen a SARS-CoV-2 hatékony eliminációjához és a fertőzés alacsonyabb összincidenciájához vezetett. Ha a SARS-CoV-2 a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 ellen keresztimmunitást idéz elő, akkor az összes béta-koronavírus incidenciája csökkenhet és akár gyakorlatilag eltűnhet (3D ábra). A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 lényegi eliminációja akkor lenne lehetséges, ha a SARS-CoV-2 70%-os keresztimmunitást váltana ki ellenük, ami megegyezik a HCoV-OC43 által a HCoV-HKU1 ellen generált keresztimmunitás becsült mértékével.

A többi béta-koronavírus által a SARS-CoV-2 ellen kiváltott keresztimmunitás alacsony szintje esetén úgy tűnhet, hogy a SARS-CoV-2 kihalt, de pár év múlva újra megjelenik

A HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 által kiváltott kismértékű (30%) keresztimmunitás még akkor is hatékonyan megszüntethetné a SARS-CoV-2 átvitelét akár három éven keresztül, egészen egy 2024-es újabb megjelenésig (feltéve, hogy a SARS-CoV-2 teljesen el nem pusztul [3E ábra]), ha a SARS-CoV-2 elleni immunitás csak két évig tart.

Az említett forgatókönyvek ábrázolására (3. ábra) a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 becsült R0 értéke (S8 táblázat) alapján 2,2-es maximális téli R0 értéket alkalmaztunk. Ez alacsony érték, de elfogadható becslése a SARS-CoV-2 alap reprodukciós arányszámának (41). A téli R0 2,6-ra történő emelése hevesebb kitörésekhez vezet, de a forgatókönyvek kvalitatív tartománya hasonló marad (S8 ábra).

A kezdeti pandémiás hullám alatti intézkedési alternatívák értékelése

A SARS-CoV-2 világjárványt követő dinamikájától függetlenül sürgős intézkedésekre van szükség a jelenleg zajló járvány tekintetében. Mivel a gyógyszeres kezelések és vakcinák kifejlesztése és tesztelése hónapokba vagy évekbe telhet, az egyetlen azonnali lehetőséget a SARS-CoV-2 átvitelének megfékezésére a nem gyógyszerészeti, más néven közösségi kockázatcsökkentő intézkedések (non-pharmaceutical interventions, NPI) jelentik. Számos olyan országban, ahol a SARS-CoV-2 nagymértékben elterjedt, bevezették a közösségi távolságtartási intézkedéseket. Ezen intézkedések szükséges időtartama és intenzitása még meghatározásra vár. Erre a témakörre koncentrálva módosítottuk a SEIRS átviteli modellt (S9 ábra), hogy külön kezelje a középsúlyos/enyhe/tünetmentes fertőzéseket (a fertőzések 95,6%-a), a kórházi kezelést igénylő fertőzéseket intenzív terápia nélkül (a fertőzések 3,08%-a) és az intenzív terápiát igénylő fertőzéseket (a fertőzések 1,32%-a) (26). A legrosszabb eshetőséget vettük alapul, miszerint a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 nem vált ki keresztimmunitást a SARS-CoV-2 ellen, így a SARS-CoV-2-modellt nem befolyásolja a másik két vírus átviteli dinamikája. Az átviteli modell alapján 4,6 napos látens időt és 5 napos fertőzőképes időtartamot feltételeztünk, ami az egyéb tanulmányokban szereplő becslésekkel is összhangban van (26). A nem intenzív osztályos kórházi tartózkodás átlagos időtartama intenzív terápiát nem igénylő betegeknél 8 nap, intenzív terápiás ellátásban részesült betegeknél 6 nap, az intenzív terápia átlagos időtartama pedig 10 nap volt (26). Az R0 téli csúcsát 2,2 és 2,6 között változtattuk, a nyári R0-t pedig – a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 esetében kikövetkeztethető szezonális kényszer alapján – a téli R0 60%-a (azaz relatíve erős szezonalitás) és 100%-a (azaz nincs szezonalitás) között engedtük mozogni (S8 táblázat).

