Eredeti cikk dátuma: 2020. május 1.
Eredeti cikk címe: Cytokine release syndrome in severe COVID-19
Eredeti cikk szerzői: John B. Moore, Carl H. June
Eredeti cikk elérhetősége: https://science.sciencemag.org/content/368/6490/473.abstract
Eredeti cikk státusza:
Fordító(k): dr. Serly Juliannana
Lektor(ok): dr. Kun Ildikó
Nyelvi lektor(ok): Kovács László
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna
Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.
Az oldalon található információk nem helyettesítik a szakemberrel történő személyes konzultációt és kivizsgálást, ezért kérjük, minden esetben forduljon szakorvoshoz!
Absztrakt
Az artritisz terápiájának és a rákbetegek sejtterápiájának tanulságai a súlyos betegség kezelésében
2019 decemberében egy új koronavírus-törzset azonosítottak, a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2-őt (SARS-CoV-2), amely a kínai Vuhanban bukkant fel. A SARS-CoV-val és a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírusával (MERS-CoV) együtt a SARS-CoV-2 a harmadik koronavírus, amely súlyos akut légzőszervi szindrómát okoz emberben, és amelyet 2019-es koronavírus-betegségnek (COVID19) neveztek el. Ezt az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020 márciusában világjárványként ismerte el, amelynek jelentősek a globális gazdasági és egészségügyi hatásai. Bár a járvány gyorsan fejlődik, a COVID19-esetek 20%-ában súlyos, lázzal és tüdőgyulladással járó, akut légzési distressz szindrómához (ARDS) vezető betegség kialakulásáról számoltak be. Ez emlékeztet a citokinfelszabadulási szindróma (CRS) okozta ARDS-re és a másodlagos hemofagocitás limfohisztiocitózisra (sHLH), melyet SARS-CoV és a MERS-CoV vírusokkal fertőzött betegeken észleltek, valamint olyan leukémiás betegeken, akik génmódosított T-sejt terápiában részesültek. E tapasztalat ismeretében sürgős szükség van a CRS szupresszióján alapuló terápiás szerekre, mint a tocilizumab, amellyel már futnak COVID19-cel kapcsolatos klinikai vizsgálatok.
A SARS-CoV-2 egy bétakoronavírus, amely a SARS-CoV-hoz áll a legközelebb. Mindkét vírus az angiotenzin-konvertáló enzimhez kapcsolt karboxipeptidáz (ACE2) receptort használja a sejtbe jutáshoz. Ez a receptor nagy mennyiségben van jelen a kardiopulmonális szövetekben, de néhány vérképzőszervi sejtben is, beleértve a monocitákat és a makrofágokat. A COVID19-betegséggel kapcsolatos fertőzés egyik legfontosabb jellegzetessége, hogy limfopéniát okoz (alacsony limfocitaszámot), amely korrelál a klinikai tünetek súlyosságával 1. A SARS-CoV hatékonyan fertőzi az elsődleges humán monocitákat és dendritikus sejteket, míg a MERS-CoV a monocitákat és T-sejteket fertőzi meg a dipeptidil-peptidáz 4-en (DPP4) keresztül 2-3. Elképzelhető, hogy a SARS-CoV-2 is fertőzi a dendritikus sejteket. A T-sejtek apoptózisa és kimerülése, mely a dendritikus sejtek diszfunkciója miatti hibás aktiválódás következménye, hozzájárulhat a COVID19 immunpatológiájához 2-4. A limfopénia a COVID19 rossz prognózisának nem specifikus biomarkere, ugyanis a 2009-es influenza A (H1N1) világjárvány során szintén biomarkerként szolgált, korrelációt mutatva a halálozással 5.
