Eredeti cikk dátuma: 2020. május 1.
Eredeti cikk címe: Cytokine release syndrome in severe COVID-19
Eredeti cikk szerzői: John B. Moore, Carl H. June
Eredeti cikk elérhetősége: https://science.sciencemag.org/content/368/6490/473.abstract
Fordító(k): dr. Serly Juliannana
Lektor(ok): dr. Kun Ildikó
Nyelvi lektor(ok): Kovács László
Szerkesztő(k): Lehoczki-Bárány Réka, Novák Zsuzsanna

Figyelem! Az oldalon megjelenő cikkek esetenként politikai jellegű megnyilvánulásokat is tartalmazhatnak. Ezek nem tekinthetők a fordítócsoport politikai állásfoglalásának, kizárólag az eredeti cikk írójának véleményét tükrözik. Fordítócsoportunk szigorúan politikamentes, a cikkekben esetlegesen fellelhető politikai tartalommal kapcsolatosan semmiféle felelősséget nem vállal, diskurzust, vitát, bizonyítást vagy cáfolatot nem tesz közzé.


Absztrakt

Az artritisz terápiájának és a rákbetegek sejtterápiájának tanulságai a súlyos betegség kezelésében

2019 decemberében egy új koronavírus-törzset azonosítottak, a súlyos akut légzőszervi szindrómát okozó koronavírus 2-őt (SARS-CoV-2), amely a kínai Vuhanban bukkant fel. A SARS-CoV-val és a közel-keleti légzőszervi szindróma koronavírusával (MERS-CoV) együtt a SARS-CoV-2 a harmadik koronavírus, amely súlyos akut légzőszervi szindrómát okoz emberben, és amelyet 2019-es koronavírus-betegségnek (COVID19) neveztek el. Ezt az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2020 márciusában világjárványként ismerte el, amelynek jelentősek a globális gazdasági és egészségügyi hatásai. Bár a járvány gyorsan fejlődik, a COVID19-esetek 20%-ában súlyos, lázzal és tüdőgyulladással járó, akut légzési distressz szindrómához (ARDS) vezető betegség kialakulásáról számoltak be. Ez emlékeztet a citokinfelszabadulási szindróma (CRS) okozta ARDS-re és a másodlagos hemofagocitás limfohisztiocitózisra (sHLH), melyet SARS-CoV és a MERS-CoV vírusokkal fertőzött betegeken észleltek, valamint olyan leukémiás betegeken, akik génmódosított T-sejt terápiában részesültek. E tapasztalat ismeretében sürgős szükség van a CRS szupresszióján alapuló terápiás szerekre, mint a tocilizumab, amellyel már futnak COVID19-cel kapcsolatos klinikai vizsgálatok.

A SARS-CoV-2 egy bétakoronavírus, amely a SARS-CoV-hoz áll a legközelebb. Mindkét vírus az angiotenzin-konvertáló enzimhez kapcsolt karboxipeptidáz (ACE2) receptort használja a sejtbe jutáshoz. Ez a receptor nagy mennyiségben van jelen a kardiopulmonális szövetekben, de néhány vérképzőszervi sejtben is, beleértve a monocitákat és a makrofágokat. A COVID19-betegséggel kapcsolatos fertőzés egyik legfontosabb jellegzetessége, hogy limfopéniát okoz (alacsony limfocitaszámot), amely korrelál a klinikai tünetek súlyosságával 1. A SARS-CoV hatékonyan fertőzi az elsődleges humán monocitákat és dendritikus sejteket, míg a MERS-CoV a monocitákat és T-sejteket fertőzi meg a dipeptidil-peptidáz 4-en (DPP4) keresztül 2-3. Elképzelhető, hogy a SARS-CoV-2 is fertőzi a dendritikus sejteket. A T-sejtek apoptózisa és kimerülése, mely a dendritikus sejtek diszfunkciója miatti hibás aktiválódás következménye, hozzájárulhat a COVID19 immunpatológiájához 2-4. A limfopénia a COVID19 rossz prognózisának nem specifikus biomarkere, ugyanis a 2009-es influenza A (H1N1) világjárvány során szintén biomarkerként szolgált, korrelációt mutatva a halálozással 5.