Az intenzív terápiás igény referenciapontjaként az Egyesült Államok intenzív terápiás szabad kapacitását (0,89 szabad ágy 10 000 felnőttre) használtuk (2). A járványgörbék modellezése abból indult ki, hogy a járvány 2020. március 11-én tört ki. A közösségi távolságtartás modellezéséhez az R0-t 0 és 60% közötti fix mértékben csökkentettük. Megvizsgáltuk a közösségi távolságtartásra vonatkozó egyszeri intézkedéseket, amihez az R0-t maximum 60%-kal csökkentettük konkrét időtartamra (max. 20 hét) vagy időkorlát nélkül, a járvány kitörésétől számított két hét utáni kezdettel. Elemeztük a közösségi távolságtartásra vonatkozó időszakos intézkedéseket is, amelyeknél a közösségi távolságtartás akkor lépett életbe („aktiválás”), amikor a fertőzések prevalenciája elért egy küszöböt, illetve megszűnt, ha a prevalencia egy másik, alacsonyabb küszöb alá esett; a cél az volt, hogy az intenzív terápiát igénylő betegek száma 10 000 felnőttre vonatkoztatva 0,89 alatt maradjon. Ezt a célértéket a téli R0 2,2-es értéke mellett a 35 eset/10 000 fős aktiválási küszöbértékkel lehetett elérni a szezonális és a nem szezonális esetek tekintetében is. Az inaktiválási küszöbértéket 5 eset/10 000 főnek választottuk. E küszöbértékeket csak az időszakos intézkedéses eljárás szemléltetése céljából választottuk; a gyakorlatban a küszöbértékeket az adott helyi járványdinamikához és kórházi kapacitáshoz kell igazítani. A küszöbértékekkel érzékenységi elemzését végeztünk (S10 és S11 ábra), hogy megvizsgáljuk, milyen hatással vannak az intézkedések időtartamára és gyakoriságára. Bevezettünk egy modellt, amelyben külön kompartmentek vannak a látens, a fertőzőképes, illetve a háromféle kórházi időtartamra úgy, hogy az ezekben az állapotokban töltött várakozási idők exponenciális helyett gamma-eloszlásúak (lásd a kiegészítő anyagok és módszerek fejezetet, ill. az S16 és az S17 ábrát). Végül megvizsgáltuk, hogy az intenzív terápiás kapacitás megkétszerezése (és a társuló küszöbértékek) milyen hatással van a közösségi távolságtartási intézkedések gyakoriságára és teljes időtartamára.

Elemeztük a közösségi távolságtartás érdekében hozott, változó hatékonyságú és időtartamú egyszeri erőfeszítések hatását a járvány csúcsára és idejére szezonális kényszer jelenlétében és anélkül. Amikor a szezonális kényszer nem hatott az átvitelre, a közösségi távolságtartásra vonatkozó intézkedések csökkentették a járvány csúcsának méretét (4. és S12 ábra). A fertőzés mindegyik forgatókönyv esetén újra megjelent a közösségi távolságtartásra vonatkozó modellezett intézkedések feloldása után. A hosszabb és szigorúbb ideiglenes közösségi távolságtartás azonban nem mindig járt a járvány csúcsértékének nagyobb csökkenésével. Például egy 20 hétig tartó, az R0 60%-os csökkenésével járó közösségi távolságtartás esetében (4D ábra) az újra megjelenő járvány csúcsértéke majdnem ugyanakkora volt, mint a nem kontrollált járványé: a közösségi távolságtartás annyira eredményes volt, hogy tulajdonképpen nem jött létre immunitás a népességben. A csúcsérték legnagyobb mértékű csökkenését a közösségi távolságtartás azon intenzitása és időtartama éri el, amelyek hatására az esetek nagyjából egyenlően oszlanak el a csúcsok között (42).

4. ábra Az egyszeri közösségi távolságtartás lehetséges forgatókönyvei szezonalitás hiányában.

(A-E) A SARS-CoV-2-fertőzések (folytonos) és kritikus COVID19-esetek (szaggatott) modellezett prevalenciája a járvány 2020. március 11-i kitörését követően két héttel bevezetett közösségi távolságtartás (kék terület) esetében; a közösségi távolságtartás időtartama 4 hét (A), 8 hét (B), 12 hét (C), 20 hét (D), illetve korlátlan (E). Nincs jelen szezonális kényszer; az R0 értéke konstans 2,2 (ha R0 = 2,6: lásd S12 ábra). A közösségi távolságtartás hatékonysága az R0 0-tól 60%-ig terjedő mértékű csökkenése tartományában változott. Minden prevalenciaábra mellett ábrázoltuk a fertőzések kumulatív gyakoriságát (F–J) a nyájimmunitás küszöbértékének (vízszintes fekete vonal) feltüntetésével. Az időszakos távolságtartás forgatókönyvei közül a hosszan tartó (20 hetes), közepesen hatékony (20-40%) közösségi távolságtartás járt a legalacsonyabb általános csúcsértékkel és járványmérettel.