A SARS-CoV-val és a MERS-CoV-val fertőzött betegek morbiditásának legfőbb okaként a CRS-t azonosították 6. A szérum interleukin-6 (IL-6) citokin és egyéb gyulladásos citokinek emelkedett koncentrációi a súlyos MERS-CoV-fertőzés meghatározó elemei 7. A CRS gyakori a COVID19-betegekben, és az emelkedett szérum IL-6 korrelál a légzési elégtelenséggel, az ARDS-sel és a nemkívánatos klinikai kimenetellel 8-9. Az emelkedett szérum C-reaktív protein (CRP) – egy fehérje, amelynek az expresszióját az IL-6 szabályozza – szintén a súlyos bétakoronavírus-fertőzés biomarkere.
A monociták, a makrofágok és a dendritikus sejtek béta-koronavírus-fertőzése az IL-6 és más gyulladásos citokinek aktivációját és szekrécióját eredményezi. Az IL-6 jelentős proinflammatorikus tulajdonságokkal rendelkezik (ld. ábra). Az IL-6 két útvonalon, a klasszikus cisz-jelátvitelen és a transz-jelátviteli úton keresztül fejti ki hatását 10. A cisz-jelátvitel során az IL-6 a membránhoz kötött IL-6 receptorhoz kötődik (mIL-6R) komplexet alkotva a gp130-cal; a leszálló (downstream) jelátviteli útvonalat a JAK-ok (Janus-kinázok) és a STAT3 (szignáltranszducer és a transzkripciós faktor 3 aktivátora) szabályozzák (JAK/STAT útvonal). A membránhoz kötött gp130 minden sejttípusban jelen van, míg az mIL-6R expressziója nagyrészt az immunsejtekre korlátozódik. A cisz-jelátvitel aktiválódásának pleiotróp hatása van úgy az adaptív immunrendszerre (B- és T-sejtek), mint a veleszületett immunrendszerre [neutrofilek, makrofágok és természetes ölősejtek (NK-sejtek)], amely hozzájárulhat a CRS-hez 10.
A transz-jelátvitel során a vérben nagy koncentrációban keringő IL-6 a szolubilis IL-6R (sIL-6R) receptorhoz kötődik, és potenciálisan minden sejtfelszínen komplexet képez a gp130 dimerrel. Ennek eredményeként aktiválódik a sejtekben az IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3 jelátvitel olyan sejtekben, amelyek nem expresszálják az mIL-6R-t, mint például az endoteliális sejtekben. Ennek következménye a szisztémásan jelentkező „citokinvihar”, amely a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a monocita-kemoattraktáns protein-1 (MCP-1), az IL-8 és további IL-6 szekréciójához vezet, valamint az E-kadherin csökkent expressziójához az endotélsejtekben 11. A VEGF és a csökkent E-kadherin-expresszió hozzájárul a vaszkuláris áteresztőképességhez és a szivárgáshoz, amely részt vesz a hipotenzió patofiziológiájában és a tüdő működési zavarának kiváltásában ARDS-ben.
Az sHLH hiperinflammatorikus szindrómára jellemző a CRS, a citopéniák (alacsony vérsejtszámok), és a többszervi elégtelenség (beleértve a májat is) 12. Felnőttekben az sHLH-t leggyakrabban súlyos vírusfertőzés váltja ki, de előfordul leukémiás betegekben is, akik génmódosított T-sejt terápiában részesülnek. Az emelkedett szérum citokinszintek mellett az sHLH-ra jellemző továbbá a magas koncentrációban jelen levő ferritin is. A CD163-at expresszáló makrofágokat tartják a ferritin forrásának, a retikuloendoteliális vas-jelátvitelben van szerepük, ezért az sHLH-t másképp makrofág-aktivációs szindrómának is nevezik. Egy COVID19-betegekkel folytatott retrospektív vizsgálat rámutatott arra, hogy az emelkedett szérumferritin és IL-6 negatívan korrelált a túléléssel 9.