A SARS-CoV-val és a MERS-CoV-val fertőzött betegek morbiditásának legfőbb okaként a CRS-t azonosították 6. A szérum interleukin-6 (IL-6) citokin és egyéb gyulladásos citokinek emelkedett koncentrációi a súlyos MERS-CoV-fertőzés meghatározó elemei 7A CRS gyakori a COVID19-betegekben, és az emelkedett szérum IL-6 korrelál a légzési elégtelenséggel, az ARDS-sel és a nemkívánatos klinikai kimenetellel 8-9. Az emelkedett szérum C-reaktív protein (CRP) – egy fehérje, amelynek az expresszióját az IL-6 szabályozza – szintén a súlyos bétakoronavírus-fertőzés biomarkere.

A monociták, a makrofágok és a dendritikus sejtek béta-koronavírus-fertőzése az IL-6 és más gyulladásos citokinek aktivációját és szekrécióját eredményezi. Az IL-6 jelentős proinflammatorikus tulajdonságokkal rendelkezik (ld. ábra). Az IL-6 két útvonalon, a klasszikus cisz-jelátvitelen és a transz-jelátviteli úton keresztül fejti ki hatását 10. A cisz-jelátvitel során az IL-6 a membránhoz kötött IL-6 receptorhoz kötődik (mIL-6R) komplexet alkotva a gp130-cal; a leszálló (downstream) jelátviteli útvonalat a JAK-ok (Janus-kinázok) és a STAT3 (szignáltranszducer és a transzkripciós faktor 3 aktivátora) szabályozzák (JAK/STAT útvonal). A membránhoz kötött gp130 minden sejttípusban jelen van, míg az mIL-6R expressziója nagyrészt az immunsejtekre korlátozódik. A cisz-jelátvitel aktiválódásának pleiotróp hatása van úgy az adaptív immunrendszerre (B- és T-sejtek), mint a veleszületett immunrendszerre [neutrofilek, makrofágok és természetes ölősejtek (NK-sejtek)], amely hozzájárulhat a CRS-hez 10.

A transz-jelátvitel során a vérben nagy koncentrációban keringő IL-6 a szolubilis IL-6R (sIL-6R) receptorhoz kötődik, és potenciálisan minden sejtfelszínen komplexet képez a gp130 dimerrel. Ennek eredményeként aktiválódik a sejtekben az IL-6–sIL-6R–JAK-STAT3 jelátvitel olyan sejtekben, amelyek nem expresszálják az mIL-6R-t, mint például az endoteliális sejtekben. Ennek következménye a szisztémásan jelentkező „citokinvihar”, amely a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), a monocita-kemoattraktáns protein-1 (MCP-1), az IL-8 és további IL-6 szekréciójához vezet, valamint az E-kadherin csökkent expressziójához az endotélsejtekben 11. A VEGF és a csökkent E-kadherin-expresszió hozzájárul a vaszkuláris áteresztőképességhez és a szivárgáshoz, amely részt vesz a hipotenzió patofiziológiájában és a tüdő működési zavarának kiváltásában ARDS-ben.

Az sHLH hiperinflammatorikus szindrómára jellemző a CRS, a citopéniák (alacsony vérsejtszámok), és a többszervi elégtelenség (beleértve a májat is) 12. Felnőttekben az sHLH-t leggyakrabban súlyos vírusfertőzés váltja ki, de előfordul leukémiás betegekben is, akik génmódosított T-sejt terápiában részesülnek. Az emelkedett szérum citokinszintek mellett az sHLH-ra jellemző továbbá a magas koncentrációban jelen levő ferritin is. A CD163-at expresszáló makrofágokat tartják a ferritin forrásának, a retikuloendoteliális vas-jelátvitelben van szerepük, ezért az sHLH-t másképp makrofág-aktivációs szindrómának is nevezik. Egy COVID19-betegekkel folytatott retrospektív vizsgálat rámutatott arra, hogy az emelkedett szérumferritin és IL-6 negatívan korrelált a túléléssel 9.