A szezonális kényszert is figyelembe vevő modellek esetében az intézkedéseket követően kiújuló járvány csúcsa a legmagasabb prevalencia és az összes fertőzött számának tekintetében is meghaladhatja a korlátozások nélküli járvány csúcsát (5. és S13 ábra). Szigorú közösségi távolságtartás hatására a fertőzésre fogékonyak aránya a népességben magas maradt, ami az R0 késő őszi és téli emelkedésekor heves járványhoz vezetett. Az egyszeri intézkedések közül egyik sem volt képes a kritikus esetek prevalenciáját az intenzív terápiás kapacitáson belül tartani.

5. ábra Az egyszeri közösségi távolságtartás lehetséges forgatókönyvei szezonális átvitel esetén.

(A-E) A SARS-CoV-2-fertőzések (folytonos) és kritikus COVID19-esetek (szaggatott) modellezett prevalenciája erős szezonális kényszert feltételezve (téli R0 = 2,2, nyári R0 = 1,3, azaz 40%-os csökkenés) a járvány 2020. március 11-i kitörését követően két héttel bevezetett közösségi távolságtartás (kék terület) esetében; a közösségi távolságtartás időtartama 4 hét (A), 8 hét (B), 12 hét (C), 20 hét (D), illetve korlátlan (E) (ha a téli R0 = 2,6: lásd S13 ábra). A közösségi távolságtartás hatékonysága az R0 0-tól 60%-ig terjedő mértékű csökkenése tartományában változott. Minden prevalenciaábra mellett ábrázoltuk a fertőzések kumulatív gyakoriságát (F–J) a nyájimmunitás küszöbértékének (vízszintes fekete vonal) feltüntetésével. A nyári széles körű fertőzés megelőzése ellaposíthatja és meghosszabbíthatja a járványt, de a fertőzésre fogékonyak nagy sűrűségéhez is vezethet, akik egy heves őszi hullám során megfertőződhetnek.

Időszakos közösségi távolságtartással megelőzhető az intenzív terápiás kapacitás meghaladása (6. és S14 ábra). A fertőzés természetes lefolyása miatt a közösségi távolságtartás kezdetét nagyjából 3 héttel lemaradva követi az intenzív terápiás igény csúcsa. Ha az átvitel szezonális kényszer alatt van, a nyári közösségi távolságtartásra ritkábban lehet szükség annál, mint amikor az R0 maximális téli értéke egész évben állandó. A távolságtartási intézkedések közötti időtartam a járvány előrehaladtával növekszik, ahogy az immunitás növekedése a populációban lassítja a fertőzés ismételt megjelenését. A jelenlegi intenzív terápiás kapacitással azonban a teljes SARS-CoV-2-járvány 2022-ig tarthat, és az addig hátralévő idő 25%-ától (téli R0=2 és szezonalitás esetén; S11A ábra) 75%-áig (téli R0=2,6 szezonalitás nélkül; S9C ábra) terjedő időszakban közösségi távolságtartásra lehet szükség. Ha a látens, a fertőzőképes és a hospitalizált időtartamok gamma-eloszlást követnek, az incidencia gyorsabban nő, ami miatt alacsonyabb távolságtartási aktiválási küszöbre (a modellünkben R0=2,2 esetén 25 eset/10 000 fő) és gyakoribb beavatkozásra van szükség (S16 ábra).

6. ábra Az időszakos közösségi távolságtartás forgatókönyvei a jelenlegi és a kibővített intenzív terápiás kapacitás mellett.

A SARS-CoV-2 prevalenciája (fekete görbék) és a kritikus esetek gyakorisága (piros görbék) időszakos közösségi távolságtartás mellett (kék területek) szezonális kényszer hiányában (A és C), illetve jelenlétében (B és D). A távolságtartás az R0 60%-os csökkenésével jár. Az intenzív terápiás kapacitást folytonos vízszintes fekete vonalak, a közösségi távolságtartás aktiválási és inaktiválási küszöbeit pedig szaggatott vízszintes vonalak jelzik. Az (A) és (B) forgatókönyvek az USA jelenlegi intenzív terápiás kapacitására, a (C) és (D) forgatókönyvek pedig annak kétszeresére vonatkoznak. A maximális téli R0 2,2, a szezonális forgatókönyvek esetén érvényes nyári R0 1,3 (40%-os csökkenés). A prevalencia fekete, az intenzív terápiát igénylő esetek piros színnel vannak jelölve. A fő ábrák jobb oldalán az immunis személyek arányát ábrázoltuk zöld színnel, a nyájimmunitás küszöbét is feltüntetve (vízszintes fekete vonal).