A kiméra-antigénreceptor (CAR) T-sejt terápiában részesülő betegekben szintén kialakulhat CRS és sHLH. E kezelés során a beteg T-sejtjeit úgy módosítják, hogy azok expresszálják a CAR-molekulákat, amelyek felismerik a tumorsejteken lévő antigéneket. Amikor visszaadják a betegnek, ezek a módosított T-sejtek a tumorsejteket célozzák, ezzel aktiválják az immun clearance-t (megtisztítják az antigénektől és immunválaszt váltanak ki). Emily Whitehead az első beteg, aki CD19-et célzó CAR T-sejteket kapott 2012-ben a gyermekkori B-sejtes akut limfoblasztos leukémiája kezelésére, és akinél súlyos CRS és sHLH alakult ki, többszervi elégtelenséggel és hipotenzióval együtt járó ARDS-hez vezetve, amely nem reagált a szokványos szteroidkezelésre 13. E betegnél a nagy mértékben megemelkedett szérum IL-6 szint miatt empirikusan tocilizumab kezelést alkalmaztak, egy IL-6R antagonistát, amely akkoriban reumás betegségekben, mint a juvenilis idiopátiás artritisz kezelésére volt rendelhető. A beteg egyetlen dózis tocilizumabot kapott a CAR T-sejtek beadását követő 7. napon, amely gyorsan, órákon belül megszüntette a lázát, majd elhagyták a vazopresszor-kezelést (mellyel a hipotenziót kezelték), és levették a lélegeztetőgépről, amint az ARDS megszűnt. A tocilizumabot az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség (FDA) jóváhagyta a CAR T-sejtek okozta CRS kezelésére, mivel igazolták a hatásosságát, és betegek százai esetén minimális mellékhatást jelentettek.
Az IL-6–IL-6R antagonisták hatásossága a CRS és az sHLH kezelésében egyaránt alátámasztja az IL-6 jelátvitel központi szerepét a citokin-függő hiperinflammatorikus szindrómák patofiziológiájában 10. A súlyos COVID19-betegek számára előnyös lehet az IL-6 útvonal gátlása, tekintettel a kapcsolódó CRS- és sHLH-szerű szérum citokinszint emelkedésekre. És valóban, egy kínai nyílt jelölésű (open-label), 21 COVID19-beteg részvételével folyó vizsgálat kezdeti eredményei arra utalnak, hogy a tocilizumab kezelés bíztató lehet 14. A láz minden betegnél csökkent a tocilizumab kezelés első napján. A páciensek 75%-ának csökkent az oxigénigénye 14.
IL-6 és IL-6R antagonistákkal kapcsolatos kontrollált klinikai vizsgálatok vannak folyamatban világszerte olyan COVID19-betegeknél, akiknél súlyos légzőszervi komplikációk állnak fenn. Az egyik megválaszolandó kérdés, hogy az IL-6 és az IL-6R antagonisták hatékonysága megkülönböztethető-e. Releváns ugyanis az a tény, hogy az IL-6R-gátlók el tudják nyomni mind a cisz-, mind a transz-jelátvitelt, valamint a transz-prezentációt is, amelyet nemrégiben írtak le, mint a jelátvitel harmadik fajtáját. A transz-prezentáció magába foglalja az IL-6 kötődését az immunsejtek felszínén expresszált mIL-6R receptorhoz, amely komplexet képez a gp130-cal a T helper 17 (TH17) sejteken, s ez elindítja a downstream T-sejt jelátviteli útvonalat, aminek szerepe lehet az ARDS-ben 10,11,15. Az IL-6-gátlók azonban csak a cisz- és a transz-jelátvitelt tudják szupresszálni. Az IL-6 antagonizmus legsürgetőbb célja, hogy enyhítsen a súlyos COVID19-eseteken, és ezáltal minimálisra csökkenthessük az emelt szintű ellátás szükségességét. A hosszú távú célok közé tartozik olyan antivirális szerek és védőoltások kifejlesztése, amelyekkel a fertőzés megelőzhető vagy enyhíthető.