A kiméra-antigénreceptor (CAR) T-sejt terápiában részesülő betegekben szintén kialakulhat CRS és sHLH. E kezelés során a beteg T-sejtjeit úgy módosítják, hogy azok expresszálják a CAR-molekulákat, amelyek felismerik a tumorsejteken lévő antigéneket. Amikor visszaadják a betegnek, ezek a módosított T-sejtek a tumorsejteket célozzák, ezzel aktiválják az immun clearance-t (megtisztítják az antigénektől és immunválaszt váltanak ki). Emily Whitehead az első beteg, aki CD19-et célzó CAR T-sejteket kapott 2012-ben a gyermekkori B-sejtes akut limfoblasztos leukémiája kezelésére, és akinél súlyos CRS és sHLH alakult ki, többszervi elégtelenséggel és hipotenzióval együtt járó ARDS-hez vezetve, amely nem reagált a szokványos szteroidkezelésre 13. E betegnél a nagy mértékben megemelkedett szérum IL-6 szint miatt empirikusan tocilizumab kezelést alkalmaztak, egy IL-6R antagonistát, amely akkoriban reumás betegségekben, mint a juvenilis idiopátiás artritisz kezelésére volt rendelhető. A beteg egyetlen dózis tocilizumabot kapott a CAR T-sejtek beadását követő 7. napon, amely gyorsan, órákon belül megszüntette a lázát, majd elhagyták a vazopresszor-kezelést (mellyel a hipotenziót kezelték), és levették a lélegeztetőgépről, amint az ARDS megszűnt. A tocilizumabot az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség (FDA) jóváhagyta a CAR T-sejtek okozta CRS kezelésére, mivel igazolták a hatásosságát, és betegek százai esetén minimális mellékhatást jelentettek.

Az IL-6–IL-6R antagonisták hatásossága a CRS és az sHLH kezelésében egyaránt alátámasztja az IL-6 jelátvitel központi szerepét a citokin-függő hiperinflammatorikus szindrómák patofiziológiájában 10. A súlyos COVID19-betegek számára előnyös lehet az IL-6 útvonal gátlása, tekintettel a kapcsolódó CRS- és sHLH-szerű szérum citokinszint emelkedésekre. És valóban, egy kínai nyílt jelölésű (open-label), 21 COVID19-beteg részvételével folyó vizsgálat kezdeti eredményei arra utalnak, hogy a tocilizumab kezelés bíztató lehet 14. A láz minden betegnél csökkent a tocilizumab kezelés első napján. A páciensek 75%-ának csökkent az oxigénigénye 14.

IL-6 és IL-6R antagonistákkal kapcsolatos kontrollált klinikai vizsgálatok vannak folyamatban világszerte olyan COVID19-betegeknél, akiknél súlyos légzőszervi komplikációk állnak fenn. Az egyik megválaszolandó kérdés, hogy az IL-6 és az IL-6R antagonisták hatékonysága megkülönböztethető-e. Releváns ugyanis az a tény, hogy az IL-6R-gátlók el tudják nyomni mind a cisz-, mind a transz-jelátvitelt, valamint a transz-prezentációt is, amelyet nemrégiben írtak le, mint a jelátvitel harmadik fajtáját. A transz-prezentáció magába foglalja az IL-6 kötődését az immunsejtek felszínén expresszált mIL-6R receptorhoz, amely komplexet képez a gp130-cal a T helper 17 (TH17) sejteken, s ez elindítja a downstream T-sejt jelátviteli útvonalat, aminek szerepe lehet az ARDS-ben 10,11,15. Az IL-6-gátlók azonban csak a cisz- és a transz-jelátvitelt tudják szupresszálni. Az IL-6 antagonizmus legsürgetőbb célja, hogy enyhítsen a súlyos COVID19-eseteken, és ezáltal minimálisra csökkenthessük az emelt szintű ellátás szükségességét. A hosszú távú célok közé tartozik olyan antivirális szerek és védőoltások kifejlesztése, amelyekkel a fertőzés megelőzhető vagy enyhíthető.