Az intenzív terápiás kapacitás növelésével lehetővé vált a nyájimmunitás gyorsabb kialakulása, ami csökkentette a járvány és a közösségi távolságtartásra vonatkozó intézkedések időtartamát (6. ábra, C és D). Míg a közösségi távolságtartásra vonatkozó intézkedések gyakorisága és hossza hasonló volt a jelenlegi és a kibővített intenzív terápiás kapacitással bíró forgatókönyvek esetén, az átvitel szezonális kényszerének mértékétől függően a járvány 2022 júliusáig befejeződött, és a távolságtartási intézkedéseket teljesen fel lehetett oldani legkésőbb 2021 elején vagy közepén (6. ábra, C és D). Egy olyan hipotetikus kezelés bevezetése, amely felére csökkentette a kórházi ellátást igénylő fertőzések arányát, hasonló hatással járt, mint az intenzív terápiás kapacitás megduplázása (S15 ábra).

Megbeszélés

Jelen tanulmányban megvizsgáltuk a SARS-CoV-2-átvitel lehetséges forgatókönyveinek széles skáláját egészen 2025-ig, és felmértük azokat a nem gyógyszeres intézkedéseket, amelyek csökkenthetik a jelenlegi járványkitörés intenzitását. Amennyiben a SARS-CoV-2 elleni immunitás ugyanúgy alábbhagy, mint a hasonló koronavírusoké, az elkövetkező években visszatérő téli kitörésekre lehet számítani. Tehát döntően az immunitás hosszától függ a SARS-CoV-2 2025-ig tartó összincidenciája, valamint kisebb mértékben az OC43/HKU1 humán koronavírusok SARS-CoV-2 ellen kiváltott keresztimmunitásának mértékétől. A kezdeti pandémiás hullám intenzitását alapvetően a járvány kitörésekor érvényes alap reprodukciós arányszám fogja meghatározni: ha a kitörés ősszel történik, amikor a reprodukciós arányszám növekszik (ez azokban az országokban történhet meg, amelyek a nyár során kontaktkövetéssel és karanténnal ellenőrzésük alatt tartják a járványt, vagy ha a SARS-CoV-2 átvitelének mértéke nem csökken nyáron úgy, mint a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 esetén) akkor valószínű, hogy a fertőzés prevalenciájának csúcsértéke magas lesz. A közösségi távolságtartás érdekében tett egyszeri erőfeszítések őszre tolhatják a SARS-CoV-2-járvány csúcsát, ami potenciálisan súlyosbítja az intenzív terápiás ellátás terhelését, ha az átvitel mértéke télen magas. Az időszakos közösségi távolságtartás a jelenlegi határok között tarthatja az intenzív terápiás igényt, de széles körű felügyeletre lesz szükség a távolságtartási intézkedések helyes időzítéséhez és az intenzív terápiás kapacitás kimerítésének elkerüléséhez. Új terápiás lehetőségek, vakcinák vagy egyéb intézkedések, mint az intenzív kontaktkövetés és a karantén (ami sok helyen jelenleg nem megvalósítható, de idővel az lehet, ha az esetszám csökken és a tesztelés mértéke nő [43]), csökkenthetik a járvány kontrollálását célzó szigorú közösségi távolságtartás szükségességét. Hasonló intézkedések hiányában a felügyeletet és az időszakos távolságtartást (vagy hosszan tartó távolságtartást, ha az hatékonyabb) akár 2022-ig is szükséges lehet fenntartani, ez viszont jelentős szociális és gazdasági terhet jelentene. Az intenzív terápiás kapacitás növelése és további intézkedések megvalósítása elsőbbséget élvez a SARS-CoV-2-járvány lerövidítése és a kritikus állapotú betegek megfelelő ellátása érdekében. Eközben a SARS-CoV-2 elleni immunitás mértékének és hosszúságának megítélése céljából szerológiai vizsgálatokra van szükség, amelyek segítenek megállapítani a vírus járványt követő dinamikáját. Elhúzódó és széles körű felügyeletre lesz szükség rövid távon a közösségi távolságtartásra vonatkozó időszakos intézkedések hatékony bevezetéséhez, illetve hosszú távon is, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés ismétlődésének lehetőségét megállapítsák, ami akár 2025-ben, hosszan tartó látszólagos eliminációt követően is bekövetkezhet.