Számos ellentmondást kell végiggondolni, mivel világszerte sürgető szükség van a COVID19-világjárvány mérséklésére. A szepszishez kapcsolódó ARDS-ben gyakran alkalmaznak kortikoszteroid-kezelést. A kortikoszteroidok használata azonban a SARS- és MERS-betegeknél nem javította a mortalitást, és elhúzódó víruseliminációhoz vezetett 6. Ennek eredményeképpen a fertőzéses betegségekkel foglalkozó hatóságok és a WHO egyöntetűen arra jutott, hogy jelenleg a COVID19-betegeknél nem ajánlott a szisztémás kortikoszteroid-kezelés. A gyulladás csökkentése IL-6 antagonistával elméletileg szintén késleltetheti a víruseliminációt. Az IL-6 blokád a szérum IL-10 szintjének gyors csökkenését is eredményezi, egy olyan immunszupresszív citokinét, amelyet a makrofágok szekretálnak, és ez enyhítheti az elhúzódó víruseliminációval kapcsolatos kétségeket 11. Továbbá, egy vagy két dózis IL-6 antagonista nem valószínű, hogy olyan komplikációkat okozna, mint a gombás fertőzések és az állkapocscsont elhalása, amely azoknál a betegnél jelentkezik, akik ezeket a gyógyszereket krónikus betegségekre kapják havonta, például reumatoid artritiszre. Fontos megjegyezni, hogy a tocilizumabot először reumás betegségekre törzskönyvezték, ezután CRS-re a CAR T-sejtterápiában részesülő betegeknél, és jelenleg a COVID19-világjárvány egy további indikációt jelenthet. Lehetséges, hogy az IL-6-ot célzó terápiákat a jövőben más vírus okozta világjárványok, mint az influenza vagy az Ebola, esetében is alkalmazni fogják 5-11.
Irodalomjegyzék és megjegyzések
1. X.Yangetal.,LancetRespir.Med.10.1016/S2213- 2600(20)30079-5 (2020).
2. H.Chuetal.,J.Infect.Dis.213,904(2016).
3. H.K.Lawetal.,Blood106,2366(2005).
4. M.Zhengetal.,Cell.Mol.Immunol.10.1038/s41423-020-0402-2 (2020).
5. R.Perez-Padillaetal.,N.Engl.J.Med.361,680(2009).6. R.Channappanavar,S.Perlman,Semin.Immunopathol.39, 529 (2017).
7. A.R.Fehr,R.Channappanavar,S.Perlman,Annu.Rev.Med. 68, 387 (2017).
8. G. Chen et al., J. Clin. Invest. 137244 (2020).
9. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, IntensiveCare Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020).
10. S.Kang,T.Tanaka,M.Narazaki,T.Kishimoto,Immunity50, 1007 (2019).
11. T.Tanaka,M.Narazaki,T.Kishimoto,Immunotherapy8,959 (2016).
12. C.B.Crayne,S.Albeituni,K.E.Nichols,R.Q.Cron,Front.Immunol. 10, 119 (2019).
13. S. A. Grupp et al., N. Engl. J. Med. 368, 1509 (2013).14. X.Xuetal.,ChinaXiV202003(5March2020).
15. S.Heinketal.,Nat.Immunol.18,74(2017).
Köszönetnyilvánítás: Ezt a munkát az NIH (2R01CA120409 (C.H.J.)) támogatás és a Parker Institute for Cancer Immunotherapy (Parker Intézet a Rák Immunterápiáért) szponzorált kutatási támogatás finanszírozta. J.B.M. az Amerikai Egyesült Államok Kormányának alkalmazottja. Ezt a munkát hivatalos feladatainak keretében készítette el. Az ebben a cikkben kifejtett nézőpontok a szerzők nézőpontját tükrözik, és nem feltétlenül egyeznek a Department of the Navy (Tengerészeti Minisztérium), a Department of Defense (Védelmi Minisztérium) vagy az Amerikai Egyesült Államok Kormányzatának hivatalos irányelveivel. Az ebben a cikkben tárgyalt terápiákkal klinikai vizsgálatok folynak, és azok jelenleg nincsenek jóváhagyva a COVID19 kezelésére.