Számos ellentmondást kell végiggondolni, mivel világszerte sürgető szükség van a COVID19-világjárvány mérséklésére. A szepszishez kapcsolódó ARDS-ben gyakran alkalmaznak kortikoszteroid-kezelést. A kortikoszteroidok használata azonban a SARS- és MERS-betegeknél nem javította a mortalitást, és elhúzódó víruseliminációhoz vezetett 6. Ennek eredményeképpen a fertőzéses betegségekkel foglalkozó hatóságok és a WHO egyöntetűen arra jutott, hogy jelenleg a COVID19-betegeknél nem ajánlott a szisztémás kortikoszteroid-kezelés. A gyulladás csökkentése IL-6 antagonistával elméletileg szintén késleltetheti a víruseliminációt. Az IL-6 blokád a szérum IL-10 szintjének gyors csökkenését is eredményezi, egy olyan immunszupresszív citokinét, amelyet a makrofágok szekretálnak, és ez enyhítheti az elhúzódó víruseliminációval kapcsolatos kétségeket 11. Továbbá, egy vagy két dózis IL-6 antagonista nem valószínű, hogy olyan komplikációkat okozna, mint a gombás fertőzések és az állkapocscsont elhalása, amely azoknál a betegnél jelentkezik, akik ezeket a gyógyszereket krónikus betegségekre kapják havonta, például reumatoid artritiszre. Fontos megjegyezni, hogy a tocilizumabot először reumás betegségekre törzskönyvezték, ezután CRS-re a CAR T-sejtterápiában részesülő betegeknél, és jelenleg a COVID19-világjárvány egy további indikációt jelenthet. Lehetséges, hogy az IL-6-ot célzó terápiákat a jövőben más vírus okozta világjárványok, mint az influenza vagy az Ebola, esetében is alkalmazni fogják 5-11.

citokinfelszabadulás

Irodalomjegyzék és megjegyzések

1. X.Yangetal.,LancetRespir.Med.10.1016/S2213- 2600(20)30079-5 (2020).
2. H.Chuetal.,J.Infect.Dis.213,904(2016).
3. H.K.Lawetal.,Blood106,2366(2005).
4. M.Zhengetal.,Cell.Mol.Immunol.10.1038/s41423-020-0402-2 (2020).
5. R.Perez-Padillaetal.,N.Engl.J.Med.361,680(2009).6. R.Channappanavar,S.Perlman,Semin.Immunopathol.39, 529 (2017).
7. A.R.Fehr,R.Channappanavar,S.Perlman,Annu.Rev.Med. 68, 387 (2017).
8. G. Chen et al.J. Clin. Invest. 137244 (2020).
9. Q. Ruan, K. Yang, W. Wang, L. Jiang, J. Song, IntensiveCare Med. 10.1007/s00134-020-05991-x (2020).
10. S.Kang,T.Tanaka,M.Narazaki,T.Kishimoto,Immunity50, 1007 (2019).
11. T.Tanaka,M.Narazaki,T.Kishimoto,Immunotherapy8,959 (2016).
12. C.B.Crayne,S.Albeituni,K.E.Nichols,R.Q.Cron,Front.Immunol. 10, 119 (2019).
13. S. A. Grupp et al.N. Engl. J. Med. 368, 1509 (2013).14. X.Xuetal.,ChinaXiV202003(5March2020).
15. S.Heinketal.,Nat.Immunol.18,74(2017).

Köszönetnyilvánítás: Ezt a munkát az NIH (2R01CA120409 (C.H.J.)) támogatás és a Parker Institute for Cancer Immunotherapy (Parker Intézet a Rák Immunterápiáért) szponzorált kutatási támogatás finanszírozta. J.B.M. az Amerikai Egyesült Államok Kormányának alkalmazottja. Ezt a munkát hivatalos feladatainak keretében készítette el. Az ebben a cikkben kifejtett nézőpontok a szerzők nézőpontját tükrözik, és nem feltétlenül egyeznek a Department of the Navy (Tengerészeti Minisztérium), a Department of Defense (Védelmi Minisztérium) vagy az Amerikai Egyesült Államok Kormányzatának hivatalos irányelveivel. Az ebben a cikkben tárgyalt terápiákkal klinikai vizsgálatok folynak, és azok jelenleg nincsenek jóváhagyva a COVID19 kezelésére.

További információ citokinfelszabadulási szindrómáról itt.