Megfigyeléseink megegyeznek a SARS-CoV-2 átvitelének lehetséges alakulásáról szóló más előrejelzésekkel és a jelenlegi járvány megfékezéséhez szükséges mérséklő erőfeszítések értékelésével. Egy svéd adatokat felhasználó modellező tanulmány arra jutott, hogy a SARS-CoV-2 átvitelében szezonalitás jelenhet meg a járványt követő időszakban (11). Obszervációs és modellező tanulmányok (2, 26) azt találták, hogy a SARS-CoV-2 terjedésének szabályozásához elengedhetetlen a szigorú közösségi távolságtartás, illetve hogy új terápiás lehetőségek és megelőző intézkedések (pl. intenzív esetkutatás és karatén elrendelése [21]) hiányában az időszakos távolságtartás jelentheti az egyetlen módot arra, hogy az intenzív terápiás kapacitás túlterhelése elkerülhető legyen, miközben a népesség immunitása is növekszik. Az a megfigyelés, miszerint a szigorú, átmeneti közösségi távolságtartás különösen nagy volumenű újbóli járványkitörésekhez vezethet, megegyezik a spanyolnátha világjárvány Egyesült Államokból származó adataival (44), amelyek szerint a fertőzések 1918 őszén elért csúcsának nagysága fordított összefüggésben volt az intézkedések megszüntetése utáni első téli csúcs méretével.

Kutatásunkat számos tényező limitálta. A koronavírusokról csak öt szezon obszervációs adatai álltak rendelkezésre, bár az incidenciamintázatok hasonlítanak egy svéd kórház tíz évet felölelő adataihoz (11). A spline függvény együtthatóit minden szezonban állandónak feltételeztük, pedig a szezonális kényszer valószínűleg évről évre változott a háttérben álló befolyásoló tényezők miatt. Annak érdekében, hogy az átviteli modell ne legyen túlságosan bonyolult, úgy vettük, hogy a béta-koronavírusok között nincs különbség a szezonális kényszer, a fertőződési hajlam, valamint a látens és a fertőzőképes idő tekintetében. Mindamellett az említett értékekre vonatkozó becsléseink az irodalomban fellelhető tartományokban voltak. Bár a betegség dinamikája az életkortól is függhet, nem állt rendelkezésünkre elég adat életkor alapú modell létrehozásához. Ezenkívül nem modelleztük az iskolák megnyitásának közvetlen hatását sem, ami kora ősszel tovább fokozhatja az átvitel erősségét (45). Az átviteli modell determinisztikus, ezért a SARS-CoV-2 kipusztulásának lehetőségét nem képes lefedni. Ugyanígy nem tartalmazza a földrajzi tényezőket sem, így az átvitel térbeli heterogenitásának lehetősége nem értékelhető. Amint több adat áll rendelkezésre a SARS-CoV-2 incidenciájáról, a térbeli terjedés modellezése is könnyebben megvalósítható lesz; ezek a modellek segíthetnek majd megítélni, hogy van-e különbség a szezonális kényszer tekintetében földrajzi területtől függően, mint az influenzánál (12), illetve modellezhető lesz a járvány helyi felszámolásának és újra behurcolásának lehetősége. A pandémiát követő kitörések időpontja és erőssége a külföldről történő véletlenszerű behozataltól is függhet, amit összetettebb, globális modellek segítségével lehet megítélni.

A koronavírus incidenciájával konstansan arányos helyettesítő változó számításához a pozitív laboratóriumi tesztek és az ILI százalékos részarányát szoroztuk össze; az eredmények hasonlók voltak, ha az incidencia proxyjaként a pozitív laboratóriumi tesztek nyers számát, illetve pozitivitási százalékát használtuk (S1 ábra). Bár a pozitív laboratóriumi tesztek százaléka szorozva az ILI százalékával az influenzaincidencia egyik legjobb elérhető proxy változójának bizonyult (32), a koronavírus-fertőzés valódi incidenciája és az így számított érték aránya nem tisztázott, ezért utóbbit nem tekintjük a teljes koronavírus-incidencia pontos becslésének. Az arány nyilvánvalóan attól függ, konkrétan melyik populációra vonatkozik a számítás. Egy friss tanulmány 4%-ra becsülte az orvoshoz forduló koronavírusos egyének számát, akiknek csak a töredékét tesztelték (46). Továbbá az effektív reprodukciós mutató becslésére használt módszer a generációs idő eloszlásától függ, amelyet még nem tanulmányoztak mélyrehatóan a gyakran megjelenő humán koronavírusok tekintetében; jelen közleményben a SARS-CoV-1-ről, azaz a SARS-CoV-2-höz legközelebb álló koronavírusról elérhető lehető legmegalapozottabb ismereteket használtuk.

A közölt eredmények csak a mérsékelt égövi területekre érvényesek, amelyek a világ népessége 60%-ának adnak otthont (47), illetve a kitörések méretét és intenzitását tovább módosíthatja a személyek közötti kontaktusok területenként eltérő átlagos gyakorisága, valamint a nem gyógyszeres és a gyógyszeres intézkedések eltérő időzítése és hatékonysága. A légzőszervi megbetegedések átviteli dinamikája a trópusi területeken sokkal összetettebb lehet. Mindazonáltal arra számítunk, hogy amennyiben a SARS-CoV-2 a pandémiát követően is fertőz a mérsékelt égövi területeken, a trópusi vidékeken is folytatódik majd az átvitel, aminek forrását a tőlük északra és délre zajló szezonális kitörések adják. Ilyen jellegű ismételt szóródás mellett az egyes vírustörzsek eltűnése kevésbé valószínű (48), de a modellünk alapján a SARS-CoV-2-törzsek effektív reprodukciós mutatója az eliminációs periódusuk nagy részében 1 alatt marad, vagyis az ismételt szóródás ezeket az eltűnéseket csak kismértékben rövidítené le.

Eredményeink megmutatják, melyek azok a kulcsfontosságú adatok, amelyekre a jelenlegi SARS-CoV-2-járvány alakulásának előrevetítéséhez szükség van. Legfőképpen a szerológiai kutatások tudnák jelezni a népesség immunitásának mértékét, valamint azt, hogy csökken-e az immunitás, és ha igen, milyen sebességgel. A mi modellünkben ez a sebesség a SARS-CoV-2 incidenciájának legfőbb szabályozója az elkövetkező évek során. Míg a hosszan tartó immunitás a fertőzés alacsonyabb összincidenciájához vezetne, egyúttal az oltóanyagok hatásossági vizsgálatait is befolyásolná, mivel azok során alacsonyabb esetszámokat eredményezne, ahogy az a Zika-vírus esetében is történt (49). A kezdeti pandémiás időszak mentesítési intézkedéseinek értékelésekor azt feltételeztük, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés legalább két évig tartó immunitást vált ki, de ha az immunitás hamarabb gyengül, a közösségi távolságtartási intézkedéseket szükséges lehet meghosszabbítani. Ezenkívül, ha a szerológiai adatok számos addig fel nem ismert, de immunitást kiváltó tünetmentes fertőzésre (50) derítenek fényt, akkor kisebb mértékű közösségi távolságtartás is elegendő lehet. A szerológia azt is képes lehet jelezni, hogy létezik-e keresztimmunitás a SARS-CoV-2, a HCoV-OC43 és a HCoV-HKU1 között, ami befolyásolhatja a SARS-CoV-2 világjárványt követő átvitelét. Arra számítunk, hogy ez a keresztimmunitás csökkenthetné a SARS-CoV-2-kitörések intenzitását, bár vannak, akik úgy gondolják, hogy a korábbi koronavírus-fertőzés által kiváltott antitestfüggő felerősítés (ADE) növelheti a SARS-CoV-2-re való fogékonyságot és súlyosbíthatja a fertőzést (51, 52). Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a koronavírusok közötti ADE tekintetében, de ha tényleg létezik, elősegítheti a béta-koronavírus-törzsek együttes cirkulációját.

Az időszakos közösségi távolságtartás kivitelezéséhez a felügyelet érdekében szükséges lesz a széles körű tesztelés megvalósítása annak ellenőrzésére, hogy a prevalencia mikor éri el a távolságtartás bevezetéséhez vagy megszüntetéséhez előírt küszöbértéket. Ilyen jellegű felügyelet hiányában az elérhető intenzív terápiás ágyak száma esetleg használható a prevalencia proxy változójaként, de ez a megfeleltetés messze áll az optimálistól, hiszen a távolságtartás és az intenzív terápiás igény csúcsa közötti időbeli eltolódás az intenzív terápiás kapacitás gyakori túllépését okozhatja. Az intenzív terápiás források kimerítésének akkor is nagyobb a kockázata, ha a fertőzőképes, látens és hospitalizált időtartamok csúccsal járó (pl. gamma vs. exponenciális) eloszlást követnek. A fenti időtartamok eloszlásának és nem csak átlagainak mérése segíthet a távolságtartási intézkedésekre vonatkozó hatékonyabb küszöbértékek megállapításában. Bizonyos körülmények között a nagyfokú közösségi távolságtartás által sikerülhet a COVID19 prevalenciáját olyannyira lecsökkenteni, hogy a stratégiát kontaktkövetésre és izolációs intézkedésekre válthassák, ahogy Kína számos részén történt (21, 23, 53). Ennek ellenére azoknak az országoknak, amelyek elérték a járvány ilyen mértékű megfékezését, fel kell készülniük a fertőzés jelentős mértékű újbóli megjelenésének lehetőségére és a közösségi távolságtartási intézkedések ismételt bevezetésére, különösen abban az esetben, ha a szezonális kényszer az átvitel téli növekedését okozza. Ráadásul a COVID19 téli csúcsa egybeesne az influenza csúcsincidenciájával (54), tovább feszegetve az egészségügyi ellátórendszer határait.

A SARS-CoV-2 hatékony kezelése és vakcina kifejlesztése csökkentené a járvány ellenőrzés alatt tartásához szükséges közösségi távolságtartás hosszát és intenzitását. A kezelési lehetőségek mérsékelhetik az intenzív terápiás kezelést igénylő fertőzések részarányát és a fertőzőképesség hosszát, ami közvetve (az R0 csökkentésével) és közvetlenül is enyhítheti az intenzív terápiás igényeket. A vakcina felgyorsítaná az immunitás kifejlődését a népességben, ami lerövidítené a járvány teljes hosszát és megelőzné azokat a fertőzéseket, amelyek intenzív terápiás ellátást igényelhettek volna. Továbbá ha elég sok feltáratlan immunizáló fertőzés történt, a nyájimmunitás küszöbét hamarabb is elérhetjük az általunk modellezett időpontnál. Mindazonáltal a SARS-CoV-2 képes volt próbára tenni az erős egészségügyi rendszereket, és a gyógyszeres beavatkozások kifejlesztése és széles körű bevezetése legjobb esetben is hónapokba telhet, ezért hosszan tartó vagy időszakos közösségi távolságtartás szinte biztosan szükséges lesz.

Összefoglalásként elmondható, hogy a COVID19 incidenciája a következő öt év során főképp attól függ majd, hogy a kezdeti pandémiás hullámot követően a vírus visszatér-e bizonyos rendszerességgel, ami viszont elsősorban a SARS-CoV-2-fertőzés által kiváltott immunitás hosszának függvénye. A világjárvány alatti és az azt követő kitörések időpontja és intenzitása attól függ majd, hogy az évnek mely szakaszában alakul ki a széles körű SARS-CoV-2-fertőzés, illetve kisebb mértékben az átvitel szezonális változásától és a béta-koronavírusok közötti keresztimmunitás mértékétől. A közösségi távolságtartási stratégiák csökkenthetik a SARS-CoV-2-fertőzések egészségügyi ellátórendszerekre gyakorolt nyomását. A nagy hatékonyságú távolságtartás mérsékelheti a SARS-CoV-2 incidenciáját annyira, hogy a kontaktkövetésen és karanténon alapuló stratégia életképes legyen, mint Dél-Koreában és Szingapúrban. A távolságtartásra vonatkozó kevésbé hatékony egyszeri erőfeszítések elhúzódó egycsúcsú járványhoz vezethetnek, ahol az egészségügyi ellátórendszerre nehezedő teher mértéke és a távolságtartás szükséges hossza a hatékonyságtól függ. Időszakos távolságtartásra akár 2022-ig szükség lehet, kivéve, ha az intenzív terápiás kapacitást jelentősen növelik, illetve kezelés vagy vakcina válik elérhetővé. A szerzők tisztában vannak azzal, hogy a hosszan tartó távolságtartás (időszakosan is) valószínűleg mélyreható negatív gazdasági, szociális és oktatási következményekkel jár. Az intézkedések modellezésével a különböző megközelítések hatására kialakuló járványgörbék bemutatása, a kiegészítő intézkedések (mint az intenzív terápiás kapacitás bővítése és az intenzív terápiás igény csökkentését segítő kezelések) ismertetése és a világjárvány tartós kontrollálását lehetővé tevő opciókkal kapcsolatos innovatív ötletek ösztönzése (55) volt a célunk, nem pedig a bemutatott intézkedések támogatása. A modellünk számos forgatókönyvet mutat be, amelyek a SARS-CoV-2 átviteli dinamikáját igyekeznek előrevetíteni különböző feltételek mellett. Figyelembe véve, hogy a hosszan tartó távolságtartás milyen gazdasági terhet jelenthet, nem foglalunk állást abban a tekintetben, hogy mennyire ajánlottak ezek a forgatókönyvek, de felhívjuk a figyelmet az egészségügyre potenciálisan nehezedő katasztrofális teherre, amely akkor válhat valóssá, ha a távolságtartás nem elég hatékony és/vagy nem elég hosszú. A modellt a helyileg érvényes feltételekhez kell igazítani és frissíteni, ahogy pontosabb adatok válnak elérhetővé. A SARS-CoV-2-vel szembeni immunitás mértékének és időtartamának meghatározásához sürgősen longitudinális szerológiai vizsgálatokra van szükség, és az epidemiológiai felügyeletet az elkövetkező években is fenn kell tartani a vírus lehetséges újbóli megjelenésének előrejelzésére.

Köszönetnyilvánítás: Köszönetünket fejezzük ki Marie Killerby és Amber Haynes részére a kézirat korábbi változataihoz nyújtott segítő megjegyzéseikért. Hálásak vagyunk M.W. Shelley tanácsaiért a kézirat szerkesztésével kapcsolatban és Benedict Gnangnonnak a virális immunitás dinamikáját illető hasznos hozzászólásaiért. Támogatás: C.T.-t a National Institute of Allergy and Infectious Diseases támogatta (szerződésszám: T32AI007535). A munkát a Harvard T.H. Chan School of Public Health-en működő Center for Communicable Disease Dynamics számára létrehozott Morris-Singer Fund is támogatta. Y.G.-t az NIH, a Doris Duke Charitable Foundation, a Wellcome Trust és a Harvard Egyetem által nyújtott díjak támogatták. Szerzői hozzájárulások: S.M.K. részt vett a tanulmány megtervezésében, az analízis elvégzésében és a kézirat megírásában. C.T. részt vett a tanulmány megtervezésében, az analízis elvégzésében és a kézirat megírásában. E.G. segédkezettt az analízis elvégzésében és szerkesztette a kéziratot. Y.H.G. részt vett a tanulmány megtervezésében, szerkesztette a kéziratot és felügyelte a munkát. M.L. részt vett a tanulmány megtervezésében, szerkesztette a kéziratot és felügyelte a munkát. Szerzői érdekeltségek: A szerzőknél nem áll fenn összeférhetetlenség. Az adatok és anyagok elérhetősége: Az ILINet adatai a Fluview Interactive weboldalon nyilvánosan hozzáférhetők (33). A regressziós (56) és átviteli modellek (57) kódjai online adattárakban elérhetők. A közlemény Creative Commons szerinti besorolása Attribution 4.0 International (CC BY 4.0), amelynek értelmében az eredeti műre való megfelelő hivatkozás feltüntetésével szabadon felhasználható, terjeszthető és bármilyen hordozón reprodukálható. A licensz megtekintéséhez látogasson el erre az oldalra: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Ez a licensz nem érvényes a közleményben szereplő olyan ábrákra/fotókra/illusztrációkra és egyéb tartalomra, amely forrásaként harmadik fél meg van nevezve; ilyen anyagok felhasználása előtt a jogtulajdonos engedélyét szükséges kérni.

Irodalomjegyzék

  1. World Health Organization, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 66 (WHO, 2020); https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200326-sitrep-66-covid-19.pdf?sfvrsn=9e5b8b48_2.
  2. R. Li, C. Rivers, Q. Tan, M. B. Murray, E. Toner, M. Lipsitch, The demand for inpatient and ICU beds for COVID-19 in the US: lessons from Chinese cities. medRxiv 2020.03.09.20033241 [Preprint]. 16 March 2020; https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20033241.doi:10.1101/2020.03.09.20033241Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
  3. “‘Not a wave, a tsunami.’ Italy hospitals at virus limit,” AP NEWS, 13 March 2020; https://apnews.com/a4497f31bf5dbc1ff263e4263fc9f69e.
  4. “COVID-19 infections rise in New York with peak weeks away.” AP NEWS, 25 March 2020; https://apnews.com/7c7563cb82626a4042797c6aa6da260a.
    1. D. L. Heymann, 
    2. J. S. Mackenzie, 
    3. M. Peiris, SARS legacy: Outbreak reporting is expected and respected. Lancet 381, 779–781 (2013). doi:10.1016/S0140-6736(13)60185-3pmid:23668493

További elemzések találhatóak itt.